血小板糖蛋白Ⅱb

1、血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑治療急性缺血性卒中的研究進(jìn)展2017年3月20日李文華目前指南要求目前指南要求問題、困惑與挑戰(zhàn) 靜脈溶栓后再閉塞問題 r t-PA靜脈溶栓是目前治療AIS的金標(biāo)準(zhǔn)，但再通率僅約4 6%，其中14%34%發(fā)生再閉塞，再閉塞往往發(fā)生在溶栓后65 min左右，原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集等。問題、困惑與挑戰(zhàn) 大量不能靜脈溶栓的病人 目前急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS) 早期血管開通方法主要是藥物治療( 靜脈溶栓)，但由于嚴(yán)格的時間窗限制(4.5 h)，如合并大動脈閉塞再通率更低(1

2、3%18%) ，能夠從此項治療中獲益的患者不到3%，治療效果并不令人滿意。問題、困惑與挑戰(zhàn) 血管內(nèi)治療再閉塞的問題 為了彌補這一短板，“動靜脈橋接治療”在近幾年逐漸發(fā)展并成熟起來。它主要是利用支架網(wǎng)眼對殘余血栓有一定的附著固定作用，進(jìn)行反復(fù)拉取血栓，而起到清除血栓及恢復(fù)血流的效果。在這個過程中，支架難免對血管內(nèi)壁產(chǎn)生剪切力等損傷，加之血栓分解或血管內(nèi)皮損傷后脂質(zhì)核心暴露加重血小板聚集等情況出現(xiàn)，容易出現(xiàn)前向血流緩慢或者血管復(fù)通后二次閉塞等情況。問題、困惑與挑戰(zhàn)進(jìn)展性卒中的問題 進(jìn)展性卒中（stroke in progression，SIP）是AIS的一種特殊類型，其概念和定義尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)

3、學(xué)者將其定義為缺血性卒中發(fā)病6 h至1周，雖經(jīng)積極干預(yù)，但神經(jīng)功能缺損癥狀和體征仍逐漸進(jìn)展或呈階梯狀加重。急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015中國卒中學(xué)會，中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組有機械取栓指征時應(yīng)盡快實施（類推薦，A級證據(jù)）。有靜脈溶栓指征時，機械取栓不應(yīng)妨礙靜脈溶栓，靜脈溶栓也不能延誤機械取栓（類推薦，A級證據(jù)）。 機械取栓時，建議就診到股動脈穿刺的時間在6090 min，就診到血管再通的時間在90120 min（a類推薦，B級證據(jù)）。 優(yōu)先使用支架取栓裝置進(jìn)行機械取栓（類推薦，A級證據(jù)）；可酌情使用當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)批準(zhǔn)的其他取栓或抽吸取栓裝

4、置（b類推薦，B級證據(jù)）。機械取栓后，再通血管存在顯著的狹窄，建議密切觀察，如TICI分級2b級，建議行血管內(nèi)成形術(shù)（球囊擴張和（或）支架置入術(shù)）（b類推薦，C級證據(jù)）。急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015中國卒中學(xué)會，中國卒中學(xué)會神經(jīng)介入分會，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會介入學(xué)組血小板糖蛋白b/a受體抑制劑可減少和治療血管閉塞機械開通后的再閉塞，但最佳劑量和灌注速率尚不確定，安全性和有效性需進(jìn)一步臨床試驗證實?？寡“逯委熐皯?yīng)復(fù)查頭顱C T排除出血，抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24 h后開始使用（b類推薦，B級證據(jù)）。血管閉塞機械取栓后，可于術(shù)后開始常規(guī)給予持續(xù)抗血小板治療。對阿司匹林

5、不耐受者，可以考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物治療（b類推薦，C級證據(jù)）。新型抗血小板藥物GPb/a受體拮抗劑新型抗血小板藥物GPb/a受體拮GPb/a受體的研究始于1974年，Nurden和Caen發(fā)現(xiàn)由血小板聚集障礙所致的血小板無力癥，其主要分子機制為血小板膜缺失GPb/a受體。GPb/a受體是黏附分子中整合素家族的一種，含兩個結(jié)合位點，一個識別RGD序列（即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），另一個識別KGD序列（半胱氨酸-賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-色氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸，賴氨酸-甘氨酸-天冬氨酸是其功能序列）。血小板膜GPb/a受體與Fg等黏附蛋白的結(jié)合，是血小板聚集不可缺少的最終共同途徑，

6、在止血或血栓形成中發(fā)揮重要作用。因此，抗GPb/a受體可直接抑制血小板活性，進(jìn)而達(dá)到有效抑制血栓形成的作用。新型抗血小板藥物GPb/a受體拮抗劑目前文獻(xiàn)報道的GPb/a受體拮抗劑包括兩大類：（1）自然界存在的肽拮抗劑，例如蝮蛇毒素等，主要從蝰蛇和鼓腹巨蝰的毒液中提取，目前尚未應(yīng)用于臨床。（2）人工合成的拮抗劑，主要包括3類：單克隆抗體，如阿昔單抗；肽類拮抗劑，如埃替非巴肽；非肽類拮抗劑，如替羅非班、拉米非班等。新型抗血小板藥物GPb/a受體拮抗劑阿昔單抗是Fab（antigen binding fragments）片段的重組體，半衰期只有1030 min6-8，數(shù)分鐘起效，是GPb/a受體的不

7、可逆結(jié)合劑，停藥后血小板功能不能馬上恢復(fù)。阿昔單抗還可以通過免疫復(fù)合物激活補體，損傷血小板，因而使用阿昔單抗的患者易于發(fā)生出血風(fēng)險，且不能單純通過停藥而得到改善。新型抗血小板藥物GPb/a受體拮抗劑 埃替非巴肽 是一種人工合成的環(huán)狀七肽，活性基團為KGD序列，相對于阿昔單抗，其GPb/a的結(jié)合更強，具有更強的定向性和特異性，但埃替非巴肽具有免疫原性，可以通過激活補體損傷血小板。新型抗血小板藥物GPb/a受體拮抗劑替羅非班是目前國內(nèi)唯一可供使用GPb/a受體拮抗劑，是一種非肽類酪氨酸，由解聚多肽衍生而來6，結(jié)構(gòu)與RGD序列相仿。替羅非班作為GPb/a受體的高選擇結(jié)合劑，與GPb/a受體可逆性結(jié)合

8、，不具有免疫原性，不激活補體損傷血小板，輸注5 min即起效，停藥后4 h出血時間即恢復(fù)正常。相較于傳統(tǒng)抗血小板藥物，替羅非班并不增加癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranialhemorrhage，sICH）的概率，其引起出血的概率比阿昔單抗和埃替非巴肽少。GPb/a受體拮抗劑在AIS中的臨床應(yīng)用研究血小板受體抑制劑在不穩(wěn)定缺血事件的應(yīng)用研究（Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms，PRIS

9、M-PLUS），冠脈早期快速治療研究（Rapid Early Action forCoronaryTreatmentISARREACT-2），GPb/a 在非S T段抬高性急性冠脈綜合征中的早期應(yīng)用研究（Early Glyc oprot ei n b/a Inhibition in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome，EARLY ACS）及一些薈萃研究證實了GPb/a受體拮抗劑在ACS中的有效性及安全性。但是AIS中的作用尚不明確，臨床研究主要集中在以下幾方面。阿昔單抗卒中研究ABESTT-研究（急性卒中）單獨用藥 阿昔單抗卒中研究

10、（Abciximab Emergent Stroke TreatmentTr i a l，ABESTT）中納入385例發(fā)病6 h以內(nèi)的卒中患者，實驗組195例接受阿昔單抗治療，sICH率略高于安慰劑組（3.6% vs 1%）， 3個月后MRS評分略優(yōu)于安慰劑組（P = 0.33，OR 1.2，95%CI 0.841.70）。阿昔單抗卒中研究ABESTT-研究（急性卒中）ABESTT研究納入發(fā)病5 h內(nèi)的808例患者，阿昔單抗組與對照組3個月良好預(yù)后率無明顯差異（32% vs33%，P =0.944），且阿昔單抗組發(fā)病5 d內(nèi)致死性顱內(nèi)出血及sICH的發(fā)生率明顯增加（5.5%vs 0.5%，P

11、=0.002）。Stead通過分析相關(guān)研究，納入474個病例，比較靜脈內(nèi)使用阿昔單抗與安慰劑的差異，得出的數(shù)據(jù)也不支持卒中患者使用阿昔單抗。替羅非班卒中研究（急性卒中）Torgano的替羅非班在急性缺血性卒中的安全性及有效性（Study of Efficacy of Tirofiban in Acute ischemic stroke，SETIS）研究選擇發(fā)病6 h內(nèi)，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分525分的150例AIS患者，證實替羅非班相較于阿司匹林并未增加患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險，但也未發(fā)現(xiàn)明顯

12、的有效性，這可能與研究納入的患者癥狀較重且研究包含后循環(huán)梗死的患者有關(guān)。替羅非班卒中研究（急性卒中）Siebler進(jìn)行的替羅非班在急性缺血性卒中的安全性（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke，SATIS）研究納入1880歲，發(fā)病322 h，NIHSS評分418分的260例AIS患者，一組給予替羅非班（0.4 gkg-1min-1，泵注30 min后，0.1 gkg-1min-1維持48 h），另一組給予安慰劑（0.9%生理鹽水1 ml/h，泵48 h），兩組之間出血率無明顯差異，替羅非班組在5個月內(nèi)有更低的死亡率，但發(fā)病27 dNIHSS評分

13、，遠(yuǎn)期MRS評分兩組間未發(fā)現(xiàn)顯著差異。GPb/a受體拮抗劑在AIS中的臨床應(yīng)用薈萃分析2014年Ciccone通過納入4個研究（AbESTT 2000，Adam 1998，SETIS 2010， AbESTT study）1365個患者，除SETIS研究 外，其余3個研究（1215例患者）均為阿昔單抗與安慰劑對比，結(jié)果顯示阿昔單抗未降低遠(yuǎn)期死亡率及致殘率（OR 0.97，95%CI 0.771.22），且提高了sICH（OR 4.6，95%CI 2.0110.54）。進(jìn)展性卒中使用替羅非班研究Philipps的實驗選取在96 h內(nèi)NIHSS評分增加大于2分的35例SIP患者給予替羅非班，未發(fā)生

14、嚴(yán)重出血，用藥后NIHS S評分較用藥前降低（小血管閉塞 vs 大血管閉塞，3.40.8，P=0.048）。Martin-Schild納入24例進(jìn)展性皮質(zhì)下卒中患者，使用替羅非班后42%患者NIHSS評分較用藥前降低，無sICH發(fā)生。證實了在進(jìn)展性卒中使用替羅非班的有效性，并且在小血管閉塞時這種有效性可能更加明顯。聯(lián)合r t-PA靜脈溶栓治療 r t-PA靜脈溶栓是目前治療AIS的金標(biāo)準(zhǔn)，但再通率僅4 6%，其中14%34%發(fā)生再閉塞，再閉塞往往發(fā)生在溶栓后65 min左右，原因可能是部分再通后遺留的局部栓子、內(nèi)皮損傷，甚至溶栓藥物本身所誘發(fā)的血小板活化聚集等。理論上溶栓后早期抗血小板治療可以

15、降低再閉塞的發(fā)生率，聯(lián)合r t-PA靜脈溶栓治療2012年溶栓聯(lián)合抗血小板治療缺血性卒中（antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke，ARTIS）的隨機雙盲研究，納入642例接受rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓的AIS患者，在溶栓后90 min內(nèi)分別靜脈給予阿司匹林300 mg和安慰劑，實驗組90 d預(yù)后無明顯改善，出血率顯著增加。聯(lián)合r t-PA靜脈溶栓治療Straub早在2004年就報道了19例大腦中動脈閉塞腦梗死溶栓01（thrombolysis in myocard

16、ial infarction，T IMI評分01級）的卒中患者，使用低劑量rt-PA溶栓后聯(lián)合替羅非班治療后，68%的患者血管再通（TIMI 23級，用藥后MRI顯示缺血區(qū)域較用藥前明顯減?。茉偻ǖ幕颊呷〉昧肆己玫念A(yù)后，并無sICH的發(fā)生。 Seitz納入192例患者聯(lián)合應(yīng)用低劑量r t-PA與替羅非班，48%的患者取得良好的預(yù)后。聯(lián)合r t-PA靜脈溶栓治療急性缺血性卒中使用r t-PA聯(lián)合埃替非巴肽治療（the combined approach to lysis uti lizing eptifibatide and recombinant tissue-type plasmino

17、gen activator rt-PA，CLEAR）的研究是第一個隨機雙盲靜脈溶栓聯(lián)GPb/a受體拮抗劑治療AIS的研究，納入94例患者，69例患者使用低劑量rt-PA（0.30.45 mg/kg）與埃替非巴肽聯(lián)合（75 g/kg靜脈推注后，以0.75 gkg-1min-1持續(xù)泵注2 h治療），25例患者標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合治療組發(fā)生1例sICH，標(biāo)準(zhǔn)治療組發(fā)生2例sICH，雖然此研究未證實溶栓聯(lián)合GPb/a受體拮抗劑的有效性，但證實了埃替非巴肽與rt-PA聯(lián)合應(yīng)用的安全性。聯(lián)合r t-PA靜脈溶栓治療 而在隨后進(jìn)行的急性缺血性卒中使用rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽增強治療（The Combined Ap

18、proach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）（2013）研究納入126例患者，實驗組101例在使用減量（0.6 mg/kg）rt-PA靜脈溶栓后早期使用埃替非巴肽（135 g/kg靜脈推注后，以0.75 gkg-1min-1持續(xù)泵注2 h），49.5%取得良好預(yù)后，而對照組25例僅36.0%取得良好預(yù)后。后續(xù)研究通過將CLEARER研究與國立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所（National Institute of Neurological Disea

19、se and Stroke，NINDS）研究配對，進(jìn)一步證明rt-PA與埃替非巴肽聯(lián)合治療的有效性39。聯(lián)合r t-PA靜脈溶栓治療2015年發(fā)表的急性缺血性卒中使用足量rt-PA聯(lián)合埃替非巴肽治療（CLEAR-Full Dose Regimen，CLEARFDR）研究納入27例AIS患者，使用足量rt-PA（0.9 mg/kg）靜脈溶栓后聯(lián)合使用埃替非巴肽（135 mcg/kg靜脈推注后，以0.75 mcgkg-1min-1持續(xù)泵注2 h），僅1例（3.7%）發(fā)生sICH，17例（63%）患者3個月后MRS評分01分或回歸入院前MRS評分，研究證實足量rt-PA靜脈溶栓后早期聯(lián)合使用埃替非巴

20、肽后，不僅未增加sICH的發(fā)生率，而且還增加了患者臨床良好預(yù)后率。動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPb/a受體拮抗劑研究動脈內(nèi)治療 對于大血管閉塞性卒中的患者，動脈內(nèi)治療的效果遠(yuǎn)優(yōu)于單純靜脈溶栓。但血管內(nèi)治療對血管內(nèi)皮或動脈粥樣硬化斑塊的機械損傷可激活血小板形成血栓，導(dǎo)致再閉塞，發(fā)生率為18%22%。動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPb/a受體拮抗劑研究Ries報道在515例顱內(nèi)動脈瘤的患者中4 8例有血栓形成，42例運用阿昔單抗后，69%患者計算機斷層掃描（computed tomog raphy，CT)中沒有梗死，也無手術(shù)附近出血或者再次出血。動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPb/a受體拮抗劑研究Saedon納入74例頸內(nèi)動脈剝脫術(shù)后，

21、出現(xiàn)微栓子征象50 h的患者，利用經(jīng)顱彩色多普勒超聲（transcranial Doppler ultrasound，TCD）檢測頸內(nèi)動脈剝脫術(shù)后微栓子征象消失的時間來比較替羅非班與右旋糖酐的效果，替羅非班組僅需23 min就能使50%的微栓塞征象消失，研究證實替羅非班能有效抑制頸內(nèi)動脈剝脫術(shù)后微栓塞的形成。動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPb/a受體拮抗劑研究Velat報道在1373例神經(jīng)血管介入的患者中，29例并發(fā)急性腦血管栓塞并且在血管閉塞的1 h內(nèi)運用阿昔單抗，其中83%的患者在隨訪中MRS評分小于或等于3分。動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPb/a受體拮抗劑研究Kim報道了60例AIS患者，在進(jìn)行動脈內(nèi)溶栓后動脈內(nèi)

22、使用替羅非班（術(shù)中根據(jù)血管造影情況使用0.21.0 mg，后給予替羅非班0.12 gkg-1min-1泵注12 h），75.1%患者血管狹窄或閉塞得到改善，43.8%血管完全再通，31.3%血管部分再通，3個月后良好預(yù)后率達(dá)到56.3%，僅1例發(fā)生sICH。動脈內(nèi)治療聯(lián)用GPb/a受體拮抗劑研究Seo納入18例Solitaire支架機械取栓失敗的患者給予替羅非班治療，其中17例（94.4%）患者血管再通。2015年中國急性缺血性卒中早期血管內(nèi)介入診療指南中也建議對溶栓、取栓后再閉塞或者急性支架內(nèi)血栓形成的患者，可選擇動脈或靜脈途徑使用GPb/a受體抑制劑。小結(jié)小結(jié)綜上所述，新一代GPb/a受體拮抗劑（如替羅非班）可與GPb/a受體高選擇可逆性結(jié)合，且不具有免疫原性，不激活補體，相較于傳統(tǒng)的抗血小板藥物和早期的GPb/a受體拮抗劑（如阿昔單抗），具有起效快、作用強、安全性高等特點，已廣泛應(yīng)用于ACS等心血管疾病，在AIS中的作用也越來越受到關(guān)注。結(jié)合本中心300余例替羅非班在AIS臨床應(yīng)用中顯示出的安全性與有效性，筆者認(rèn)為替羅非班在AIS的治療中具有良好前景，尤其是對于小血管病變性卒中、進(jìn)展性卒中及溶栓或取栓后發(fā)生再閉塞的卒中，有