特發(fā)性肺纖維化診療指南

1、特發(fā)性肺纖維化診療指南概述特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因和發(fā)病機制尚不明確的、慢性進行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病。病變主要局限于肺部，好發(fā)于中老年男性，其肺組織學病理和（或）胸部高分辨率CT（HRCT）特征性地表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。病因和流行病學病因及發(fā)病機制不明。吸煙、粉塵接觸、某些病毒感染（如巨細胞病毒、EB病毒等）、胃食管反流等是IPF的危險因素，端粒酶基因的某些突變可能與家族性IPF有關(guān)。IPF的患病率缺乏大樣本流行病學數(shù)據(jù)。在普通人群中的患病率2/100

2、00029/100 000，發(fā)病年齡在中年以上，大量吸煙（20包年）的老年男性更多見。臨床表現(xiàn) 一般起病隱匿。主要表現(xiàn)為干咳、勞力性呼吸困難，杵狀指（趾）、雙下肺分布為主的爆裂音是其典型體征。終末期可以出現(xiàn)發(fā)紺、肺動脈高壓、肺心病、右心功能不全的相關(guān)臨床表現(xiàn)。IPF也可以是在查體時偶然發(fā)現(xiàn)。IPF是彌漫性肺部疾病的一個代表性疾病。臨床表現(xiàn)也與多種彌漫性肺部疾病具有相似性，需要對疾病的高危因素、病程、合并癥狀、用藥史等詳細了解。輔助檢查1.實驗室檢查 無特異性血清標記物來診斷IPF，鑒于某些結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺病可出現(xiàn)類似IPF樣的臨床、胸部影像學表現(xiàn)，建議檢查類風濕因子（RF）、抗環(huán)瓜氨

3、酸（CCP）、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）以及抗核抗體譜等來除外結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺病的可能。2.肺功能檢查 肺功能檢查對于評價IPF的嚴重程度、預后非常重要。建議定期檢測肺功能指標，包括通氣功能、容量測定、彌散功能。早期的IPF的肺功能可能僅僅表現(xiàn)為彌散功能下降，但隨著病情的進展，會出現(xiàn)典型的限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙。通氣功能中的用力肺活量（FVC）大小與IPF患者的預后相關(guān)，也是目前公認的IPF治療相關(guān)的臨床試驗的常用的主要終點指標。不過，對于合并肺氣腫的IPF患者，有時僅僅表現(xiàn)為彌散功能下降，通氣功能則是正常的。3.胸部影像學 高質(zhì)量的胸部HRCT是IPF的首要輔助檢查

4、。典型的IPF的胸HRCT呈現(xiàn)典型的UIP型：雙下肺近胸膜分布為主的網(wǎng)格、蜂窩影，無大片的磨玻璃影、實變影等表現(xiàn)（表55-1）。4.病理診斷 僅僅對于胸部HRCT呈現(xiàn)不典型UIP型表現(xiàn)的、疑診IPF的患者，在排除手術(shù)禁忌后安排肺活檢，以獲取病理學診斷。鑒于IPF患者肺內(nèi)病變呈現(xiàn)不均一性：病灶分布不均一、病變形態(tài)不均一，很難通過支氣管鏡肺活檢標本來診斷IPF，一般需要外科肺活檢獲取肺組織標本來診斷。UIP型病理學表現(xiàn)是IPF患者的典型病理表型：病灶沿胸膜下、間隔旁分布，伴有蜂窩的纖維化區(qū)域與相對正常的肺交替分布：纖維化區(qū)域由致密的膠原纖維組織組成，其內(nèi)可見成纖維母細胞灶，可伴有平滑肌增生。診斷I

5、PF的診斷依靠臨床表現(xiàn)、高質(zhì)量的胸部HRCT。部分患者需要結(jié)合肺臟病理結(jié)果。通過有豐富間質(zhì)性肺病診斷經(jīng)驗的呼吸科醫(yī)生、影像科醫(yī)生和病理科醫(yī)生之間多學科討論（MDD），仔細排除其他各種間質(zhì)性肺炎，包括其他類型的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）和與環(huán)境暴露、藥物或系統(tǒng)性疾病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病，對獲得準確診斷至關(guān)重要。1.診斷標準（1）除外其他已知病因所致的間質(zhì)性肺疾病，如職業(yè)接觸、室內(nèi)外環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物性肺損害等。（2）未行外科肺活檢的患者，HRCT表現(xiàn)為UIP型（表55-1）。（3）行外科肺活檢的患者，結(jié)合HRCT和外科肺活檢符合特定的類型（表55-2）。表55-1 HRCT上的UIP判斷標

6、準典型UIP型（所有4個特征）可能UIP型（所有3個特征）不符合UIP型（7個特征中任意1個）病變主要位于胸膜下和肺基底部異常的網(wǎng)格狀陰影蜂窩樣改變，伴或不伴牽張性支氣管擴張無不符合UIP型的任何一條（見不符合UIP型）病變主要位于胸膜下和肺基底部異常的網(wǎng)格狀陰影無不符合UIP型的任何一條（見不符合UIP型欄）病變主要分布于上、中肺病變主要沿支氣管血管束分布廣泛磨玻璃樣影（范圍超過網(wǎng)格樣影）大量微結(jié)節(jié)（雙側(cè)，上肺分布為主）散在囊狀病變（多發(fā)，雙側(cè)，遠離蜂窩肺區(qū)域）彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（雙側(cè)，三葉或多肺葉受累）支氣管肺段/肺葉實變表55-2 結(jié)合HRCT和組織病理學表現(xiàn)的IPF診斷標準（需要

7、多學科討論）類型HRCT類型肺病理類型是否診斷IPF?1典型UIP典型UIP，或擬診UIP，或可能UIP，或無法分類纖維化可診斷IPF2典型UIP不符合UIP不診斷IPF3可能UIP典型UIP，或擬診UIP可診斷IPF4可能UIP可能UIP，或無法分類纖維化擬診IPF5可能UIP不符合UIP不診斷IPF6不符合UIP典型UIP可能IPF7不符合UIP擬診UIP，或可能UIP，或無法分類纖維化，或不符合UIP不診斷IPF鑒別診斷需要與其他已知病因的纖維化性間質(zhì)性肺病，尤其是UIP型間質(zhì)性肺病鑒別。主要包括：1.職業(yè)環(huán)境暴露相關(guān)的肺纖維化 如慢性過敏性肺泡炎、石棉肺纖維化、塵肺等。2.自身免疫性疾

8、病相關(guān)性肺纖維化 如類風濕關(guān)節(jié)炎肺纖維化、顯微鏡下多血管炎等。3.藥物性或其他化學品所致肺損害 如胺碘酮所致肺纖維化等。4.放射性肺炎5.家族性肺纖維化治療本病缺乏有效的治愈性藥物，建議給予包括抗肺纖維化藥物在內(nèi)的個體化、綜合治療。1.非藥物治療（1）戒煙；（2）氧療：靜息狀態(tài)低氧血癥（動脈氧分壓55mmHg或指氧飽和度88）的IPF患者應該接受長程氧療，治療目標指氧飽和度90。（3）呼吸支持：無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸可能改善終末IPF患者的低氧、呼吸困難，延長壽命。不常規(guī)推薦有創(chuàng)性機械通氣支持用于終末期IPF患者的治療。對于合并可能逆轉(zhuǎn)的疾病所導致的呼吸衰竭，如新近合并的肺栓塞、急性缺血性心肌?。?/p>

9、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗塞等）等，建議可以予以短期、積極的機械通氣支持。機械通氣支持還用于IPF患者等待肺移植過程中的呼吸支持。（4）肺康復鍛煉：建議在專家指導下進行個體化肺康復鍛煉，包括呼吸生理治療、肌肉訓練（全身肌肉以及呼吸肌鍛煉）、營養(yǎng)支持、精神心理支持和教育。（5）肺移植：是終末期IPF患者的唯一有效的治療措施。推薦符合肺移植適應證的IPF患者納入移植等待名單，進行移植前評估；尤其是合并肺動脈高壓的IPF患者，建議盡早安排。2.藥物治療（1）抗纖維化藥物：目前國內(nèi)已上市的抗肺纖維化藥物包括吡非尼酮和尼達尼布，能延緩IPF的疾病進展，但不能逆轉(zhuǎn)纖維化進程。吡非尼酮的推薦劑量一次600mg

10、，每日3次（若不能耐受，可以減至一次400mg，每日3次），尼達尼布的推薦劑量一次150mg，每日2次（若不能耐受，可以減量至一次100mg，每日2次）。吡非尼酮最常見的不良反應是光敏性皮疹、胃腸道反應、肝功能損害等，尼達尼布最常見的不良反應是腹瀉、胃腸道反應、肝功能損害等。（2）抗胃食管反流：尤其適用于合并胃食管反流病的相關(guān)癥狀的患者，加用質(zhì)子泵抑制劑、組胺受體拮抗劑等抗胃食管反流病的治療措施。（3）N-乙酰半胱氨酸：對于已使用大劑量N-乙酰半胱氨酸治療且無明顯不良反應的患者，可以繼續(xù)使用大劑量N-乙酰半胱氨酸治療。（4）臨床研究表明，以下用法不推薦用于確診的IPF患者，包括華法林、單用糖皮

11、質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑和大劑量N-乙酰半胱氨酸等治療方案。3.IPF急性加重的治療 尚無推薦的共識性治療措施，可以嘗試大劑量糖皮質(zhì)激素治療，氧療、呼吸支持等也是重要輔助治療措施。4.預后 IPF患者預后差，診斷后的中位生存期在3年左右。診療流程（圖55-1）圖55-1 特發(fā)性肺纖維化診療流程圖IPF.特發(fā)性肺纖維化；UIP.尋常型間質(zhì)性肺炎；BAL.支氣管肺泡灌洗；SLB.外科肺活檢；MDD.多學科討論 參考文獻Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management . Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183:788-824 .中華醫(yī)學會呼吸病學分會間質(zhì)性肺病學組.特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2016, 39(6):427-43