糖尿病血管疾病并發(fā)癥

1、關(guān)于糖尿病血管疾病并發(fā)癥第一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月一、概述（一）型糖尿病與胰島素抵抗 絕大多數(shù)糖尿病患者為型糖尿?。?0以上） ，發(fā)生于中老年，涉及胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝障礙（胰島素抵抗）或合并胰島細胞分泌胰島素功能缺陷。第二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）糖尿病與代謝異常綜合征 胰島素抵抗通常先于型糖尿病出現(xiàn)，而且常伴有其他危險因素血脂異常，高血壓和促凝因子激活，即代謝異常綜合征。 代謝異常綜合征多伴有空腹血糖降低。因此，目前糖尿病診斷的空腹血糖閾值已經(jīng)從140mg/dl降到126mg/dl。第三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素抵抗加速動脈

2、粥樣硬化臨床糖尿病高胰島素血癥葡萄糖 耐受降低高甘油三脂血癥與高密度脂蛋白膽固醇降低 原發(fā)性 高血壓第四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月高胰島素血癥 腎小管重吸收鈉 交感神經(jīng)胰島素抵抗 脂肪酸氧化 乙酰CoA 膽固醇合成 高血糖可誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生過多超氧陰離子, 促進脂質(zhì)過氧化，增加一氧化氮（NO）與超氧陰離子作用生成OONO，同時降低NO，使載脂蛋白糖化(如ApoE)， LDL清除障礙。第五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）糖尿病血管病變密切相關(guān)的并發(fā)癥 冠心病(患病危險性提高24倍)中風(fēng)(危險性提高410倍)外周血管病(危險性提高710倍)腎病視網(wǎng)膜病神經(jīng)疾病和心肌病

3、第六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化的概況（糖尿病患者的死因有80%是動脈粥樣硬化癥） 75%由于冠狀動脈粥樣硬化癥 25%由于腦血管或外周血管疾病 糖尿病并發(fā)癥的住院治療患者中75%以上是因為動脈粥樣硬化癥 目前，診斷患有型糖尿病的患者中超過50%患有冠心病 第七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（六）糖尿病并發(fā)腎病的概況 未治療的2型糖尿病病人，有明顯蛋白尿者高達2040，其中20的病人將在二十年內(nèi)發(fā)展成晚期腎病。 糖尿病腎病以腎小球基底膜的增厚為特點,最終進展為腎小球硬化及腎功能喪失。 第八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月二、糖尿病

4、血管病變發(fā)生的可能機制血漿蛋白和動脈血管壁蛋白的糖基化和進一步糖基化形成的非酶晚期糖基化終產(chǎn)物(Advanced glycation end products ，AGEs ) 糖基氧化和氧化作用產(chǎn)生活性氧簇（ Reactive oxygen species，ROS ） 促凝血狀態(tài) 胰島素抵抗和高胰島素血癥 激素、生長因子和細胞因子促進的血管平滑肌細胞增生和泡沫細胞形成第九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs) 的作用 動脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn)為冠心病。約70%的2型糖尿病人死于冠心病，傳統(tǒng)的危險因素包括高脂血癥，高血壓，吸煙，肥胖，缺乏鍛煉和陽性家族史，

5、這些危險因素在糖尿病人中有一定的升高。但糖尿病特異性的危險因素應(yīng)該是除此以外的一些因素。 第十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 上世紀，幾項前瞻性研究顯示高血糖本身就很明顯的預(yù)示著冠心病。在新診斷的2型糖尿病病人中，糖化血紅蛋白高達三倍者，十年后心血管發(fā)病增長了三倍。最近發(fā)現(xiàn)，心梗和冠狀動脈疾病的發(fā)生率與餐后高血糖水平相關(guān)。 目前認為，餐后高血糖致病的主要途徑是誘導(dǎo)產(chǎn)生AGEs。 第十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月AGEs 的形成 AGEs形成于梅拉德氏反應(yīng)(Maillard reaction)。 Maillardreaction是為了記念法國化學(xué)家LouisCamil

6、leMaillard在1912年發(fā)現(xiàn)氨基酸與糖共加熱變褐色的反應(yīng)而命名。該反應(yīng)為糖分子或乙醛中的酮基與蛋白質(zhì)中的氨基之間的非酶促反應(yīng)。第十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月AGEs形成過程第十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 2. AGEs參與糖尿病血管損傷的證據(jù) 2型糖尿病腎病腎動脈切片，免疫組化顯示腎動脈壁中有AGEs沉積（棕色）第十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月Eric J. Topol, et al. Receptor for AGE (RAGE) Mediates Neointimal Formation in Response to Arteri

7、al Injury. Circulation. 2003; 107(17): 2238 - 2243 A片正常鼠頸動脈切片；內(nèi)膜及中層無明顯AGEs沉積（免疫組化）B片為糖尿病鼠頸動脈切片；內(nèi)膜及中層有明顯AGEs沉積（褐色） A B第十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月A片:非糖尿病腎切片；腎小球血管中無AGEs沉積（免疫組化）B片: 糖尿病患者腎切片；腎小球血管中有明顯AGEs沉積（棕色） A B第十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 糖尿病腎組織切片, 腎小球血管及腎小球內(nèi)新月體有明顯AGEs沉積（免疫組化，深棕色為陽性信號）第十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022

8、年6月3. AGEs致大血管損傷的基本機制 1)大分子交聯(lián)物AGEs在動脈壁內(nèi)的沉積,降低脈管的彈性 2) AGEs滅活內(nèi)皮源性NO 血管擴張缺陷 Bucala R, Tracey KJ, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes. J Clin Invest 1991; 87:432-8. 第十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 3)

9、AGEs修飾LDL LDL清除 正常ApoB、E可與LDL受體和LDL受體相關(guān)蛋白結(jié)合，糖化ApoB、E不能結(jié)合LDL受體 Bucala R, Mitchell R, Arnold K, et al. Identification of the major site of apolipoprotein B modification by advanced glycosylation end products blocking uptake by the low density lipoprotein receptor. J Biol Chem 1995; 270: 10828-32. 第十九張

10、，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 4) AGEs作用于RAGE NF-kB激活 表達 ICAM-1 MCP-1 PAI-1 組織因子 VEGF VCAM-1 Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction. Circulation Research. 2004;95（3）:233 Vlassara H, Fuh H, Donnelly T, et al. Advanced glycation end products promote ad

11、hesion molecule (VCAM-1, ICAM-1) expression and atheroma formation in normal rabbits. Mol Med 1995; 1: 447-56. 第二十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 5) AGEs與RAGE 交互作用 血管緊張素II誘導(dǎo)的平滑肌細胞增殖 Shaw SS, Schmidt AM, Banes AK, et al. S100B-RAGE-mediated augmentation of angiotensin II-induced activation of JAK2 in vascular

12、smooth muscle cells is dependent on PLD2. Diabetes 2003; 52: 2381-8. 第二十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 4. AGEs致腎損傷的基本機制 1) AGEs的直接作用 2）刺激結(jié)締組織生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子1 表達 ，促進結(jié)締組織增生，致腎纖維化 Cai Li* and Lu Caidagger ddagger Advanced Glycation End-Products Induce Connective Tissue Growth Factor-Mediated Renal Fibrosis Predomi

13、nantly through Transforming Growth Factor -Independent Pathway. American Journal of Pathology. 2004; 165（6）:2033-2043 第二十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 Wister 大鼠, 分為尾靜脈注射PBS、RSA（100 mg/kg）和 AGE-RSA（100mg/kg ）6周，腎小球中纖維結(jié)合素（FN）和4型膠原表達的變化。第二十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 腎小球中轉(zhuǎn)化生長因子 1（TGF-1）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達的變化。第二十四張，P

14、PT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 3) 刺激血管緊張素-II增加，加速腎間質(zhì)纖維化 Jennifer L. Faulkner*, Lisa M. Szcykalski*, Fredyne Springer, et al. Origin of Interstitial Fibroblasts in an Accelerated Model of Angiotensin II-Induced Renal Fibrosis. American Journal of Pathology. 2005;167:1193-1205. 4）誘導(dǎo)細胞凋亡和VEGF表達 5）刺激腎小球系膜細胞中單核細胞化學(xué)趨

15、化因子-1 (MCP-1)表達，促進MCP-1在間質(zhì)細胞中分泌，導(dǎo)致糖尿病腎病的啟動 Yamagishi S, et al. Advanced glycation end product-induced apoptosis and overexpression of vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 in human-cultured mesangial cells. J Biol Chem 2002; 277: 20309-15. 第二十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6

16、月（二）活性氧簇（ROS）的作用 在促進糖尿病血管病變及糖尿病腎病中，AGEs 與ROS互為因果，加速糖尿病并發(fā)癥的進展。 AGE-RAGE能誘導(dǎo)ROS生成， ROS又能介導(dǎo)AGEs的有害影響。 1. ROS可上調(diào)RAGE mRNA的水平，正反饋地加強AGE的作用。 2. ROS通過有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑的核因子- B(NF- B)的激活,增加微血管內(nèi)皮細胞中VEGF基因的轉(zhuǎn)錄,促血管平滑肌和結(jié)締組織增生，促進動脈硬化及腎單位的纖維化。第二十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月Yves Gorin, Karen Block, James Hernandez, et al

17、. Nox4 NAD(P)H oxidase mediates hypertrophy and fibronectin expression in the diabetic kidney. J. Biol. Chem. 2005; 10.1074/jbc.M502412200 輔酶II氧化酶產(chǎn)生活性氧介導(dǎo)糖尿病腎病的腎單位肥大和腎單位表達纖維結(jié)合素。Atsushi Konishi, Toru Aizawa, Amy Mohan, et al. Hydrogen Peroxide Activates the Gas6-Axl Pathway in Vascular Smooth Muscle C

18、ells. J. Biol. Chem. 2004; Vol. 279, Issue 27, 28766-28770 過氧化氫激活血管平滑肌細胞中VEGF基因的轉(zhuǎn)錄。 3. ROS的其他多作用環(huán)節(jié)第二十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 Andrea M. Vincent, James W. Russell, Phillip Low， et al. Oxidative Stress in the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Endocrine Reviews 2004；25 (4): 612-628 高糖血癥可致氧化應(yīng)激，活性氧簇損傷蛋白

19、，降低其生物活性，損害能量代謝、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、運輸功能等，最終導(dǎo)致細胞死亡。Jean-Luc Wautier, Ann Marie Schmidt. Protein Glycation A Firm Link to Endothelial Cell Dysfunction Circulation Research. 2004; 95（3）:233. 在內(nèi)皮細胞，AGEs與RAGE結(jié)合誘導(dǎo)細胞粘附分子、組織因子、細胞因子如IL-6和單核細胞趨化蛋白-1等的表達。AGEs通過RAGE充分發(fā)揮其效應(yīng)是產(chǎn)生活性氧。 第二十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月Antonio Ceriello;

20、Enrico Motz. Is Oxidative Stress the Pathogenic Mechanism Underlying Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Disease? The Common Soil Hypothesis Revisited. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24(5):816 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的主要發(fā)病機制？ 認為胰島素抵抗、糖尿病伴有氧化應(yīng)激。而活性氧是胰島素抵抗伴有的內(nèi)皮細胞功能

21、障礙、最終導(dǎo)致明顯的糖尿病和心血管疾病的發(fā)病機制。認為治療心血管疾病的藥物如鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素1（AT-1）受體阻斷劑等的原因在于藥品均有細胞內(nèi)抗氧化活性，結(jié)果可減少糖尿病的發(fā)病。 第二十九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月三、糖尿病血管并發(fā)癥的防治策略 (一) 抗糖基化 1. 作用機理 阻斷糖與蛋白等生物大分子功能物質(zhì)的聯(lián)結(jié)。 如氨基胍、維生素B6等可試用于糖尿病并發(fā)癥的防治。第三十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月氨基胍的分子結(jié)構(gòu)式 H H N N H H C N N H H第三十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白質(zhì)糖基

22、化過程 蛋白質(zhì)、核酸 N N NH H H H C HCH O HCOH C=O HC HOCH HOCH HCOH HCOH HCOH HOCH HOCH HOCH HCOH HCOH HCOH HOCH H H HCOH H 解鏈葡萄糖第三十二張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月氨基胍的抗糖基化、抗交聯(lián)作用第三十三張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 近年的相關(guān)研究 Yi-Tsen Lin*, Yung-Zu Tseng*, and Kuo-Chu Chang*,1 Aminoguanidine Prevents Fructose-Induced Arterial Stif

23、fening in Wistar Rats: Aortic Impedance Analysis Experimental Biology and Medicine 2004; 229（10）:1038-1045 氨基胍防止果糖誘導(dǎo)的Wistar大鼠的動脈硬化:主動脈阻抗分析 發(fā)現(xiàn)氨基胍可能通過抑制果糖源性晚期糖基化終產(chǎn)物的形成而防止果糖引起的Wistar大鼠的動脈硬化改變。第三十四張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 Josephine M. Forbes1, Louis Teo Loon Yee1, Vicki Thallas1, et al. Advanced Glycation

24、End Product Interventions Reduce Diabetes-Accelerated Atherosclerosis. Diabetes 2004; 53（7）:1813-1823, 抑制晚期糖基化終產(chǎn)物形成減少糖尿病促成的動脈硬化. 應(yīng)用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病apoE基因缺陷小鼠20只，給予AGEs交聯(lián)阻斷劑ALT-711，或AGEs形成抑制劑氨基胍(AG)20周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用ALT-711組大鼠動脈硬化斑塊的面積減少30%，用氨基胍組減少40%，且斑塊明顯變薄。 糖尿病也伴隨主動脈總膠原尤其是膠原I、 III 和 IV的積聚，并有纖維化細胞因子-轉(zhuǎn)換生長因子和結(jié)締組織生

25、長因子及細胞內(nèi)-平滑肌肌動蛋白增加。在兩糖尿病治療組均可見這些因素減少的變化。第三十五張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 Markus Lassila, Kwee K. Seah, Terri J. Allen, et al. Accelerated Nephropathy in Diabetic Apolipoprotein E-Knockout Mouse: Role of Advanced Glycation End Products. J Am Soc Nephrol 2004; 15（8）:2125-2138 晚期糖基化終產(chǎn)物的作用Apo E基因敲除糖尿病小鼠加速腎病的發(fā)病

26、本研究采用Apo E基因敲除(apo E-KO)鏈脲佐菌素糖尿病小鼠模型。分為陽性對照組、AGEs抑制劑氨基胍(1g/kg per d)治療組或交聯(lián)阻斷劑ALT-711(20 mg/kg per d)應(yīng)用20周。用非糖尿病apo E-KO小鼠作對照。發(fā)現(xiàn)兩治療組膠原及轉(zhuǎn)化生長因子1的表達，-平滑肌肌動蛋白免疫染色、巨噬細胞的滲出和血漿及腎的AGEs表達均被削弱。糖尿病apo E-KO小鼠的腎損害加速，抑制腎內(nèi)AGEs的積聚則可減輕這些損害。 第三十六張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 Kuo-Chu Chang1,*, Kwan-Lih Hsu2, Tsai-Fwu Chou3, et

27、 al. Aminoguanidine prevents age-related deterioration in left ventriculararterial coupling in Fisher 344 rats British Journal of Pharmacology 2004; 142(7):1099-1104 氨基胍防止Fisher 344大鼠左心室與動脈銜接處隨年齡發(fā)生的退行性變 發(fā)現(xiàn)氨基胍防止大鼠左室動脈聯(lián)合與年齡相關(guān)的退化。第三十七張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 Subramaniam Pennathur , Yasuo Ido, Jozsef I. He

28、ller,. et al Reactive Carbonyls and Polyunsaturated Fatty Acids Produce a Hydroxyl Radical-like Species. J. Biol. Chem., Vol. 280, Issue 24, 22706-22714, June 17, 2005 本研究采用高糖所致的氧化應(yīng)激時羥自由基引起脂肪酸過氧化、蛋白質(zhì)損傷的靈長類模型，發(fā)現(xiàn)氨基胍能明顯減少體內(nèi)的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物和糖基化的蛋白產(chǎn)物。第三十八張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月(二) 抗氧化 某些抗氧化酶、還原活性的物質(zhì)或維生素及活血化淤、消炎類中藥

29、。 1999年,國內(nèi)研究披露,活血化淤藥川芎嗪可增加血管內(nèi)皮細胞構(gòu)建型一氧化氮合酶（cNOS）的合成，并有減少糖尿病并發(fā)癥的應(yīng)用報道。 有關(guān)中藥方面的研究，目前尚未查到國外的相應(yīng)報道。第三十九張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 川芎嗪是從傘形科藁本屬植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪(tetramethel pyrazine)，現(xiàn)已可人工合成。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：第四十張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 1. 國內(nèi)外的相關(guān)研究 Lucy B. Esberg 和Jun Ren. The Oxygen Radical Generator Pyrogallol

30、Impairs Cardiomyocyte Contractile Function Via a Superoxide and p38 MAP Kinase-Dependent Pathway: Protection by Anisodamine and Tetramethylpyrazine. Cardiovascular Toxicology; 2004,Volume 4,Issue 4,pps. 375-384 發(fā)現(xiàn)川芎嗪通過抗氧化具有保護心肌作用。 冉興無，等. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志 2004 Vol.4 No.6 P.393-397 研究認為，TMP對治療糖尿病周圍病變可能有一定療效,但由于尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持,TMP治療DPN的療效還需進行更多高質(zhì)量的隨機對照試驗才能得出肯定性結(jié)論.第四十一張，PPT共五十一頁，創(chuàng)作于2022年6月 曾素耘，樊素璇，蔣小青. 川芎嗪對妊娠高血壓綜合征患者臍靜脈內(nèi)皮細胞粘附分子表達的抑制作用. 中華婦產(chǎn)科雜志.2000;Vol.35No.5P.282-284 研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)