醫(yī)院獲得性肺炎與超級細菌

1、醫(yī)院獲得性肺炎與超級細菌吳允孚南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院蘇 州 市 立 醫(yī) 院 自1996年ATS（美國胸科協(xié)會）有關院內獲得性肺炎指南公布以來，已有了許多新的進展， 2005年由ATS和美國感染性疾病協(xié)會IDSA聯(lián)合委員會起草，以循證醫(yī)學為依據針對HAP【包括HCAP（衛(wèi)生保健相關性肺炎）和VAP（呼吸機相關性肺炎）】的指南。主要針對 成人細菌性肺炎的流行病學和發(fā)病機制，強調了控制引起感染的危險因素重要性。3HAP定義Hospital-acquired pneumonia (HAP)入院48 h 發(fā)生的肺炎Ventilator-associated pneumonia (VAP) 氣管插管后4

2、896小時發(fā)生的肺炎Healthcare-associated pneumonia (HCAP)下列任何病人發(fā)生的肺炎過去的90天內住院于急性病院2 d居住于養(yǎng)老院 過去的30天內接受靜脈抗菌藥物、化療或傷口護理進行門診血液透析ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388HAP流行病學常見的醫(yī)院獲得性感染 5-10 例/ 1000入院6-20倍增加機械通氣者占ICU所有感染的25% 因此使用的抗菌藥物占50%高罹患率和病死率 歸因病死率達33-50%常常多重感染G-桿菌主要 對抗菌藥物的耐藥使治療困難Chastre J, Fagon JY. Am J

3、Respir Crit Care 2002;165:867Tablan OC, et al. MMWR Recomm Rep 2004;53(RR-3):1-36發(fā)病機理1. HAP病原體的來源包括，衛(wèi)生保健設備，環(huán)境（空氣，水，設備，和污染物），經常在病人、醫(yī)院人員或病人和其他病人之間傳播(II) 2. 宿主和治療相關的細菌定殖，例如病人基礎疾病的嚴重性，外傷，接觸抗生素，其他藥物，和接受有創(chuàng)呼吸設備的檢查，是HAP和VAP重要的發(fā)病機理(II)3. 吸入口咽部病原體，或氣囊周圍含有細菌分泌物，都是下呼吸道的細菌主要進入的途徑(II) 發(fā)病機理4. 病原菌吸入或直接進入下氣道，受感染的靜脈內

4、導管引發(fā)的血源性感染，胃腸道菌群的遷移是不常見的致病機制(II)5. 氣管導管受感染的生物膜，繼發(fā)遠端氣道栓塞，可能是VAP重要的發(fā)病機理(III) 6. 口和鼻竇可能是院內病原菌的來源，細菌在口咽部有定殖，但其作用還有爭議， (II)7HAP臨床診斷新出現(xiàn)的肺臟浸潤影+新出現(xiàn)發(fā)熱、白細胞增加或黃痰, 氣管吸引物的非定量培養(yǎng)出病原體 缺點特異性差ATS, Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388Helling TS, et al. Am J Surg 1996;171:570病原學診斷標準1、符合臨床診斷標準；2、經篩選的痰液連續(xù)兩次分離出相同病原體；3、痰

5、液定量培養(yǎng)分離到的病原菌濃度106cFu/ml；4、血或胸水中分離到病原體；5、痰或下呼吸道采集標本中分離到通常非呼吸道定植的細菌或其他特殊病原體；中華醫(yī)院管理學會醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會制訂、由衛(wèi)生部頒布的醫(yī)院感染診斷標準中下呼吸道感染的診斷標準HAP診斷標準臨床診斷入院48小時后發(fā)生的肺部浸潤，并符合下述兩條之一即可診斷。1、患者出現(xiàn)咳嗽、痰粘稠、肺部出現(xiàn)濕羅音，并有下列情況之一：a、發(fā)熱。b、白細胞總數和(或)嗜中性粒細胞比例增高。c、X線顯示肺部有關性浸潤性病變。2、慢性氣道疾患患者穩(wěn)定期(慢性支氣管炎伴或不伴阻塞性肺氣腫、哮喘、支氣管擴張癥)繼發(fā)急性感染，并有病原學改變或X線胸片顯示與

6、入院時比較有明顯改變或新病變。病原學診斷臨床診斷基礎上，符合下述六條之一即可診斷。1、經篩選的痰液，連續(xù)兩次分離到相同病原體。2、痰細菌定量培養(yǎng)分離病原菌數10 6 cfu/ml。3、血培養(yǎng)或并發(fā)胸腔積液者的胸液分離到病原體。HAP診斷標準4、經纖維支氣管鏡或人工氣道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌數106cfu/ml；經BAL分離到病原菌數104cfu/ml；或經防污染標本刷(PSB)、防污染支氣管肺泡灌洗(PBAL)采集的下呼吸道分泌物分離到病原菌，而原有慢性阻塞性肺病包括支氣管擴張者病原菌數必須103cfu/ml 。5、痰或下呼吸道采樣標本中分離到通常非呼吸道定植的細菌或其它特殊病原體。6

7、、免疫血清學、組織病理學的病原學診斷證據。Johanson等提出HAP診斷標準確診新的(進展性)或持續(xù)性肺浸潤 + 膿性氣管分泌物 + 下列條款之一：1、X線(優(yōu)選CT)證明有肺膿腫和針吸膿液培養(yǎng)有微生物生長；2、剖胸肺活檢(或死后立即取材)組織學顯示肺炎并有病原證據。擬診新的(進展性)或持續(xù)性肺浸潤 + 膿性氣管分泌物 + 下列條款之一：1、應用防污染技術采集到的分泌物標本培養(yǎng)陽性；2、血培養(yǎng)陽性，且與48h采集的下呼吸道分泌物培養(yǎng)結果一致；3、胸液培養(yǎng)陽性，且與下呼吸道分泌物培養(yǎng)結果一致；4、剖胸活檢或死后肺組織立即取材活檢顯示肺炎的病理學證據。HAP診斷要點臨床診斷：臨床診斷各項指標均無

8、特異性依臨床標準診斷HAP的符合率約2/3左右先前無肺部基礎疾患：臨床診斷指標有價值有基礎疾患：如心衰、接受機械通氣者臨床診斷指標特異性低，需排除水腫、肺不張、肺栓塞、ARDS等。HAP診斷要點肺組織學診斷標準：(金標準)肺泡及細支氣管遠端有中性粒細胞浸潤革蘭染色可見纖維素滲出物和細胞碎片中性粒細胞吞噬細菌現(xiàn)象肺組織壞死HAP診斷要點肺組織學病原學檢查方法：經支氣管肺活檢(TBLB)經皮肺活檢開胸肺活檢尸檢HAP診斷要點肺組織學病原學檢查方法存在問題：肺組織標本難以獲取即使獲取，難以在肺炎發(fā)病時同時獲得，不能肯定肺病理結果即代表臨床發(fā)病時情況先期抗生素等治療對結果影響HAP診斷要點肺組織學診斷

9、是金標準，但執(zhí)行困難。HAP病原學診斷：強調病原學診斷有條件時應作病原體分型鑒定19HAP微生物學(侵襲性手段)診斷定量培養(yǎng)域值:支氣管鏡保護性毛刷標本(103 CFU/ml)支氣管肺泡灌洗液(104 CFU/ml)氣管內吸引物(106 CFU/ml)抗菌藥物使用更恰當和準確改善生存率Baughman RP. Chest. 2000;117:203SFagon JY,et al. Ann Intern Med 2000;132:621Cook D, et al. Chest. 2000;117:195SHAP: 早發(fā)性/遲發(fā)性的區(qū)別HAP患者的起病時間與肺炎的常見病原體和耐藥性有很大關系：早發(fā)

10、性的HAP定義為患者入院后48小時-4天內發(fā)生的肺炎通常預后較好，感染多由非耐藥菌所引起遲發(fā)性的HAP定義為患者入院后5天或5天以上發(fā)生的肺炎 則多由耐多藥的病原體引起，通常具有較高的病死率和致殘率US-HAP Guidelines 2005HAP Early phraseHAP Middle PhraseHAP Late PhraseS. pneumoniaeH. influenzaeMSSA or MRSAEnterbacteriaK. pneumoniae, E. coliP. aeruginosaAcinetobacterX.maltophiliaHAP days1 3 5 10 15

11、 20醫(yī)院內細菌性肺炎常見病原體病原體發(fā)生率早發(fā)性肺炎鏈球菌5%15%流感嗜血桿菌5 days)HAP或 MDR病原體的危險因素否是窄譜抗菌藥物廣譜抗菌藥物針對MDR病原體HAP初始經驗性抗菌藥物治療的流程圖ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416懷疑HAP, VAP 或HCAP取得LRT標本培養(yǎng)(定量或者半定量) &顯微鏡檢查48 -72 小時臨床改善 降階梯治療，如果可能. 治療7- 8天和再評估尋找其它病原體,并發(fā)癥, 其它診斷或者感染部位2 &3天:培養(yǎng)結果& 臨床反應評估: (體溫, WBC,胸部X線片,氧和，膿痰,血液動力學改變

12、以及器官功能）是無除非臨床懷疑程度低或者LRT標本顯微鏡檢查陰性，應開始經驗性抗感染治療: ATS分組和當地微生物學資料培養(yǎng)-考慮停藥調整抗感染方案, 尋找其它病原體,并發(fā)癥, 其它診斷或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+培養(yǎng)-HAP、VAP及HCAP出現(xiàn)耐多藥病原體的危險因素既往90天內曾經使用過抗菌藥物住院時間為5天或更長在社區(qū)或其他醫(yī)療機構治療時，對抗生素耐藥出現(xiàn)的頻率高存在HCAP相關危險因素 因感染在90天內加重而緊急送住院，時間在兩天及兩天以上 家庭內輸液治療（含抗生素） 30天內有過持續(xù)透析 家庭外傷治療 家庭成員有耐多藥病原體感染免疫抑制性疾病和/或免疫抑制劑治療ATS. Am J Res

13、pir Care Med 2005;171:388HAP無MDR危險因素者初始經驗治療可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA革蘭陰性腸桿菌（抗菌藥物敏感) 腸桿菌屬大腸桿菌 克雷伯菌屬 變形桿菌屬 粘質沙雷氏菌推薦抗菌藥物頭孢曲松或左氧氟沙星,莫西沙星,或環(huán)丙沙星或氨芐西林/舒巴坦或厄他培南ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416可能病原體銅綠假單孢菌ESBL (+) 肺炎桿菌不動桿菌屬MRSA嗜肺軍團菌治療抗假單孢菌活性頭孢菌素(頭孢吡肟,頭孢他定) 或抗假單孢菌活性碳青霉烯(亞胺培南,美羅培南) 或哌拉西林-他唑巴坦環(huán)丙沙星 或 左氧

14、氟沙星 或氨基糖苷利奈唑烷 或 萬古霉素新喹諾酮（莫西沙星 、吉米沙星）或新大環(huán)內酯ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416HAP有MDR危險因素者初始經驗治療HAP、VAP及HCAP出現(xiàn)耐多藥病原體的危險因素既往90天內曾經使用過抗菌藥物住院時間為5天或更長在社區(qū)或其他醫(yī)療機構治療時，對抗生素耐藥出現(xiàn)的頻率高存在HCAP相關危險因素 因感染在90天內加重而緊急送住院，時間在兩天及兩天以上 家庭內輸液治療（含抗生素） 30天內有過持續(xù)透析 家庭外傷治療 家庭成員有耐多藥病原體感染免疫抑制性疾病和/或免疫抑制劑治療ATS. Am J Resp

15、ir Care Med 2005;171:388難點在于MDR細菌的確定與治療2010年,研究者發(fā)現(xiàn)攜有一個特殊基因的數種細菌具有超級抗藥性，可使細菌獲得超級抗藥性的基因名為NDM1。10月6日報道，英國醫(yī)院遭超級細菌入侵10月21日巴西大規(guī)模爆發(fā)KPC超級病菌導致多名感染者喪生。10月27日中國現(xiàn)3宗“超級細菌”病例超級細菌什么是超級細菌？超級細菌 是產NDM-1的耐藥細菌，即攜帶有NDM-1基因，能夠編碼型新德里金屬-內酰胺酶，對絕大多數抗生素（替加環(huán)素、多粘菌素除外）不再敏感的細菌。 臨床上多為使用碳青霉烯類抗生素治療無效的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等革蘭氏陰性菌造成的感染。 超級細菌!顯

16、微鏡下的“超級細菌”NDM-1 超級細菌圖片 超級病菌怎樣煉成？1920年 主要鏈球菌。1960年 出現(xiàn)耐甲氧西林的金黃色葡萄球(MRSA)，MRSA取代鏈球菌成為醫(yī)院感染的主要菌種。耐青霉素的肺炎鏈球菌同時出現(xiàn)。 1990年 耐萬古霉素的腸球菌、耐鏈霉素的“食肉鏈球菌”被發(fā)現(xiàn)。 2000年 出現(xiàn)綠膿桿菌，對氨芐西林、阿莫西林、西力欣等8種抗生素的耐藥性達100%；肺炎克雷伯氏菌，對西力欣、復達欣等16種高檔抗生素的耐藥性高達52%-100%。 什么是泛意超級細菌？ 泛指臨床上出現(xiàn)的多重耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、抗萬古霉素腸球菌（VRE）、耐多藥肺炎鏈球菌 （MDRSP）

17、、多重抗藥性結核桿菌 （MDR-TB），以及碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（KPC）等。是對絕大多數抗生素均不敏感，這被稱為 “泛耐藥性”。超級細菌的產生與濫用抗生素造成的附加損害密切相關抗生素的附加損害關于附加損害附加損害定義抗菌藥物與附加損害的相關性頭孢菌素氟喹諾酮碳青霉烯類我國院內感染病原菌的耐藥現(xiàn)狀抗生素干預策略，有助于改善醫(yī)院內微生物的生態(tài)平衡中國細菌耐藥性監(jiān)測-CHINET監(jiān)測（2010年）參加單位上海華山醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院衛(wèi)生部北京醫(yī)院浙醫(yī)一附院上海兒科醫(yī)院湖北同濟醫(yī)院廣州醫(yī)學院一附院上海市兒童醫(yī)院重慶醫(yī)大一附院甘肅省人民醫(yī)院新疆醫(yī)大一附院安徽醫(yī)科大學一附院昆明醫(yī)學院一附院20

18、10年CHINET監(jiān)測網臨床分離菌在門診和住院患者中的分布 住院患者（85.8）（41060/47850）門診患者（14.2）（6790/47850）2010年CHINET監(jiān)測網臨床分離菌在各類標本中的分布 呼吸道標本（46.9）尿液標本（19.9）血液標本（11.9）傷口膿液（5.2）無菌體液（4.0）生殖道分泌物（1.7）糞便標本（1.2）其他（8.2）腦脊液（1.0）CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布 細菌株數 細菌株數大腸埃希菌922526.91 摩根菌屬1950.57 克雷伯菌屬552916.13 產堿桿菌1070.31 不動桿菌屬552316.11 少動鞘氨醇單胞菌940.27

19、 銅綠假單胞菌508014.82 金桿菌屬920.27 腸桿菌屬19615.72 羅爾斯頓菌屬740.22 嗜麥芽窄食單胞菌16614.85 氣單胞菌屬760.22 變形桿菌屬9072.65 多源菌屬530.15 流感嗜血桿菌7342.14 普羅威登菌屬460.13 沙雷菌屬4371.27 志賀菌屬1490.43 其他假單胞菌4201.23 叢毛單胞菌140.04 其他嗜血桿菌3951.15 奈瑟菌屬110.03 沙門菌屬3551.04 博特菌屬130.04 檸檬酸桿菌屬3501.02 黃桿菌屬160.05 伯克霍爾德菌屬3200.93 其他2180.64莫拉菌屬2270.66合計342821

20、00.0CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陽性菌菌種分布 細菌株數 金葡菌445232.81 腸球菌屬404629.82 凝固酶陰性葡萄球菌307822.69 （血液腦脊液等無菌體液） 肺炎鏈球菌9446.96 -溶血性鏈球菌8085.96 草綠色鏈球菌（血液及無菌體液）1861.37 其他540.40 合計13568100.0MSSA(2177株)與MRSA(2302株)的耐藥率（%）MRSA的耐藥率MSSA約80%和70%的菌株對TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA對內酰胺類、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐藥率10%無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株MSCNS(817株)和MRCN

21、S(2302株)的耐藥率（%）MRCNS的耐藥率MSCNSMRCNS中有88%、77%和73%的菌株對利福平、氨芐西林/舒巴坦、磷霉素仍敏感無萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥株2010年糞腸球菌(1829株)和屎腸球菌(1817株)的耐藥率（%）屎腸球菌的耐藥率糞腸球菌，但氯霉素反之糞腸球菌對呋喃妥因、磷霉素、氨芐西林的耐藥率低少數屎腸球菌、糞腸球菌對萬古霉素、利奈唑胺或替考拉寧耐藥2010年14家醫(yī)院5523株不動桿菌屬(鮑曼不動89.6%)細菌的耐藥率（%）除頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素外，其余抗菌藥的耐藥率均50%亞胺培南和美羅培南的耐藥率接近60%2010年14家醫(yī)院5529株克雷伯菌屬

22、耐藥率（%）CHINET各醫(yī)院銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率醫(yī)院株數亞胺培南美羅培南耐藥敏感耐藥敏感上海兒童醫(yī)院1145.393.93.595.6廣州醫(yī)大一附院26920.477.817.381.5重慶醫(yī)大一附院25328.965.624.169.6上海兒科醫(yī)院14214.183.18.588.0衛(wèi)生部北京醫(yī)院35053.444.948.048.9上海華山醫(yī)院69440.954.830.162.5北京協(xié)和醫(yī)院63720.078.415.382.2甘肅省人民醫(yī)院1187.692.40.897.5上海瑞金醫(yī)院42226.566.427.469.3湖北同濟醫(yī)院51218.579.414.0

23、83.1浙醫(yī)一附院60737.860.132.266.0新疆醫(yī)大一附院33022.961.320.378.4安徽醫(yī)大一附院33420.773.923.173.9昆明醫(yī)大一附院29877.318.873.924.2Walther-Rasmussen,J.Can.J.Microbiol.2004;50:137enzymeIC50 uM克拉維酸他唑巴坦舒巴坦CTX-M-10.080.0160.55CTX-M-20.20.0212.1CTX-M-30.0120.002-CTX-M-80.0360.014.0CTX-M-90.10.010.7CTX-M-140.0330.0083.4不同酶抑制劑對CTX

24、-M的抑制活性哌拉/他唑巴坦替換頭孢菌素可減少MRSA的產生一項臨床干預研究顯著減少頭孢菌素、克林霉素和和萬古霉素的用量，增加哌拉/他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦的用量結果：MRSA的檢出率顯著降低（21.9 8.1 至17.2 7.2 例/1,000患者; P =0.03)結論：減少頭孢菌素的用量，增加-內酰胺/-內酰胺酶抑制劑(哌拉/他唑巴坦)可減少MRSA的產生Landman D, et al. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6.減少VRE的抗菌藥干預研究Harbarth S, et al. Antimicrobial Agents and Che

25、mother, 2002, 46: 1619-1628年作者干預VRE 率1995Lam限制口服萬古霉素減少1995Morris限制萬古，不限制頭孢無顯著變化 1996Quale限制萬古、克林和廣譜頭孢降低定植和感染1999Bradley限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量顯著降低1999Smith限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量VRE發(fā)生率降低2000May限制頭孢他啶，增加 PIP/TZB用量清除所有VRE的感染2000Nourse限制頭孢和糖肽類完全清除VRE的感染和傳播抗生素干預(替代三代頭孢)用藥的選擇哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟亞胺培南抗菌譜廣，包括厭氧菌，腸球菌，難辨梭菌較

26、廣，對厭氧菌，腸球菌和難辨梭菌無效廣，包括厭氧菌腸球菌和難辨梭菌對厭氧菌活性+-+對ESBL活性+-+對綠膿桿菌活性+臨床療效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干預使用文獻報道+抗生素干預使用后結果降低ESBL，VRE, MRSA, CDAD發(fā)生率，同時恢復三代敏感性，藥物本身耐藥率以降低*降低ESBL發(fā)生率，恢復三代敏感性,但引起VRE顯著上升*降低ESBL發(fā)生率， 耐亞胺培南綠膿桿菌爆發(fā)，耐亞胺培南藥鮑曼不動桿菌爆發(fā)*Smith, et al. 1999 (Chest )Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37Kerry M. Empey, et al,

27、 Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 哌拉西林-三唑巴坦不易誘導耐藥為期6個月的替換期內，增加特治星的用量，減少三代頭孢菌素的用量，替換后產ESBLs大腸桿菌發(fā)生率明顯下降趙宗珉等，哌拉西林-三唑巴坦替換第三代頭孢菌素對腸道產超廣譜-內酰胺酶大腸埃希菌定植的影響 中華內科雜志2007年9月第46卷第9期難辨梭菌腹瀉發(fā)生率低 英國一家綜合醫(yī)院老年科，根據不同時期處方政策調整抗生素種類和用量以及CDAD發(fā)生率變化的調查結果：2001年根據醫(yī)院抗生素管理政策，減少頭孢噻肟用量，增加特治星用量，CDAD發(fā)生率明顯降低；2002年，因特治星斷供，頭孢噻肟用量增加，CDAD

28、發(fā)生率明顯增加。Mark H. Wilcox et al. Long-term surveillance of cefotaxime and piperacillintazobactam prescribing and incidence of Clostridium difficile diarrhoea. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 54, 168-172TAKE HOME HAP 是醫(yī)院內最常見的感染；HAP很多是耐藥菌引起的；HAP的初始治療往往是經驗用藥，需要覆蓋常見致病菌；抗生素的選用除強調有效、安全和價格外，要重視附加損害；特治星由于抗菌譜廣，安全和低附加損害，可以作為一線經驗用藥。謝謝！HAP、VAP和HCAP起始經驗治療的成人靜脈用藥劑量 抗生素 劑量 (肝腎功能正常的成年患者)抗假單胞菌頭孢菌素類 頭孢吡肟 頭孢他定碳青霉烯類 亞胺培南 美羅培南-內酰胺/ -內酰胺酶抑制劑類 哌拉西林/他唑巴坦氨基糖甙類 慶大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假單胞菌喹諾酮類 左旋氧氟沙星 環(huán)丙沙星萬古霉素利奈唑胺 1-2 g 每8-12h 2 g 每8h 500 mg 每6h 或 1 g 每8h 1 g 每8h 4.5 g 每6h 7 mg/kg 每天 7 mg/kg 每天 20 mg/kg 每天 750 mg 每天