翁建平-MODY識別與診療

1、MODY識別及其診療翁建平內(nèi)分泌與代謝病學(xué)科中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院 中山大學(xué)糖尿病研究所廣東省糖尿病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣東省糖尿病防治研究 中心2014年9月12日 新疆1型糖尿病2型糖尿病超過90% 屬于2型糖尿病糖尿病的分型特殊類型糖尿病妊娠糖尿病單基因糖尿病特點(diǎn)由單一基因缺陷所引起，是病因最明確的糖尿病病種繁多、涉及的組織器官多發(fā)病率低致殘和致死率高臨床診療困難、復(fù)雜，確診率低豐富了胰島細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗的機(jī)制上的認(rèn)識延展了胰島細(xì)胞功能缺陷及胰島素抵抗發(fā)生的上游機(jī)制的認(rèn)識促進(jìn)分型的發(fā)展班廷科學(xué)成就獎73rd Scientific Sessions (2013)Dr. Graeme Be

2、llInsulin is not a cure for diabetes, it is a treatment. Genetics, also, is not a cure for diabetes, but can lead to better treatment.單基因糖尿病研究的意義單基因糖尿病細(xì)胞功能遺傳缺陷青少年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY）新生兒糖尿病線粒體糖尿病胰島素作用遺傳缺陷（嚴(yán)重胰島素抵抗綜合征）其他特殊類型糖尿病（對于臨床上無法確診為1型糖尿病或2型糖尿病，臨床醫(yī)生考慮為特殊類型糖尿病的）青少年發(fā)病的成年型糖尿病（Maturity-onset Diabetes of th

3、e Young, MODY）歷史1928年 有明顯遺傳傾向年輕起病 的家族性糖尿病1974年 提出常染色體顯性遺傳為特征的糖尿病1975年 開始引用MODY術(shù)語1991年 染色體20q21存在MODY致病基因1992年 MODY2突變基因位于染色體7p1996年 確定MODY3致病基因HNF1A 確定MODY1致病基因HNF4A發(fā)病年齡早、以常染色體顯性遺傳為共同特點(diǎn)一組以胰島素分泌缺陷為特征的慢性高血糖綜合征分子病因明確，糖尿病分類屬于特殊類型糖尿病 目前公認(rèn)的6個MODY的責(zé)任基因 MODY亞型MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6責(zé)任基因HNF-4 GCKHNF-1

4、IPF-1HNF-1 NeuroD1MODY分型Froguel P, et al. N Engl J Med. 1993;328:687-702. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:458-460. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:455-458. Stoffers DA, et al. Nat. Genet. 1997;17:138-139. Horikawa Y, et al. Nat. Genet. 1997;17:384-385. Malecki MT, et al. Nat. Genet. 1999;23:

5、323-328.與胰島/胰腺發(fā)育和功能維持相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子胰島素分泌的代謝信號分子共同病理生理特點(diǎn)：胰島細(xì)胞胰島素分泌功能缺陷MODY的臨床特點(diǎn)常染色體顯性遺傳發(fā)病早非胰島素依賴其他：細(xì)胞功能障礙、非肥胖體型具備前三項(xiàng)即可明確MODY的臨床診斷常染色體顯性遺傳模式主要的孟德爾遺傳方式之一致病基因位于常染色體上，且由單個等位基因突變即可起病a 代表致病等位基因A代表正常等位基因AA 正常純合體Aa 雜合體aa 致病純合體等位基因基因型表型正常個體患者患者典型常染色體遺傳系譜特點(diǎn)患者雙親中通常有一個是患者，且大多為雜合體患者同胞中約有1/2的個體患病，且男女發(fā)病機(jī)會均等患者的每個子女都有1/2的發(fā)病風(fēng)

6、險，且系譜中可以看到疾病的連續(xù)遺傳顯現(xiàn)雙親無病時，子女一般不患病致病基因：肝細(xì)胞核因子4（HNF-4 ）染色體位置：20q12外顯子：13個基因表達(dá)：肝臟、胰腺M(fèi)ODY1HNF-4 靶基因和生理作用調(diào)節(jié)脂代謝和能量代謝相關(guān)基因：ApoA、ApoB、ApoC載脂蛋白系列1調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝分解相關(guān)基因：PK、GLUT2等2調(diào)節(jié)胰島素分泌相關(guān)基因：KCNJ113參與胚胎發(fā)育4對IPF-1、HNF-1、HNF-1均有調(diào)控作用5Gene Dev,2000,14:464-474PNAS,1997,94:13209-13214JCI,2005,115:1006-1015Gene Dev,21994,8:

7、2466-2477Diabetes 1997,46: 1652-1657HNF-4 基因突變種類Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.Diabetes. 1999, 48:1459-1465DNA結(jié)合障礙：基因突變引起HNF-4不能與靶基因結(jié)合轉(zhuǎn)錄活性降低突變的分子機(jī)制：MODY1臨床表型和治療 起病年齡：大多數(shù)患者在青春期或成人初期被診斷為糖尿病細(xì)胞功能：隨著年齡的增長進(jìn)行性惡化（降低14%/年）胰腺外表現(xiàn)：低甘油三酯、低載脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并發(fā)癥：常見，發(fā)生頻率與1型或2型糖尿病相似治療：對磺脲類有一定敏感性，最終30-40%患者需使用胰島素治療 Josli

8、n 糖尿病學(xué)（第十四版）,2007,480-483致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK ）染色體位置：7p15.3外顯子：12個基因表達(dá)：肝臟、胰腺M(fèi)ODY2GCK生理作用葡萄糖代謝第一個限速酶胰島細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度感受器促進(jìn)肝糖生成Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440.Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370.GCK基因突變種類Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526.MODY2的病理生理機(jī)制酶動力學(xué)失活1 與葡萄糖親和力降低與ATP親和力降低催化活性明顯下

9、降葡萄糖拐點(diǎn)水平升高蛋白表達(dá)下降2蛋白熱穩(wěn)定性下降2,31. Davis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722.3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63.2022/8/2720MODY2臨床表型與治療起?。悍浅ｋ[匿臨床特點(diǎn)空腹血糖值升高是MODY2的固有特征無胰島素抵抗表現(xiàn) 糖尿病并發(fā)癥：很少發(fā)生 GCK突變與妊娠：治療：很少需要藥物治療，僅在妊娠期間需胰島素治療Joslin 糖尿病學(xué)（第十四版）,200

10、7,480-483致病基因：肝細(xì)胞核因子1（HNF-1 ）染色體位置：12q24.2外顯子：10個基因表達(dá)：肝、腎、胰腺、胰島MODY3HNF-1 基因靶基因和生理作用肝臟：調(diào)節(jié)脂蛋白生物合成1胰島細(xì)胞：調(diào)控胰島素基因表達(dá)、調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝相關(guān)基因（GLUT2、PK）、調(diào)節(jié)線粒體代謝相關(guān)基因2腎臟：葡萄糖重吸收（SGLT-2）3胚胎發(fā)育41. Mol Cell Biol. 1992, 12(3):1134-48.2. Engl J Med, 2001, 345:971-9803. EMBO Rep,2000,1: 359-3654. EMBO J, 1993,12:4229-4242HNF

11、-1 基因突變種類Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.蛋白穩(wěn)定性下降1DNA識別和結(jié)合缺陷2轉(zhuǎn)錄活性降低3影響HNF-1自身二聚體和異二聚體形成2丟失HNF-4結(jié)合位點(diǎn)4 MODY3的病理生理機(jī)制Diabetes , 2004,53: 500-504Diabetes , 1997,46: 1504-1508Hum Mutat, 2000,15:173-180Diabetes,1997,46:1648-1651MODY3臨床表型和治療起病年齡：平均23歲胰島素分泌與細(xì)胞功能：與其他亞型相比胰島素分泌受損較重1細(xì)胞功能隨著年齡的增長進(jìn)行性減損腎性糖尿：由于腎糖重吸收障礙，糖尿是

12、一個早期診斷指標(biāo)2糖尿病并發(fā)癥：微血管并發(fā)癥，特別是視網(wǎng)膜病變治療：對磺脲類藥物具有超敏感性3-4低劑量的磺脲類降糖藥是最適合的一線藥物5Diabetes,1998,47:1459-1463Diabet Med,1998,15:816-820Diabetologia,1998,41:607-608Diabetes Care,1999,22:867-868Joslin 糖尿病學(xué)（第十四版）,2007,484MODY3與1型糖尿病的鑒別鑒別要點(diǎn)常染色體顯性遺傳家族史缺乏典型的1型糖尿病人白細(xì)胞抗原標(biāo)志使用的胰島素劑量相對較低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰島素也不會發(fā)生酮癥酸中毒日

13、本5.5%臨床診斷為T1DM但實(shí)際上是MODY3，丹麥為10%致病基因：胰島素啟動子基因（IPF-1）染色體位置：13q12.1外顯子：2個基因表達(dá)：胚胎期：胰腺、腦、十二指腸 成年期：胰島細(xì)胞和細(xì)胞MODY4IPF-1 基因靶基因和生理作用促進(jìn)胰腺發(fā)育和胰島細(xì)胞成熟1調(diào)控葡萄糖刺激的INS基因轉(zhuǎn)錄2,3促進(jìn)GLUT24、GCK5等基因轉(zhuǎn)錄EMBO J, 1993,12：4251-4259PNAS， 1993,90:3865-3869PNAS，1996,93:15057-15062Mol Endocrinol, 1996,10:1327-1334Diabetes , 1996,45:1478-

14、1488MODY4 IPF-1基因突變種類P63fsdelCE224KP33TExon12Transactivation domain(1-38)Homeodomain (146-206)轉(zhuǎn)錄激活能力降低突變蛋白 顯性負(fù)效應(yīng)核著位信號缺失，IPF-1無法入核蛋白降解增加，轉(zhuǎn)錄激能力下降突變分子機(jī)制：Metabolism, 2005,54:983-988JCI, 1998,102:232-241JCEM,2003,88:4398-4406MODY4的臨床表型和治療起病年齡：1367歲，平均35歲胰島素分泌1：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明顯降低（P63fsdelC突變）胰腺外表現(xiàn)2 （P33T

15、突變）：低出生體重流產(chǎn)及新生兒夭折治療：大多數(shù)采用飲食調(diào)節(jié)和口服降糖藥治療，少數(shù)患者需使用胰島素1. Clocquet AR et al. Diabetes,2000,49:1856-18642. Gragnoli C et al. Metabolism. 2005, 54:983-988致病基因：肝細(xì)胞核因子1（HNF-1）染色體位置：17q12.3外顯子：9個基因表達(dá)：肝臟、腎臟MODY5HNF-1 基因靶基因和生理作用與HNF家族類固醇核受體家族組成調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)參與胚胎發(fā)育、組織器官分化（腎、肝膽系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)參與葡萄糖調(diào)節(jié)靶基因： HNF-4、HNF-1、IPF-1、PKL、GLUT2、p

16、khd1（多囊腎肝病基因）等HNF-1基因突變種類Endocr J. 2003 ;50(5):491-9.影響HNF-1正常二聚體形成DNA結(jié)合缺陷顯性負(fù)效應(yīng)突變的分子機(jī)制：糖尿病表現(xiàn) 起病年齡一般25歲細(xì)胞功能進(jìn)行性受損胰島素抵抗 1 :部分突變攜帶者可能存在胰島素抵抗血脂異常 1 :高甘油三酯、低HDL-C 并發(fā)癥：MODY5患者可發(fā)生增殖性視網(wǎng)膜病變2腎臟表現(xiàn)3: 所有MODY5患者都伴有非糖尿病腎病, 以腎囊腫最為常見其他器官發(fā)育異常的表現(xiàn) 4-8治療多數(shù)患者需要胰島素治療，僅個別患者口服降糖藥和飲食控制有效 MODY5的臨床表型和治療1. Diabetes Care, 2004,27

17、:1102-11072. Joslin 糖尿病學(xué)（第十四版）3. Diabetologia, 2001,44:387-3884. J Pediatr, 2007,150:313-3145. Hum Mol Genet,2004,13:3139-31496. Daibetes Care,2007,30:1613-16147. Ann Intern Med,2004,140:510-5178. Nat Genet,1997,17:384-385致病基因：神經(jīng)源性分化因子（NeuroD1）染色體位置：2q32外顯子：2個基因表達(dá)：肝、腎、胰腺、胰島生理作用：參與腦和胰島發(fā)育過程。胰島素基因是其靶基因

18、突變的分子機(jī)制：對ins基因的轉(zhuǎn)錄活性下降（S159P突變、P206fsinsC）1,2臨床表型特征尚不明確MODY6Nat Genet, 1999,23:323-328Gene Dev, 1997,11:2323-2334MODY不同亞型間的比較 Kahn CR et. Al. Joslin 糖尿病學(xué)（第14版）478-479。嚴(yán)晉華等。中國早發(fā)2型糖尿病家系MODY1-5基因測定。中山大學(xué)學(xué)報，2009,30(4):437-441。Ng MC et.al. Familial early-onset type 2 diabetes in Chinese patients: obesity a

19、nd genetics have more significant roles than sutoimmunity. Diabetes Care, 20014,24(4): 663-671. MODY與2型糖尿病的臨床表現(xiàn)的差別臨床表現(xiàn)MODY2型糖尿病糖尿病中相對頻率15 %90%遺傳方式 單基因，常染色體顯性遺傳多基因，基因與環(huán)境共同作用起病年齡兒童或青少年，多在25歲以前成人，多在40歲以上家族發(fā)病多代垂直遺傳非多代垂直遺傳外顯率8095%不定，1040%體型非肥胖常有肥胖代謝綜合征表現(xiàn)少見多見病理生理胰島素分泌缺陷胰島素缺陷與胰島素抵抗N Eng J Med, 2001,345:971

20、-980病例主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高6年余現(xiàn)病史六年前體檢發(fā)現(xiàn)空腹血糖7.0 mmol/l，控制飲食后血糖正常五年前妊娠期間時發(fā)現(xiàn)空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l）75g OGTT顯示負(fù)荷后2h血糖（2hPG：12.6 mmol/l）診斷為妊娠糖尿病，使用胰島素治療后血糖控制良好40周足月妊娠（嬰兒：體重2.8kg、身長48.5 cm）葛某，女，30歲，已婚產(chǎn)后OGTT（產(chǎn)后10周）: FPG 7.1 mmol/l; 2hPG：9.5 mmol/l現(xiàn)單行飲食治療，空腹血糖在67 mmol/l之間,糖化血紅蛋白6.5%-8.4%家族史母親患糖尿病10余年，平時飲食控制，空腹血糖6.17.0 m

21、mol/l之間,餐后7-8mmol/l之間, 未發(fā)現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥哥哥患糖尿病4年，行飲食治療，空腹血糖6.17.5mmol/l之間, 餐后不詳3年前先后測得患者女兒(3歲）和侄女（哥哥的女兒，8歲）空腹血漿血糖大于6.0 mmol/l體檢及其它檢查BP 126/70 mmHg、Wt 52 kg、Ht 165 cm、BMI 19.10 kg/m2 一般檢查：發(fā)育正常，體型較瘦，其余體檢無異常實(shí)驗(yàn)室檢查肝腎功能、血脂全套、血尿酸水平正常空腹血清胰島素：6.24 IU/ml（正常值：4.0-25 IU/ml）ICA、GAD、IA-2抗體陰性超聲：肝膽脾胰雙腎未見異常合并癥篩查：眼底照相、神經(jīng)傳導(dǎo)

22、速度、尿微量白蛋白排泄率均正常-4NN FPG 4.7-3NM FPG 6.5-2NM FPG 6.2-1NN FPG 4.2-8NN FPG 4.3-9NN FPG 4.3-7NN FPG 4.9-3NA-4NM FPG 6.3-5NM FPG 7.1-6NN FPG 5.2-2 NN FPG 5.0-1 NA-5NN FPG 4.5-6NN FPG 4.8-4NN FPG 5.2-3NM FPG 8.1-2NA-1NN FPG 4.6-2 NA-1 NAProband :女性； :男性； 黑色陰影:糖尿病；灰色陰影:空腹高血糖常染色體顯性遺傳模式家系圖常染色體顯性遺傳：家族發(fā)病，累及3代早

23、發(fā)病：2名受累家族成員年齡在25歲以下非胰島素依賴：先證者及其母親病程超過5年，均 不需要胰島素治療MODY臨床診斷臨床診斷（1）不需藥物治療：所有患者均通過控制飲食治療（除先證者妊娠時使用過短期胰島素治療外）輕度高血糖癥出現(xiàn)時間早（IV-3： 3歲發(fā)現(xiàn)空腹高血糖）空腹血糖波動范圍小（6-8mmol/l）空腹血糖隨時間輕度惡化（II3飲食控制超10年，空腹血糖6.17.0 mmol/l）無糖尿病慢性并發(fā)癥：先證者母親病史超10年，無微血管和大血管并發(fā)癥MODY2臨床診斷臨床診斷（2）MODY 分型？基因診斷(MODY2)339Glu339Lys339Glu339Lys339Glu339Lys3

24、39Glu339Lys臨床診斷基因診斷基因突變的功能學(xué)研究治療和遺傳咨詢突變型野生型酶動力學(xué)酶熱穩(wěn)定性葡萄糖拐點(diǎn)水平升高(GK E339K突變)Human Genetics, 2010治療和遺傳咨詢治療：飲食、運(yùn)動預(yù)后：良好GCK突變與妊娠：GCK妊娠糖尿病進(jìn)行治療和胎兒生長有關(guān)，是否需將MODY2母體血糖降到正常水平，取決于胎兒的基因型基因型胎兒母親基因型突變正常正常突變巨大兒正常體重兒正常體重兒低體重兒Nat Genet 1998;19:268-270.Diabetologia 2000;43:1060-1063.Diabetologia 2007;50:620-624.不需嚴(yán)格控制血糖需嚴(yán)格控制血糖MODY家系分子遺傳學(xué)篩查策略MODY臨床診斷MODY1-6致病基因突變篩查未檢出突變對家族和臨床病史重新評估候選基因篩查策略MODYx連鎖分析檢出突