藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓 體外診斷校準品賦值及溯源

1、體外診斷校準品賦值及溯源康 娟北京市醫(yī)療器械檢驗所2018年11月29日溯源定義被測量設計校準等級優(yōu)化實驗設計確認校準物定值的溯源性評定校準物定值的測量不確定度定義被測量1）分析物2）基質3）量綱4）臨床用途5）目標不確定度Clin Chem Lab Med 2015; 53(6): 905912 特定臨床情況下的質量規(guī)范 基于生物變異的一般質量規(guī)范 基于醫(yī)療觀點的一般質量規(guī)范 國家或國際專家小組指南 個別或學會工作組專家指南 由法規(guī)機構制定的質量規(guī)范 由室間質量評價組織者制定的質量規(guī)范 已發(fā)表的能力驗證和室間質量評價的數(shù)據(jù) 已發(fā)表的特定的方法學UmaxGB/T 20470-2006 臨床實驗

2、室室間質量評價要求WS/T 403-2012 臨床生物化學檢驗常規(guī)項目分析質量指標WS/T 406-2012 臨床血液學檢驗常規(guī)項目分析質量要求糖化血紅蛋白實驗室檢測指南便攜式血糖儀臨床操作和質量管理規(guī)范中國專家共識常用肝臟生物化學試驗的臨床意義及評價共識。美國國家膽固醇教育計劃（NIH）美國糖尿病協(xié)會美國臨床生化科學院檢驗醫(yī)學實踐指南歐洲基于生物學變異的質量規(guī)范美國臨床實驗室改進修正案88歐洲室間質量評價標準澳大利亞室間質量評價標準。設計校準等級（溯源鏈）1）with RMPs and primary RMs2）with a primary RMP that defines the meas

3、urand3）measurands defined by a RMP calibrated with a particular primary calibrator4）with an international conventional calibrator that defines the measurand5）supported by an international harmonisation protocol6）only to manufacturers internal arbitrarily defined RM(s)設計校準等級（溯源鏈）1）Cases with RMPs and

4、 primary RMsISO CD 17511設計校準等級（溯源鏈）2）Cases with a primary RMP that defines the measurandISO CD 17511示例：ASTL-天門冬氨酸+2-酮戊二酸草酰乙酸+NADH+H+草酰乙酸+L-谷氨酸MDHL-蘋果酸+NAD+校準定值材料程序IFCC AST原級參考測量程序名稱性能二級紫外、可見分光光度計pH計AST工作校準品AST產(chǎn)品校準品0.001電子天平0.00001g0.0010.01AST選定常規(guī)測量系統(tǒng)手持式鉑電阻溫度計標準水銀溫度計移液器稱重合格A級，稱重合格容量瓶設計校準等級（溯源鏈）3）mea

5、surands defined by a RMP calibrated with a particular primary calibratorISO CD 17511示例: 特異性肽段定量蛋白質設計校準等級（溯源鏈）4）Cases with an international conventional calibrator that defines themeasurandISO CD 17511設計校準等級（溯源鏈）5）metrological traceability supported by an internationalharmonisation protocolISO CD 175

6、11ISO 21151, In vitro diagnostic medicaldevices Measurement of quantities insamples of biological origin Requirementsfor international harmonization protocolsestablishing metrological traceability of valuesassigned to calibrators and human samplesFlowchart for steps in a harmonisation protocol ISO W

7、D21151國際臨床實驗室結果一致性聯(lián)盟（ICHCLR）MeasurandMatrix Medical Impact HarmonizationStatusResources OrganizationB-type Natriuretic Peptide (BNP)CA 125CA 15-3CA 19-9Carcinoembrionic antigen (CEA)D-dimerFibrin Degradation Products (D-dimer) plasma HighHuman Chorionic Gonadotropin (hCG) Serum HighProcalcitoninPros

8、tate Specific Antigen (PSA)Protein SSerum HighSerum HighSerum HighSerum HighSerum Highplasma HighNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededNeededIncompleteSerum HighSerum HighSerum HighSerum HighSerum HighJCTLMISTHTriiodothyronine, free (FT3)Cholesterol, HDLJCTLMCDC/設計校準等級（溯源

9、鏈）6）measurands with metrological traceability only to manufacturersinternal arbitrarily defined RM(s)ISO CD 17511示例：設計校準等級（溯源資源）計量機構 NIST，IRMM，LGC，NIM。衛(wèi)生相關部門 IFCC，CDC，DGKL, NCCL。檢測機構 NIBSC，NIFDC，BIMT。其他ICSH，PEI，大學，醫(yī)院，企業(yè)/bzwz/CL0481/jctlm/srm/biologicals/reference_preparations/en/https:/ec.europa.eu/

10、jrc/en/reference-materials/cataloguear.bam.de/home/login.php。Glucosenamematrixassigned valueexpanded uncertainty0.13 mmol/lorganizationCENAMReCCSDMR 263aJCCRM521HRM-3002ABio 101afrozen human serum 4.6 mmol/lhuman serum73.9 mg/l to 239 mg/l0.5 mg/l to 1.7 mg/l0.05 mmol/l to 0.19 mmol/lfrozen human se

11、rum 4.76 mmol/l to 16.36 mmol/lHSAfrozen human serum 4.148 mmol/l to 11.663 mmol/l 0.064 mmol/l to 0.165 mmol/l LNEGBW09200GBW 10062SRM 965bSRM917cfrozen human serum 3.53 mmol/l to 7.47 mmol/lcrystalline material 0.996 g/gfrozen human serum 1.836 mmol/l to 16.35mmol/lcrystalline material 0.997 g/g0.

12、04 mmol/l to 0.11 mmol/l0.003 g/gNCCLNIM0.027 mmol/l to 0.20 mmol/l NIST0.003 g/g NIST分析物 最佳TE 適當TE 最低TEUrelS-PA7.3%1.9%4.2%8.0%28.3%14.5%3.8%21.8% 8.2%S-S-TRFC35.7%3.4%4%8.4%12.6%S-S-C416.0%56.6%24.0% 4.3%84.9% 6.1%CRP優(yōu)化實驗設計準確穩(wěn)定優(yōu)化實驗設計（分析特異性）方法不特異方法特異優(yōu)化實驗設計（互換性）3.9 物質的互換性commutability of a material由

13、兩個測量程序測量一給定物質的特定量產(chǎn)生的測量結果間的數(shù)學關系，與測量常規(guī)樣品的量得到的數(shù)學關系的一致程度。GB/T 21415-2008 CLSI EP30-AISO CD 17511優(yōu)化實驗設計（互換性）CLSI EP14，EP30測量準備樣本、測試系統(tǒng)、人員測量方法20至少 份血清 待測物質，分別測量 次+395%預測區(qū)間統(tǒng)計方法相對殘差法相對殘差=(y預期值-y測量值)/SYX示例17.000評估 6.000系新鮮血候選標物及其稀釋液線性(預期范圍)統(tǒng) 5.000測試結果4.0003.0002.0001.0000.000互換性良好（mg/L）0.000 1.000 2.000 3.000

14、 4.000 5.000 6.000對照系統(tǒng)測試結果（mg/L）示例2優(yōu)化實驗設計（互換性）IFCC study 1Clin Chem 64(3)2018優(yōu)化實驗設計（互換性）IFCC study 2（before）（after）Clin Chem 64(3)2018優(yōu)化實驗設計（互換性）工作校準品多采用混合人體樣本組（也需要對互換性進行確認），也可以采用其他不具有互換性的基質，但需要經(jīng)過方法偏倚的糾正。優(yōu)化實驗設計（質量控制）1）選擇合適的賦值條件儀器平臺/型號，試劑，校準，日間。統(tǒng)計方法，離群限示例：優(yōu)化實驗設計（質量控制）2）監(jiān)測整個賦值過程正確度質控品/上級校準品示例：質控水平1質控水

15、平2上一批校準品優(yōu)化實驗設計（質量控制）3）賦值確認示例：優(yōu)化實驗設計（質量控制）4） 重新賦值工作校準品漂移測試系統(tǒng)改變參考方法或者標準物質更新。確認校準物定值的溯源性Tools and strategiesa) Examination of commutable RMs (preferably, CRMs and/or trueness controlmaterials; see 3.46)b) Participation in EQA, proficiency testing (PT), or other inter-laboratorycomparison schemes that u

16、tilize commutable test samples, with target valuespreferably assigned by a RMP (when available) or a harmonisation protocolc) Examination of banked human samples with values previously assigned by aRMPd) Method comparison studies on a set of human samples, comparing to a higherorder RMPe) Method com

17、parison studies on a set of human samples with another independentMP (that is not a RMP)f) Higher order analytical controls embedded into the calibration hierarchy andvalue assignment MPs, focusing on use of carefully calibrated, SI traceablemeasurement tools and controls (e.g. balances, volumetric

18、glassware,spectrophotometers, thermometers, ambient environmental controls, reagents withhighest available purity)ISO CD 17511RMPSecondary RMPHigher order RMPIndependent，standardized MP！Procedure standardized！評定校準物的不確定度%ru = (%ru2 + %ru2+%ru2Rw-p.3 + %ru2Rw-p.4 + %ru2 Rw-p.5)ISO CD 17511calrefRwp.2評定校準物的不確定度醫(yī)藥（YY）行業(yè)標準2018年項目體外診斷試劑用校準物測量不確定度評定圖3 體外診斷試劑用校準品量值溯源示意圖*這里工作校準品也可以是具有互換性的參考物質或者是參考測量程序賦值的人體樣品組。評定校準物的不確定度u u u2wcal,rel2REP ,rel2o ,reluchar ,rel2char2bb2lts2stsu u u u uc總結 建立質量目標：明確被測量（包括濃度水平、基質狀態(tài)和預期醫(yī)學用途）； 確定校準等級：綜合考慮可獲得性、質量目標、經(jīng)濟性； 優(yōu)化賦