丙硫氧嘧啶的使用

1、丙硫氧嘧啶的使用第1頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日Putting Propylthiouracil in PerspectiveDavid S. Cooper, M.D. Division of Endocrinology and Metabolism，Johns Hopkins University ，Baltimore MDScott A. Rivkees, M.D.Yale Pediatric Thyroid CenterYale University, New Haven CTJ Clin Endocrinol Metab 2009 94: 1881-1882

2、 第2頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日Putting Propylthiouracil in Perspective近五十多年來(lái)，抗甲狀腺藥物丙硫氧嘧啶（PTU）和甲巰咪唑（MMI）在甲亢治療中起著重要作用。數(shù)十年觀察顯示：MMI及其前藥卡比馬唑比PTU對(duì)嚴(yán)重甲亢的療效更好、依從率更高，毒性更少（尤其在小劑量時(shí)）。推薦甲亢初始藥物治療首選MMI，用于甲亢的主要治療或放射性碘及手術(shù)前準(zhǔn)備。妊娠期推薦使用PTU，使用PTU者鮮有報(bào)道先天性畸形。PTU適用于對(duì)MMI治療不敏感的患者。PTU有抑制T4向T3轉(zhuǎn)化的作用，適用于甲亢危象患者的治療。 第3頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5

3、月20日，2點(diǎn)25分，星期日Some pharmacologic comparisons of PTU and MMI J Clin Endocrinol Metab 2009 94: 1881-1882 第4頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日A comparison of PTU and MMI side effects J Clin Endocrinol Metab 2009 94: 1881-1882第5頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日2008年10月28日，Eunice Kennedy Shriver國(guó)家兒童健康及發(fā)展研究院主辦了第一個(gè)會(huì)議

4、，基于兒童PTU相關(guān)性肝衰竭及死亡病例的累積報(bào)道，論證PTU的安全性。2009年4月18日美國(guó)甲狀腺病學(xué)會(huì)（ATA）及美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）主辦了第二個(gè)會(huì)議，就已知PTU相關(guān)性肝毒性及MMI相關(guān)性先天性畸形的資料，重新評(píng)估了PTU在妊娠甲亢治療中的作用。 兩會(huì)在回顧文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)PTU作為甲亢持續(xù)治療的二線藥物，妊娠期甲亢治療的一線藥物做了重新評(píng)價(jià)。 第6頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日FDA 提供了 MMI 及 PTU 各自的處方數(shù)據(jù)；FDA藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱AERS）提供 PTU相關(guān)性肝毒性的信息；器官捐贈(zèng)聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（簡(jiǎn)稱UNOS）提供PTU相關(guān)性肝

5、移植的資料。討論有關(guān)MMI相關(guān)性皮膚發(fā)育不全及更嚴(yán)重的胎兒畸形，但無(wú)新的研究報(bào)道闡述其發(fā)生率及病因。兩會(huì)復(fù)習(xí)了藥物相關(guān)性肝損傷的機(jī)制，討論了對(duì)服用已知肝損藥物者的全面肝臟生化監(jiān)測(cè)的作用。第7頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日會(huì)議提出的令人擔(dān)憂的問(wèn)題：已報(bào)道33例成人及14例兒童發(fā)生嚴(yán)重PTU相關(guān)肝衰竭病例 ；UNOS報(bào)道了1990-2007年間16例成人及7例兒童因PTU導(dǎo)致肝衰竭的肝移植病例。 MMI也可能引起肝臟損傷，但主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的膽汁淤積而非肝細(xì)胞炎癥性損傷。事實(shí)表明，在過(guò)去17年間，美國(guó)每年有1-3例PTU相關(guān)肝衰竭致肝移植病例，但無(wú)因 MMI肝毒性導(dǎo)致肝移植

6、的病例。 第8頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日FDA AERS數(shù)據(jù)庫(kù)記錄的20年間已公布及未公布的資料：22例成人嚴(yán)重肝臟受損病例，其中9例死亡，5例接受了肝移植。同期12例兒童嚴(yán)重肝損病例，其中3例死亡，6例肝移植。成人及兒童致肝衰竭的PTU平均日劑量約300mg/天。肝衰竭發(fā)生于治療后6-450天不等（中位數(shù)120天）。該數(shù)據(jù)庫(kù)提供了2例孕婦服用PTU致嚴(yán)重肝損；2例因母親孕期服用PTU導(dǎo)致胎兒肝損的報(bào)道。第9頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日兩會(huì)給出PTU引起嚴(yán)重肝損的確切發(fā)生率美國(guó)每年有6.3萬(wàn)例成人新發(fā)甲亢。會(huì)議提供數(shù)據(jù)，美國(guó)PTU處方使

7、用量占ATD的1/4。每年約1.5萬(wàn)例成人甲亢使用PTU?；趫?bào)道數(shù)據(jù)，成人PTU相關(guān)嚴(yán)重肝損發(fā)生率0.1%，美國(guó)每年約有15例患者發(fā)生PTU相關(guān)嚴(yán)重肝損。若其中10%發(fā)展為肝衰竭致肝移植或死亡，則每年1-2例GD因服用PTU死亡或接受肝移植。UNOS及ARES數(shù)據(jù)，17年共有成人PTU相關(guān)肝移植18例和死亡病例9例，支持上述對(duì)發(fā)病率的估計(jì)。第10頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日* 美國(guó)兒童和青少年有8000萬(wàn)。假設(shè)甲亢發(fā)生率是成人的25%，每年兒童甲亢約8000例。基于PTU的處方數(shù)據(jù)，兒童甲亢有1500名用PTU治療。根據(jù)UNOS及FDA AERS的數(shù)據(jù)，每年由PT

8、U引起嚴(yán)重肝損為1-2例，PTU治療的兒童患肝衰竭的危險(xiǎn)0.1%。孕婦PTU的使用，美國(guó)每年有4百萬(wàn)名新生兒，其中孕婦GD發(fā)病率為0.1%，即每年約有4000孕婦可能使用ATD治療。根據(jù)診療指南，其中大多數(shù)孕婦接受PTU治療。成人嚴(yán)重肝損發(fā)病率0.1%，推測(cè)每年大約有4名孕婦將發(fā)生嚴(yán)重PTU相關(guān)肝損，但目前尚沒(méi)有孕婦的相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道。第11頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日監(jiān)測(cè)肝功能不能預(yù)測(cè)嚴(yán)重PTU相關(guān)肝損發(fā)生根據(jù)使用其它肝毒性藥物的經(jīng)驗(yàn)，監(jiān)測(cè)肝功能對(duì)可能發(fā)展為嚴(yán)重PTU相關(guān)性肝損的患者未必有益。監(jiān)測(cè)并不能減少大多數(shù)藥物誘發(fā)嚴(yán)重肝損的風(fēng)險(xiǎn)。目前無(wú)法預(yù)測(cè)開始藥物治療至發(fā)生藥

9、物性肝損的潛伏期，例如PTU的潛伏期為數(shù)天至數(shù)年不等。為預(yù)防嚴(yán)重PTU相關(guān)性肝損，采用生化篩查的性價(jià)比不高。第12頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日上述信息具有一定的局限性，目前認(rèn)為除了孕婦甲亢或甲亢危象外，PTU不應(yīng)作為治療兒童或成人甲亢的首選藥物。PTU的應(yīng)用應(yīng)限于不愿手術(shù)或放射性碘治療，但對(duì)MMI有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者。要告知患者服藥有肝衰竭的危險(xiǎn)。如果患者服用PTU后出現(xiàn)黃疸、乏力、全身不適、惡心、食欲減退、或咽炎等癥狀，需立即停藥，同時(shí)檢測(cè)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、膽紅素、堿性磷酸酶及轉(zhuǎn)氨酶水平。第13頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日有關(guān)孕婦ATD的

10、使用，一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示孕期服用MMI的母親，胎兒發(fā)生鼻后孔閉鎖的OR值與普通人群相比為18（95%可信區(qū)間 3-121）。不能排除甲亢本身可能引起的胎兒畸形。有文獻(xiàn)報(bào)道孕期服用MMI致皮膚發(fā)育不全，其發(fā)病率僅為0.03%。由于與GD相關(guān)的胎兒畸形和抗甲狀腺藥物之間的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)值尚不明確，有理由認(rèn)為甲亢孕婦在最初的妊娠3月應(yīng)首選PTU而非MMI治療。這也與內(nèi)分泌協(xié)會(huì)的指南相符。第14頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日目前，對(duì)有近期懷孕打算的甲亢患者是否應(yīng)優(yōu)先使用PTU仍不明確?？紤]到孕期的護(hù)理及可能發(fā)生活動(dòng)性肝細(xì)胞損害等復(fù)雜因素，計(jì)劃妊娠的患者在妊娠前應(yīng)認(rèn)真考慮接受放射性

11、碘或手術(shù)治療。這樣做能避免一種兩難的矛盾選擇一種盡管風(fēng)險(xiǎn)不高但可能導(dǎo)致胎兒畸形的藥物，或選擇另一種具有相同風(fēng)險(xiǎn)，但可能對(duì)母親產(chǎn)生相當(dāng)嚴(yán)重肝損傷的藥物。第15頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日Shifts in PTU and MMI Prescribing Practices: ATD Use in the United States from 1991 to 2008內(nèi)容：硫脲類抗甲狀腺藥物 MMI和PTU是治療GD的主要藥物。但很少知道這些藥物的使用率和醫(yī)生治療甲亢的處方習(xí)慣。目的：調(diào)查1991-2008年 MMI 和 PTU 的使用頻率。方法：從美國(guó)FDA流行病兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得數(shù)據(jù)： IMS國(guó)家銷售預(yù)測(cè)信息管理系統(tǒng) 監(jiān)督數(shù)據(jù)Inc.Vector One ：國(guó)家數(shù)據(jù)。J Clin Endocrinol Metab. 2010 Mar 24 第16頁(yè)，共17頁(yè)，2022年，5月20日，2點(diǎn)25分，星期日結(jié)果：研究期間MMI每年的處方量增加了9倍，從15.8萬(wàn)到136萬(wàn)/年。PTU增加了19%，從34.8萬(wàn)到41.5萬(wàn)/年。1991-1995年P(guān)TU具有三分