血小板膜糖蛋白Ⅵ（GPⅥ）的研究進展

1、血小板膜糖蛋白GP的研究進展【摘要】血小板膜糖蛋白GP是血小板外表重要的膠原受體，能介導(dǎo)血小板與膠原的初期黏附，產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進步整合蛋白受體親合力，引起血小板聚集和血栓形成。抑制GP功能可顯著抑制膠原誘導(dǎo)的血小板黏附、聚集和血栓形成，故GP已成為研制新型抗血小板藥物的主要靶點。過去幾年中，對血小板和膠原互相作用的研究獲得很大進展,本文就GP的構(gòu)造，GP的功能，GP功能相關(guān)因素，GP與臨床等作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】血小板膜糖蛋白；膠原；血栓形成AdvanesintheStudiesfplateletglyprtEinGPRevieAbstratplateletglyprteinGPisaajrre

2、eptrfrllagenntheplateletsurfae.Itediatestheinitialplateletntatithllagen,generatesintraellularsignals,inreasestheaffinityfintegrinreeptr,andausesplateletaggregatinandthrbsis.SuppressinfGPfuntinansigniantlyinhibitllagen-induedplateletadhesin,aggregatinandthrbsis,sGPhasbeeanveltargetfrantiplateletthera

3、py.ithinthelastfeyears,ajradvaneshavebeenadeinunderstandingplatelet-llageninteratins.Inthispaper,theadvanesfstudynGP,inludingpsitinfGP,funtinsfGP,fatrsrelatedithfuntinsfGP,GPandlinieresuarized.KeyrdsGP;llagen;thrbsis血小板與血管損傷部位暴露的細(xì)胞外基質(zhì)extraellularatrix，E接觸是形成血栓、修復(fù)損傷組織和止血的第一道防線。在E的大分子組成成分中膠原起主要作用,它不但可

4、以通過直接和間接的途徑與血小板黏附，還可引起血小板聚集及促凝活性的表達(dá),在存在高切應(yīng)力的動脈或損傷血管處血小板與膠原的互相作用尤為重要。目前研究認(rèn)為，血小板外表有兩類膠原受體即整合蛋白21(GPa/a)和血小板膜糖蛋白GP。21可直接與膠原結(jié)合,但需要經(jīng)過由內(nèi)向外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和力狀態(tài)才能實現(xiàn)，而GP在介導(dǎo)血小板與膠原黏附、快速信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、血小板活化及促凝活性表達(dá)等復(fù)雜過程中處中心位置1。近年來對GP的研究獲得很大進展，現(xiàn)綜述如下。GP的構(gòu)造1982年,應(yīng)用2-D凝膠電泳，GP首次被確認(rèn)。1999年，leetsn等2首先報道人GP克隆為型單鏈跨膜糖蛋白,屬免疫球蛋白超家族成員。GP基因定位

5、于19號染色體長臂(19q13.4)，含有8個外顯子，分子量為62kD，其DNA克隆全長1017bp,編碼319個氨基酸殘基和20個氨基酸信號肽，分子構(gòu)造分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)有2個免疫球蛋白樣構(gòu)造域和含多個糖基化位點的黏蛋白樣富含絲蘇氨酸區(qū)域，為分子的空間活動提供一定的柔韌度；位于GP跨膜區(qū)19個氨基酸中第3位帶正電荷的精氨酸與免疫球蛋白F受體鏈跨膜區(qū)的天門冬氨酸殘基以鹽鍵相連，組成受體復(fù)合物；胞內(nèi)區(qū)含51個氨基酸，不含酪氨酸殘基，但含有2個獨特序列，一是靠近跨膜區(qū)富含堿性氨基酸的區(qū)域，能與鈣調(diào)蛋白結(jié)合；另一個是位于中部的富含脯氨酸基序，可選擇性與Sr家族酪氨酸激酶Fyn和Lyn

6、的SH3區(qū)結(jié)合3。GP的功能GP介導(dǎo)血小板與膠原的初期黏附，產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進步整合蛋白受體親合力，引起血小板聚集、釋放和血栓形成4。膠原、合成膠原及GP特異性配體在人類基因組上，有20余種膠原基因，其中9種被證實表達(dá)于血管壁上，纖維膠原、型是血管壁E的重要組成成分，而型網(wǎng)狀膠原是內(nèi)皮細(xì)胞基底膜的組成形式。血小板可被不溶性纖維膠原激活，可溶性膠原不結(jié)合靜止?fàn)顟B(tài)的血小板，而與另一膠原受體，活化的整合蛋白21結(jié)合，它只有轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維膠原時才能激活血小板5。膠原含有重復(fù)的GP基序G，甘氨酸；P，脯氨酸；，羥脯氨酸，約占、型膠原的10，是血小板與E接觸的重要構(gòu)造形式，也是與GP免疫球蛋白樣構(gòu)造域的結(jié)合基序

7、。膠原相關(guān)肽llagen-relatedpeptide，RP是含有串聯(lián)的GP基序的人工合成肽段，是GP的誘導(dǎo)劑。許多蛇毒肽可通過GP發(fā)揮作用，其中型凝集素nvulxin是最早被證實的，它通過使受體叢集誘導(dǎo)血小板活化。GP與免疫球蛋白F受體鏈復(fù)合物Jarvis等6發(fā)現(xiàn)，缺乏FR鏈的血小板對膠原的刺激無反響，提示GP和FR鏈以非共價鍵結(jié)合的蛋白復(fù)合物是所有類型膠原的關(guān)鍵受體，兩者在構(gòu)造和功能上親密相關(guān)。Yshiki等7也實驗證實，GP只有和FR鏈組成異源二聚體，才能與膠原結(jié)合，而且只結(jié)合不溶性纖維膠原。FR鏈含有免疫受體酪氨酸活化基序iunreeptrtyrsinebasedativatintif

8、，ITA，是該復(fù)合物的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)部分。GP與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膠原通過其特異性GP序列與GPFR鏈?zhǔn)荏w復(fù)合物結(jié)合后，使2個GP復(fù)合物交聯(lián)而活化。GP胞內(nèi)富含脯氨酸的基序選擇性與Sr家族酪氨酸激酶Fyn和Lyn的SH3區(qū)結(jié)合，使FR鏈的ITA磷酸化，ITA磷酸化為Syk家族酪氨酸激酶提供了結(jié)合位點，可特異結(jié)合在其串聯(lián)的SH2區(qū)而使Syk酪氨酸磷酸化。擁有多個磷酸化位點的Syk底物，接頭蛋白LAT和SLP-76等可募集其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合體，引發(fā)下游許多效應(yīng)酶包括磷脂酰2,小G蛋白和磷脂酰肌醇3激酶等活化，從而使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)擴大，導(dǎo)致胞內(nèi)鈣離子濃度升高，纖維蛋白原受體活化，細(xì)胞骨架重排，最終血小板發(fā)生聚集、釋放和

9、促凝活性表達(dá)。GP在體內(nèi)分布有明顯的空間限制性,僅分布于巨核細(xì)胞和血小板,在其他組織細(xì)胞未見表達(dá),被認(rèn)為是血小板膠原特異的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。GP基因剔除小鼠血小板表現(xiàn)出對膠原刺激無反響，但無明顯出血傾向8。GP功能相關(guān)的影響因素整合蛋白21的作用整合蛋白21也被稱作為GPa/a或淋巴細(xì)胞VLA-2是血小板上第一個被確認(rèn)的膠原受體，依賴于g2+與膠原結(jié)合，但不能誘導(dǎo)酪氨酸激酶活化。GFGER序列是21特異性螺旋肽，支持21介導(dǎo)的黏附9。21在體內(nèi)多種組織上表達(dá)，是膠原和層黏連蛋白的受體，但在血小板上只和膠原結(jié)合。上個世紀(jì)80年代后期及90年代早期，21被認(rèn)為是血小板外表最主要的膠原受體，在血小板與膠

10、原的黏附、活化中起關(guān)鍵作用，但后來對21作用的研究出現(xiàn)爭議。Jung和ri10的研究認(rèn)為，整合蛋白與膠原的親合力受細(xì)胞內(nèi)信號的調(diào)整，即GP介導(dǎo)與膠原最初的結(jié)合，導(dǎo)致整合蛋白21和b3的活化，反過來它們又介導(dǎo)了與膠原的穩(wěn)定結(jié)合并加強了GP的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。但另有研究證實21在血小板與膠原的最初黏附中起著重要作用11。Auger等12應(yīng)用特異性抗21和GP抗體以及Sr家族酪氨酸激酶抑制劑研究發(fā)現(xiàn)，21和GP是通過不同途徑介導(dǎo)血小板與膠原的結(jié)合，提示這兩種膠原受體可能互相協(xié)作增加血小板與膠原的結(jié)合而刺激血小板活化。最近，Sarratt等13應(yīng)用藥理學(xué)和基因?qū)W方法研究證實，21和GP這兩個構(gòu)造各異的膠原受體

11、在血小板與膠原的結(jié)合中發(fā)揮同等重要的作用，都能產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致血小板聚集，并且兩者有親密的合作關(guān)系。GPb-復(fù)合體的作用內(nèi)皮下膠原最初俘獲血小板需要血漿蛋白vF，它能同時結(jié)合膠原和GPb-。vF依賴的膠原結(jié)合作用可快速終止，使血小板僅在vF外表滾動但不能形成穩(wěn)定的血栓，這種結(jié)合能被膠原和膠原受體更穩(wěn)定的結(jié)合而取代。vF和GPb-結(jié)合后刺激鈣的發(fā)動和細(xì)胞骨架重排，上調(diào)b3親合力，使其與VF結(jié)合，增加黏附，結(jié)合纖維蛋白原而形成血栓。vF和GPb-結(jié)合后也可刺激血小板信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起血小板顆粒釋放，上調(diào)整合蛋白親合力，其詳細(xì)途徑可能類似于GP在血小板內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。GPb-和GP兩者的關(guān)系一般認(rèn)

12、為，在低切應(yīng)力狀態(tài)下，GP啟動血小板聚集，而GPb-復(fù)合物那么引發(fā)高切應(yīng)力條件下的血小板聚集。但最近對GPb-及GP功能和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究顯示兩者有許多共同特征，從而推測它們在細(xì)胞外表可能互相關(guān)聯(lián)14。Arthur等15最近也研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用GPb特異性單克隆抗體SZ2，可明顯阻斷GP特異性誘聚劑RP所誘導(dǎo)的血小板聚集，并證實在靜止和活化的血小板外表，GP和GPb-復(fù)合物均存在互相作用。b3GPb/a的作用b3作為纖維蛋白原受體是血小板血栓形成的最后步驟。當(dāng)血管壁受損暴露血管內(nèi)皮下基質(zhì),血小板通過GPb及GP介導(dǎo)黏附于內(nèi)皮下膠原組織,黏附的血小板隨后發(fā)生一系列反響,包括花生四烯酸代謝,產(chǎn)生血栓烷A

13、2和釋放細(xì)胞顆粒內(nèi)容物ADP等,導(dǎo)致b3復(fù)合物構(gòu)型改變和纖維蛋白原受體的暴露,并通過與纖維蛋白原的結(jié)合而使血小板之間互相黏附、聚集成團,在血管破損處形成血栓。b3由內(nèi)向外的活化依賴于鈣離子而b3與配體結(jié)合后還會產(chǎn)生由外向內(nèi)的信號傳遞引起血小板的第二次活化反響，促進顆粒釋放，以正反響增強活化過程；同時，血小板膜磷脂的翻轉(zhuǎn)促進了血液的凝固過程16。第二介質(zhì)在膠原引發(fā)血小板聚集的作用細(xì)胞活化是血小板與膠原黏附的必要條件,GP在此過程中起主要作用,但是GP介導(dǎo)的活化可被ADP和血栓烷等第二介質(zhì)強化。這些可溶性活化誘導(dǎo)劑激活血小板并非與膠原直接接觸，而是通過激活血小板上黏附膠原的整合蛋白21和b3，促進

14、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究證明ADP是通過與G蛋白偶聯(lián)的受體P2Y1和P2Y12激活血小板，當(dāng)血小板被其他的誘聚劑激活，致密顆粒分泌ADP作用于P2Y1P2Y12受體以自分泌和旁分泌機制促進血小板穩(wěn)定聚集，這個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑協(xié)同GP信號促進整合蛋白活化。P2Y1偶聯(lián)于Gq，調(diào)節(jié)鈣依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起血小板形狀改變和快速、可逆的b3依賴性血小板聚集；P2Y12偶聯(lián)于Gi通過抑制腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生AP來激活b3，這兩個受體的互相關(guān)系是P2Y1啟動聚集，P2Y12起加強作用17。當(dāng)血小板通過21途徑結(jié)合膠原時，并不依賴于ADP和血栓烷等介質(zhì)18。GP活化途徑的負(fù)性調(diào)節(jié)因子血小板活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能被血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分

15、子1plateletendthelialelladhesinleule1,PEA-1抑制19。表達(dá)于血細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的PEA-1(也稱為D31)參與白細(xì)胞跨膜遷移，調(diào)節(jié)細(xì)胞活化及凋亡等多個過程。當(dāng)PEA-1被激活后，通過Sr家族酪氨酸激酶使其免疫受體酪氨酸抑制基序iunreeptrtyrsinebasedinhibitintif，ITI磷酸化，募集酪氨酸、絲氨酸蘇氨酸或磷酯酶，隨后抑制激酶依賴的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。黏附受體的活化信號及PEA-1抑制信號的平衡可調(diào)整血栓形成的刺激閾值，決定血栓大小和穩(wěn)定度，防止血栓形成失控。其他有爭議的膠原受體D36或GP在上個世紀(jì)80年代晚期被認(rèn)為是膠原受體，近來認(rèn)為它

16、是型膠原的特異性受體而非膠原的功能性受體，因為缺乏D36的人或鼠，血小板對型膠原的反響均正常6。另一個膠原受體是GP，它以非共價鍵與GPb/相連，但其功能卻不甚明了，不同的實驗結(jié)果差異較大1，所以是否真正存在第三個功能性的膠原受體尚存在爭議。綜上所述，血小板與膠原的黏附形式為：循環(huán)血流中血小板黏附到受損血管壁的第一步是vF分子的A3區(qū)與暴露的膠原結(jié)合，vF分子的A1區(qū)發(fā)生構(gòu)象的改變，而與血小板GP-復(fù)合物結(jié)合，使血小板間接黏附于膠原纖維，同時GP介導(dǎo)血小板與膠原直接結(jié)合；第二步，GP膠原的互相作用產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號將1、3整合蛋白轉(zhuǎn)為高親合力狀態(tài)，并誘發(fā)可溶性誘導(dǎo)劑的釋放主要是ADP和血栓素放大整

17、合蛋白的活化，通過活化更多的血小板而介導(dǎo)血栓形成20。GPb介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可放大GP誘發(fā)的活化信號；最后，血小板通過活化的整合蛋白21直接作用和b3通過vF或其他配體間接作用與膠原結(jié)實黏附。整合蛋白介導(dǎo)的黏附加強了GP與膠原的互相作用，引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增加，更上調(diào)整合蛋白活性，增加釋放和促凝活性的表達(dá)，最終導(dǎo)致血栓形成。GP與臨床GP在止血和血栓中的臨床意義盡管細(xì)胞外基質(zhì)成分復(fù)雜，但血小板和膠原的黏附在體內(nèi)啟動止血和血栓起重要作用。抑制GP功能可在體外高切應(yīng)力下顯著抑制膠原誘導(dǎo)的血小板黏附、聚集和血小板血栓形成21。GP缺乏最重要的特點是患者血小板對膠原誘導(dǎo)的聚集無反響，但對其他誘聚劑反響正常。B

18、ylan等22報道在一例ITP患者血漿中檢測到抗GP自身抗體，雖然其GP基因正常，但血小板外表GP和FR鏈幾乎喪失，證實是其自身抗體特異性結(jié)合GP陽性血小板，去除血漿中可溶性GP，導(dǎo)致血小板不能結(jié)合膠原，也不能形成血栓。Saaha等23用流式細(xì)胞技術(shù)直接測定血小板外表的膠原受體密度，發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者受體密度較正常對照增高，提示血小板膠原受體密度增高可能是心肌梗死患者新的危險因素。Bellui等24報道2例惡性血液病患者膠原誘導(dǎo)的血小板功能障礙是由于GP偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損。Nurden等25報道1例灰色血小板綜合癥患者伴有獲得性GP缺乏，其膠原誘導(dǎo)的血小板聚集功能受損。新型抗血小板藥物的研究

19、進展血栓栓塞性疾病是當(dāng)前危害人類安康的主要原因之一,血小板異?；罨谘ㄐ纬芍衅鹬匾饔?因此研制開發(fā)抑制血小板黏附、釋放、聚集功能和血小板活化的抗血小板藥物是抗血栓治療的一個重要策略。如抗血小板GPb/a單克隆抗體阿昔單抗能有效預(yù)防冠狀動脈閉塞患者溶栓治療和冠狀動脈腔內(nèi)成型術(shù)后的冠狀動脈再栓塞，但存在治療窗口狹小和并發(fā)出血等不良反響。血小板與膠原之間的互相作用是血小板黏附、聚集和活化的始動因素,因此成為研制新型抗血小板藥物的主要靶點26。在小鼠體內(nèi)動脈損傷模型中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗GP抗體處理的血小板不與損傷的動脈內(nèi)膜發(fā)生黏附，也不在部分形成血栓27。體外試驗也說明，抗小鼠GP單克隆抗體JAQ1對膠原

20、誘導(dǎo)的血小板聚集有一定的抑制效應(yīng)13，它可使循環(huán)血小板外表的GP內(nèi)化和降解,產(chǎn)生GP基因剔除樣現(xiàn)象，但不影響其他血小板受體如GPb/a、GPb/等,說明JAQ1是特異性阻斷GP依賴性血小板活化通路。Qian等28應(yīng)用組合抗體文庫技術(shù)制備人源抗GP抗體,其中A10克隆可特異性抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。Sethurst等29應(yīng)用噬菌體抗體庫技術(shù)挑選出抗GPSFv抗體(10B12),可顯著抑制膠原與GP的結(jié)合。因GP僅在血小板和巨核細(xì)胞上表達(dá)，針對GP為靶點的抗體對抑制血小板活化具有特異性的阻斷作用,且GP缺乏患者僅表現(xiàn)為細(xì)微的出血傾向，更容易耐受，故目前人們正積極尋找有效的GP拮抗劑，結(jié)合不同作用

21、機制的抗血小板藥物可能是抗栓治療的一個方向。結(jié)語近年來，對血小板及膠原互相作用以及在啟動止血及血栓作用的研究獲得很大進展。GP作為主要的膠原受體參與血小板的初期黏附,并誘發(fā)一系列血小板由內(nèi)到外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),活化血小板膜外表整合蛋白受體,導(dǎo)致血小板聚集和血小板血栓形成，故血小板GP構(gòu)造和功能的完好性對正常止血功能的發(fā)揮和動脈血管內(nèi)高切應(yīng)力條件下的病理性血栓形成有重要影響。開發(fā)GP高度特異性抑制劑對根底研究很有價值并具有臨床應(yīng)用潛力?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1NiesandtB,atsnSP.Platelet-llageninteratin:isGPtheentralreeptr?Bld,2022;102:44

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