從作用機(jī)制看抗血小板藥物的發(fā)展歷程

1、從作用機(jī)制看抗血小板藥物的開展歷程北京協(xié)和醫(yī)院 趙永強(qiáng)血小板與血栓形成抗血小板藥物的作用靶點(diǎn)不同時(shí)期口服抗血小板藥物的作用機(jī)制抗血小板藥物未來的開展方向血小板激活的血栓形成過程1. Angiolillo DJ, et al. Circ J. 2021; 74(4): 597-607.穩(wěn)定連接/血栓形成活化/釋放粘附血小板與血栓形成抗血小板藥物的作用靶點(diǎn)不同時(shí)期口服抗血小板藥物的作用機(jī)制抗血小板藥物未來的開展方向不同抗血小板藥物治療靶點(diǎn)不同Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2021, 23:302308.凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP

2、5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產(chǎn)生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴(kuò)增顆粒凝血因子炎癥介質(zhì)TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x噻氯匹定氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛 坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗劑xx x西洛他唑雙嘧達(dá)莫VORAPAXARxGP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受體; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2血小板與血栓形成抗血小板藥物的作用靶點(diǎn)不同時(shí)期口服抗血小板藥物的作用機(jī)制抗血小板藥物未來的開展方向FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥西洛他唑普拉格雷196119881991199720112009雙嘧達(dá)莫阿

3、司匹林噻氯匹定氯吡格雷Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2021;18(6):431-42. 替格瑞洛?2009PGI2 PGE1促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5AMPPDE雙嘧達(dá)莫西洛他唑Ca2+CaCa2+貯藏顆粒釋放ADP，5羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集阿司匹林環(huán)氧化酶抑制作用 促進(jìn)作用誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶血小板阿司匹林和雙嘧達(dá)莫、西洛他唑的作用機(jī)制P2Y12受體拮抗劑使血小板的COX-1乙?；种芓XA2的合成而發(fā)揮抗血小板作用1作用機(jī)制不可逆，抗血小板作用恒定，個(gè)體間變異較小1間接抑制TXA2的潛

4、在劣勢(shì)：TXA2受體可通過其他途徑被激活11. Agewall S, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2021; 25(5): 564-571.阿司匹林的優(yōu)勢(shì)與劣勢(shì)P2Y12 受體和血小板活化活化的血小板釋放ADP1ADP 與P2Y12 受體結(jié)合血小板外表的G-蛋白-偶聯(lián)受體2促進(jìn)ADP進(jìn)一步分泌1招募更多的血小板2促進(jìn)血小板黏附2Figure animation can be seen when slide is downloaded1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275.2. Dorsam RT, e

5、t al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.Angiolillo DJ & Ueno M. J Am Coll Cardiol Interv 2021;4:411414.直接作用前體藥物西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛普拉格雷 氯吡格雷腸道吸收腸道吸收血小板激活啟動(dòng)血小板聚集穩(wěn)定血小板聚集血小板激活血小板激活活性代謝產(chǎn)物血小板激活經(jīng)肝臟CYP 代謝經(jīng)肝臟CYP 代謝經(jīng)肝臟CYP 代謝無活性代謝產(chǎn)物酯酶顆粒分泌Ca2+活化Ca2+ 流出形狀改變不同P2Y12受體拮抗劑作用機(jī)制三種P2Y12受體拮抗劑的比較氯吡格雷600 mg/75 mg(LD/MD)普拉格雷60 mg

6、/10 mg(LD/MD)替格瑞洛180 mg/90 mg(LD/MD)藥效學(xué)評(píng)價(jià) 維持劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)IPA的時(shí)間 (天)537593P2Y12受體親和力 (體外試驗(yàn)) IC 50 (nmol/L)3003005Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2021; 51(7): 429-3442起效較慢起效較快失效較慢失效較快血小板抑制弱血小板抑制強(qiáng)三種P2Y12受體拮抗劑的比較氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛類別噻吩并吡啶噻吩并吡啶環(huán)戊三唑吡啶(CPTP)可逆性不可逆不可逆可逆激活前體藥物，受肝臟代謝限制前體藥物，不受肝臟代謝限制活性藥物起效時(shí)間2-4小時(shí)30分鐘30分

7、鐘作用持續(xù)時(shí)間3-10天5-10天3-4天大手術(shù)前停藥時(shí)間5天7天5天Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2021; 32(23): 2999-3054.不可逆可逆前體藥物活性藥物起效慢起效快作用持續(xù)時(shí)間長作用持續(xù)時(shí)間短替格瑞洛與P2Y12受體可逆結(jié)合的臨床意義替格瑞洛可逆性的抑制血小板聚集，一旦停藥，可以迅速恢復(fù)血小板的正常聚集生理功能，對(duì)于外傷止血、急診PCI手術(shù)至關(guān)重要氯吡格雷不可逆抑制血小板聚集，停藥后，必須經(jīng)過7-10天的血小板壽命周期，才能由新生產(chǎn)的血小板發(fā)揮正常的聚集生理功能三種P2Y12受體拮抗劑的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)氯吡格雷抗血小板作用較弱，且其藥效學(xué)反響不可預(yù)測

8、新型的強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑( 普拉格雷和替格瑞洛)抑制血小板作用更強(qiáng)，但伴隨著更高的出血風(fēng)險(xiǎn)替格瑞洛較噻吩并吡啶類更具優(yōu)勢(shì)，由于其失效更快，潛在的大出血風(fēng)險(xiǎn)被較低的操作相關(guān)出血的發(fā)生率所抵消替格瑞洛每天2次可能降低了用藥依從性Floyd CN, et al. Clin Pharmacokinet. 2021; 51(7): 429-3442目前標(biāo)準(zhǔn)抗血小板療法的局限阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)抗血小板治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑分別作用于血小板的血栓素A2和P2Y12受體活化途徑，而對(duì)其他活化途徑的影響較小；因此，強(qiáng)效血小板沖動(dòng)劑如凝血酶仍可激活血小板而導(dǎo)致血

9、栓形成因?yàn)檠ㄋ谹2和ADP受體途徑對(duì)于止血非常重要，因此阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑均可增加出血風(fēng)險(xiǎn)未來的挑戰(zhàn)：研發(fā)更加強(qiáng)效抑制血小板聚集但不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥物Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.血小板與血栓形成抗血小板藥物的作用靶點(diǎn)不同時(shí)期口服抗血小板藥物的作用機(jī)制抗血小板藥物未來的開展方向蛋白酶激活受體-1拮抗劑的作用機(jī)制Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.目前有兩種蛋白酶激活受體-1拮抗劑正處于研發(fā)中臨床研發(fā)中的蛋白酶激活受體-1拮抗劑Angiolillo DJ, et al. Eur Heart J. 2021; 31(1): 17-28.一些臨床前試驗(yàn)和小規(guī)模的臨床試驗(yàn)顯示，