幾種特殊生物制品 生產(chǎn)質(zhì)量管理

1、幾種制品生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)康凱2020年7月一、概述二、卵黃抗體生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)三、雞球蟲(chóng)疫苗生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)四、轉(zhuǎn)移因子注射液生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)五、基因工程表達(dá)制品生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)六、診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)一、概述這幾種制品生產(chǎn)質(zhì)量管理從本質(zhì)上講與其它制品無(wú)差別，但生產(chǎn)工藝上有一定的特殊性，生產(chǎn)線也是單獨(dú)命名的，鑒于此，現(xiàn)將GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查的要點(diǎn)與大家一起探討學(xué)習(xí)。GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，檢查員會(huì)根據(jù)獸用生物制品生產(chǎn)工藝的條件要求、查看廠房的整體布局和車(chē)間的工藝布局圖和實(shí)際情況、檢查和評(píng)價(jià)空調(diào)凈化等設(shè)施設(shè)備運(yùn)行情況是否達(dá)到規(guī)范要求。從企業(yè)的角度看，生產(chǎn)相關(guān)制品必須根據(jù)制品規(guī)程規(guī)定的生產(chǎn)工藝要求，科學(xué)設(shè)

2、計(jì)合理布局生產(chǎn)線，以求滿足規(guī)范要求，達(dá)到企業(yè)預(yù)期的生產(chǎn)質(zhì)量管理目標(biāo)。需強(qiáng)調(diào)是新建或改擴(kuò)建生產(chǎn)線時(shí)，一定要依據(jù)生產(chǎn)制品的工藝全盤(pán)考慮（包括將來(lái)擬生產(chǎn)的制品），把生產(chǎn)車(chē)間的潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)、有菌區(qū)和無(wú)菌區(qū)的劃分及其環(huán)境控制等情況搞清楚。二、卵黃抗體生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)(一) 免疫雞群的選擇和質(zhì)控生產(chǎn)用雞群，是生產(chǎn)出高質(zhì)量制品的前提和保證，是生產(chǎn)過(guò)程的重要組成部分。對(duì)雞舍的環(huán)境控制、飼養(yǎng)管理和雞群的質(zhì)控等必須有科學(xué)的可行性措施和管理文件并在生產(chǎn)中認(rèn)真貫徹執(zhí)行，同時(shí)做好生產(chǎn)記錄。(二) 免疫原的質(zhì)控和免疫程序卵黃抗體制品免疫原的制備應(yīng)按規(guī)程要求制備和檢驗(yàn)，要符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。有的用滅活抗原，有的用弱毒抗原（活

3、疫苗），或采用商品疫苗做免疫原；如果企業(yè)自己制備免疫原，其生產(chǎn)過(guò)程控制按微生物分類(lèi)在符合要求的條件下生產(chǎn)免疫原。免疫程序：制定科學(xué)的免疫程序是獲得高效價(jià)抗體的基礎(chǔ)，應(yīng)根據(jù)微生物的特性，制備或選擇合適的免疫原，采用科學(xué)的免疫程序免疫雞群。如：有的用滅活抗原做基礎(chǔ)免疫再用弱毒抗原免疫，或用一種抗原多次免疫等。舉例：雞法氏囊卵黃抗體生產(chǎn)工藝采用雞傳染性法氏囊病強(qiáng)毒SNJ93株制備滅活抗原免疫原，免疫原的制備過(guò)程與滅活疫苗的生產(chǎn)過(guò)程控制相同。用免疫原按制定的免疫程序免疫雞群，采集雞蛋樣品測(cè)效價(jià)，達(dá)到預(yù)期結(jié)果，收集雞蛋，運(yùn)回生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行下一步生產(chǎn)。(三)生產(chǎn)工藝流程控制高免蛋蛋清洗消毒D級(jí)C級(jí)蛋黃分離滅

4、活酸化、萃取滅活、辛酸處理超濾除菌B+A配液灌裝 加塞(B+A)軋蓋入庫(kù)D級(jí)1、廠房設(shè)施設(shè)備符合要求2、生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)格生產(chǎn)規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作法潔凈度級(jí)別(1)制品生產(chǎn)操作示例有開(kāi)口暴露操作的細(xì)胞的制備、半成品制備中的接種、收獲；B級(jí)背景下的局部A級(jí) 灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾制品的混合、配制；分裝（灌封）、凍干、加塞；在暴露情況下添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等C級(jí)背景下的局部A級(jí) 胚苗的半成品制備；組織苗的半成品制備（含臟器組織的采集）半成品制備中的培養(yǎng)過(guò)程，包括細(xì)胞的培養(yǎng)、接種后雞胚的孵C級(jí)化、細(xì)菌的培養(yǎng)；灌裝前需經(jīng)除菌過(guò)濾制品的配制、精制、除菌過(guò)濾、超濾等采用生物反應(yīng)器密閉系統(tǒng)；可通過(guò)密閉管道對(duì)接添加且可在

5、線滅菌、無(wú)暴露環(huán)節(jié)的生產(chǎn)操作；雞胚的前孵化、溶液或穩(wěn)定劑的配制與滅菌；血清等的提取、合并、非低溫提取和分裝前的巴氏消毒；卵黃抗體生產(chǎn)中的蛋黃分離過(guò)程；球蟲(chóng)苗的制備、配制、分裝過(guò)程；口服制劑的制備、分裝、凍干等過(guò)程；軋蓋*；制品最終容器的精洗、消毒等D級(jí)*指軋蓋前產(chǎn)品處于較好密封狀態(tài)下。如處于非完全密封狀態(tài)，則軋蓋活動(dòng)需設(shè)置在與分裝或灌裝活動(dòng)相同的潔凈度級(jí)別下。(四)制品檢驗(yàn)的質(zhì)量管理1.檢驗(yàn)條件的要求和控制，實(shí)驗(yàn)室、儀器設(shè)備和動(dòng)物房等2.按規(guī)程檢驗(yàn)判定結(jié)果，檢驗(yàn)SOP的科學(xué)性和可操作性。三、雞球蟲(chóng)疫苗生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)(一)蟲(chóng)種的質(zhì)量管理1、符合蟲(chóng)種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)純粹性（無(wú)菌、外源性蟲(chóng)種檢驗(yàn)）、生物

6、學(xué)特性、理化特性、安全、免疫原性、2、傳代 孢子化口服通過(guò)SPF雞繁殖收集卵囊3、保存 加保存液28保存(二)生產(chǎn)工藝流程控制保存的蟲(chóng)種口服感染SPF雛雞制備生產(chǎn)蟲(chóng)種D級(jí)無(wú)球蟲(chóng)感染雞收集糞便收獲卵囊蟲(chóng)種鑒定洗滌、保存液保存卵囊計(jì)數(shù)D級(jí)配苗分裝、加塞軋蓋入庫(kù)1、廠房設(shè)施設(shè)備符合要求雞舍每種球蟲(chóng)的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)有各自的人流物流、并采取有效防止交叉污染的措施防止不同蟲(chóng)種的混淆。2、生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)格生產(chǎn)規(guī)程和標(biāo)準(zhǔn)操作法*成品檢驗(yàn)項(xiàng)目有無(wú)菌檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制。采用生物反應(yīng)器密閉系統(tǒng)；可通過(guò)密閉管道對(duì)接添加且可在線滅菌、無(wú)暴露環(huán)節(jié)的生產(chǎn)操作；雞胚的前孵化、溶液或穩(wěn)定劑的配制與滅菌；血清等的提取、合并、非低溫

7、提取和分裝前的巴氏消毒；卵黃抗體生產(chǎn)中的蛋黃分離過(guò)程；球蟲(chóng)苗的制備、配制、分裝過(guò)程；口服制劑的制備、分裝、凍干等過(guò)程；軋蓋；制品最終容器的精洗、消毒等D級(jí)(三)制品檢驗(yàn)的質(zhì)量管理1.檢驗(yàn)條件的要求和控制，實(shí)驗(yàn)室、儀器設(shè)備和動(dòng)物房等2.按規(guī)程檢驗(yàn)判定結(jié)果，檢驗(yàn)SOP的科學(xué)性和可操作性。四、轉(zhuǎn)移因子注射液生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)豬脾臟轉(zhuǎn)移因子注射液(一) 豬脾臟的質(zhì)量控制在生豬屠宰企業(yè)采集健康豬（無(wú)豬瘟病毒、豬繁殖與呼吸綜合征病毒、口蹄疫病毒、豬細(xì)小病毒、豬偽狂犬病毒、圓環(huán)病毒、非洲豬瘟病毒和體外寄生蟲(chóng)）的脾臟，具體檢測(cè)按規(guī)程執(zhí)行。運(yùn)輸和貯藏：冷藏運(yùn)輸、-15以下保存。(二)生產(chǎn)工藝流程控制豬脾解凍、清洗

8、除被膜上脂肪、清洗D級(jí)絞碎 研磨 勻漿超聲裂解破壁C級(jí)超濾分離（離心、超濾）B+A原液（甲醛滅活）配制灌裝加塞軋蓋包裝入庫(kù)潔凈度級(jí)別(1)制品生產(chǎn)操作示例有開(kāi)口暴露操作的細(xì)胞的制備、半成品制備中的接種、收獲；灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾制品的混合、配制；分裝（灌封）、凍干、加塞；在暴露情況下添加穩(wěn)定劑、佐劑、滅活劑等B級(jí)背景下的局部A級(jí)胚苗的半成品制備；組織苗的半成品制備（含臟器組織的采集）C級(jí)背景下的局部A級(jí)C級(jí)半成品制備中的培養(yǎng)過(guò)程，包括細(xì)胞的培養(yǎng)、接種后雞胚的孵化、細(xì)菌的培養(yǎng)；灌裝前需經(jīng)除菌過(guò)濾制品的配制、精制、除菌過(guò)濾、超濾等采用生物反應(yīng)器密閉系統(tǒng)；可通過(guò)密閉管道對(duì)接添加且可在線滅菌、無(wú)暴露環(huán)節(jié)

9、的生產(chǎn)操作；雞胚的前孵化、溶液或穩(wěn)定劑的配制與滅菌；血清等的提取、合并、非低溫提取和分裝前的巴氏消毒；卵黃抗體生產(chǎn)中的蛋黃分離過(guò)程；球蟲(chóng)苗的制備、配制、分裝過(guò)程；口服制劑的制備、分裝、凍干等過(guò)程；軋蓋(2)；制品最終容器的精洗、消毒等D級(jí)(三)制品檢驗(yàn)的質(zhì)量管理1.檢驗(yàn)條件的要求和控制，實(shí)驗(yàn)室、儀器設(shè)備和動(dòng)物房等2.按規(guī)程檢驗(yàn)判定結(jié)果，檢驗(yàn)SOP的科學(xué)性和可操作性。五、基因工程表達(dá)制品生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)豬圓環(huán)病毒2型基因工程亞單位疫苗(大腸桿菌表達(dá)可溶性蛋白)(一) 生產(chǎn)菌種的質(zhì)控生產(chǎn)菌種經(jīng)檢定符合規(guī)程規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。(二) 生產(chǎn)工藝流程控制生產(chǎn)線設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意幾點(diǎn) 注射制品的生產(chǎn)過(guò)程從菌種繁殖開(kāi)始至

10、軋蓋如果有制品暴露處原則上潔凈級(jí)別應(yīng)為B+A 有菌潔凈區(qū)和無(wú)菌潔凈區(qū)嚴(yán)格分開(kāi) C級(jí)：灌裝前制品的精制、配制等然后經(jīng)除菌過(guò)濾、超濾等經(jīng)管道進(jìn)入B+A 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、評(píng)估和控制。如：暴露時(shí)間的長(zhǎng)短、培養(yǎng)過(guò)程的暴露還是加滅活劑后生產(chǎn)過(guò)程的暴露等。D級(jí)B+A生產(chǎn)菌種的繁殖發(fā)酵培養(yǎng) 誘導(dǎo)培養(yǎng)基配制C級(jí)離心重懸浮超聲裂解破壁洗滌離心、加硫酸銨沉淀（分離、純化） 2-8佐劑配制去內(nèi)毒素2-8B+A上清液（甲醛滅活）配苗灌裝加塞軋蓋入庫(kù)潔凈度級(jí)別(1)制品生產(chǎn)操作示例有開(kāi)口暴露操作的細(xì)胞的制備、半成品制備中的接種、收獲；灌裝前不經(jīng)除菌過(guò)濾制品的混合、配制；分裝（灌封）、凍干、加塞；在暴露情況下添加穩(wěn)定劑、佐

11、劑、滅活劑等B級(jí)背景下的局部A級(jí)胚苗的半成品制備；組織苗的半成品制備（含臟器組織的采集）C級(jí)背景下的局部A級(jí)C級(jí)半成品制備中的培養(yǎng)過(guò)程，包括細(xì)胞的培養(yǎng)、接種后雞胚的孵化、細(xì)菌的培養(yǎng)；灌裝前需經(jīng)除菌過(guò)濾制品的配制、精制、除菌過(guò)濾、超濾等采用生物反應(yīng)器密閉系統(tǒng)；可通過(guò)密閉管道對(duì)接添加且可在線滅菌、無(wú)暴露環(huán)節(jié)的生產(chǎn)操作；雞胚的前孵化、溶液或穩(wěn)定劑的配制與滅菌；血清等的提取、合并、非低溫提取和分裝前的巴氏消毒；卵黃抗體生產(chǎn)中的蛋黃分離過(guò)程；球蟲(chóng)苗的制備、配制、分裝過(guò)程；口服制劑的制備、分裝、凍干等過(guò)程；軋蓋(2)；制品最終容器的精洗、消毒等D級(jí)(三)制品檢驗(yàn)的質(zhì)量管理1.檢驗(yàn)條件的要求和控制，實(shí)驗(yàn)室、

12、儀器設(shè)備和動(dòng)物房等2.按規(guī)程檢驗(yàn)判定結(jié)果，檢驗(yàn)SOP的科學(xué)性和可操作性。六、診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)(一) 檢查依據(jù)獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和獸醫(yī)診斷制品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。農(nóng)業(yè)部公告第2334號(hào)(2015年12月9日)本規(guī)范所稱的獸醫(yī)診斷制品 (以下簡(jiǎn)稱“制品” )，是指用于動(dòng)物體外疫病診斷免疫監(jiān)測(cè)的試劑(盒) 。體內(nèi)診斷制品的生產(chǎn)按獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范管理。(二)生產(chǎn)線的命名及分類(lèi)分子生物學(xué)類(lèi)診斷制品生產(chǎn)線(A類(lèi))分子生物學(xué)類(lèi)診斷制品生產(chǎn)線(B類(lèi))免疫學(xué)類(lèi)診斷制品生產(chǎn)線(A類(lèi))免疫學(xué)類(lèi)診斷制品生產(chǎn)線(B類(lèi))(其中A類(lèi)抗原自制的分為、B類(lèi)抗原委托生產(chǎn))(三) 生產(chǎn)線的布局與

13、分區(qū)布 局 生產(chǎn)線通常由三部分組成生產(chǎn)區(qū)、檢驗(yàn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)生產(chǎn)區(qū) 是生產(chǎn)線的核心部分，至少應(yīng)劃分為準(zhǔn)備區(qū)、制備區(qū)和組裝區(qū)準(zhǔn)備區(qū) 物品的準(zhǔn)備?？筛鶕?jù)制品的生產(chǎn)工藝要求，通常設(shè)為D級(jí)(有菌區(qū)) 。洗滌、消毒設(shè)備和傳遞窗等。保證進(jìn)入潔凈區(qū)物料的清潔。制備區(qū) 生產(chǎn)線為A類(lèi)的，抗原制備區(qū)要符合所使用病原微生物分類(lèi)的生物安全通用要求和滿足工藝要求。制備區(qū)各功能間應(yīng)齊全，設(shè)計(jì)(潔凈度、壓差等)符合生產(chǎn)制品的工藝要求。具體要求檢查員結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)的制品查規(guī)范和檢查驗(yàn)收評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。分子生物學(xué)類(lèi)診斷制品的陽(yáng)性對(duì)照組分生產(chǎn)操作間(獨(dú)立設(shè)置、獨(dú)立的人物流) ，其空調(diào)凈化系統(tǒng)或生物安全柜的排風(fēng)應(yīng)采取直排，不能回風(fēng)循環(huán)。組裝區(qū) 一般設(shè)在普通區(qū)，各組分分裝后，在此組裝成試劑盒。不同制品對(duì)環(huán)境要求不同，如溫度的要求。檢驗(yàn)區(qū) 環(huán)境、設(shè)施設(shè)備和檢驗(yàn)儀器能