老年人藥物肝損傷診治課件

1、老年藥物性肝損傷 及合理用藥 王曉麗 藥物肝毒性是臨床用藥過程中需要重視和監(jiān)測的問題。 在已上市應用的化學性或生物性藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性.很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導致肝損傷的可能。 急性肝損傷是藥物性肝病最常見的發(fā)病形式，約占報道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性肝功能衰竭。國內13個地區(qū)16家大型綜合醫(yī)院多中心病例統(tǒng)計，近5年來急性藥物性肝損傷住院病例數(shù)有逐年增加趨勢。因此，對藥物性肝損傷有必要給予高度關注和警惕。藥物性肝損傷(druginduced liver injury,DILI)指由藥物本身或其代謝物引起的肝臟損傷。隨著近年來患者服藥

2、種類增加及醫(yī)師對該病認知能力的加強，其發(fā)病率明顯上升。老年患者用藥復雜，而且其肝臟增齡性退化，肝臟藥物代謝酶活性也隨增齡而降低，肝功能處于臨界狀態(tài)，故易發(fā)生藥物性肝損傷。一、流行病學在全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損傷 的總發(fā)生率為10%-15%，暴發(fā)性肝衰5%；美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起 在暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致， 特別是撲熱息痛過量，其病死率達50%以上。6一般人群中10、老年人群中40的肝炎為藥物性肝損傷其它肝損90藥物性肝損傷10藥物性肝損傷所占比例（一般人群）其它肝損60藥物性肝損傷40藥物性肝損傷所占比例（50歲以上人群）一、流行病學203例藥物性肝損害

3、相關藥物 肝損害 構成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風濕）抗結核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.98患者比例總體平均20%以上腫瘤病人存在藥物肝損傷11易引起肝損害的化療藥物N105初步研究12易導致肝損害化療藥物常用于哪些腫瘤阿霉素環(huán)磷酰胺順鉑5-氟尿嘧啶以治療肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液腫瘤的醫(yī)生為首選。 14藥物代謝機制 藥物在肝內進行代謝，通過肝細胞光面內質網上的微粒體內一系列的藥物代謝酶(其中最重要的是細胞色素P450),經過氧化、水解等形式形成相應的中間代謝產物(第一相)，再與葡萄糖

4、醛酸或其它氨基酸結合形成水溶性的最終產物(第二相)，排出體外。發(fā)病機制15 藥物本身或其代謝產物通過改變肝細胞膜的物理特性和/或化學特性，抑制細胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干擾肝細胞的功能，在膽汁中形成不可溶性的復合物等不同途徑直接導致肝損傷，也可選擇性破壞細胞成分，或與大分子物質共價結合，干擾細胞特殊代謝途徑，誘導免疫變態(tài)反應，間接地引起肝損傷。發(fā)病機制藥物肝損傷機制藥物性肝損傷的病理表現(xiàn)病理表現(xiàn)BECDA肝細胞壞死膽汁淤積細胞內微脂滴沉積肝硬化慢性肝臟炎癥17三、臨床類型和表現(xiàn)1.病程：急性和慢性2.病理變化：肝細胞型、膽汁淤積型和混合型肝損類型分類肝損類型ALT或ALP ALT/

5、 ALP肝細胞型僅有ALT正常上限2倍 或 5膽汁瘀積型僅有ALP正常上限2倍 或 2混合型ALT、ALP均正常上限2倍 和 25（一）臨床類型有明顯臨床意義的肝臟血清檢測- ALT水平升高超過正常范圍上限的810倍- 用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍，而血清ALP正常。- 既往無肝硬化，在26周內出現(xiàn)肝功能惡化而導致的凝血功能障礙(INR 1.5)及任何程度的意識改變，有緊急肝移植的指征。 肝臟實質細胞受到損傷 藥物誘發(fā)的肝細胞性黃疸急性肝功能衰竭2.排除標準不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁淤積型或

6、混合性肝損傷 30d(除慢代謝藥物外)。停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復。 在肝細胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內下降 50% ； 在膽汁淤積型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內下降 50 。 有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第 項，且具備第 、 項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可臨床排除藥物性肝損傷。3.疑似病例主要包括下列2種狀況： 用藥與肝損傷之間存在合理的時序關系，但同時存在可能導致肝損傷的其他病因或疾病狀態(tài)； 用藥與發(fā)生肝損傷的時序關系評價沒有達到相關性評價的提示水平，但也沒有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。對于疑似病例建議采用國

7、際共識意見的RUCAM 評分系統(tǒng)(表1)進行量化評估。附：臨床診斷1234567用藥后1-4周(或更長時間)出現(xiàn)肝內淤膽或肝細胞損害的臨床表現(xiàn)甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標志均陰性，并能排除其他因素引起肝內淤膽或肝細胞損傷?？捎邪l(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)發(fā)病初期外周血嗜酸性細胞上升(達6%以上)或白細胞增加淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性再次應用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害(慎用此法)具有肝內淤膽或肝細胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致凡具備上述1和2項，再加其他的任何兩項，即可考慮藥物性肝病。 發(fā)病時間差異太大大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎，忽視藥物性肝損傷尚無完好確診方法和診

8、斷標準臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽診斷常常根據(jù)病史及排除法進行4.臨床漏診的相關因素藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議未曾報道有肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測；可能有肝毒性的藥物，需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清學指標，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險因素時，推薦至少每月監(jiān)測1次。對于血清轉氨酶升高達正常值上限25倍的無癥狀者，建議每12周監(jiān)測肝臟血清學指標的動態(tài)變化；如果血清轉氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉氨酶大于正常值上限1O倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。如果用藥后血清轉氨酶大于正常值上限3倍，血清膽紅素增高至正常上限2倍以上，而血清ALP正常，提示為肝細胞性黃疸，容易發(fā)展為急性肝功能衰竭，需要立即停藥

9、，密切監(jiān)測病情變化.26藥物性肝損傷的預防原則 1.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應；2.嚴格掌握用藥指征，禁止濫用和長期、大量用藥；3.對有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定期檢查肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害，特別是年長、營養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕；27藥物性肝病的預防原則4.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學結構相似的藥物 ；5.有下列情況之一應果斷停藥：ALT超過正常值上限3倍；ALP超過正常值上限1.5倍。28藥物性肝損傷的治療原則 1、立即停止使用導致藥物性肝病或有可能引起藥物性 肝病的藥物。

10、 清除胃腸殘留的藥物2、促進體內藥物的清除 促進藥物在體內的排泄3、如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時，應減少劑量或改變用法，同時給予適當?shù)谋８嗡帯?30藥物性肝損傷的治療 非特異性： GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、 甾體類激素、多烯磷脂酰膽堿 特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、 二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、 依地酸鈣鈉 支持療法肝功衰竭治療 人工肝支持 肝移植解毒劑應用31藥物性肝病常用處方“保肝降酶”：天晴甘美、天晴甘平、甘利欣、復方益肝靈、百賽諾、聯(lián)苯雙酯、水飛薊等促進肝細胞修復：多烯磷脂酰膽堿等外源性的GSH促進黃疸消退的藥物 ：思美泰、熊去氧膽酸多個肝病防治指南中強調“肝保護”慢性乙型肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護肝細胞膜和細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負擔和因藥物間相互作用而引起的不良效應。33預 后如及時診斷，及時停藥，預后多數(shù)良好。大多數(shù)于13個月內肝功能逐漸恢復，但若延誤治療，病死率可高達10左右。慢性肝內膽汁淤積型肝功能損害，若黃疽遷延而發(fā)展到膽汁淤積性肝硬化后，其預后一般不良。34老年藥物性肝損傷是臨床常見的肝??；老年人各臟器組織代謝功能降低，常同時