內(nèi)科學(xué)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病第五章生長激素缺乏性侏儒癥

1、第五章生長激素缺乏性侏儒癥生長激素缺乏性侏儒癥（growth hormone deficiency dwarfism , GHD又稱 垂體性侏儒癥（pituitary dwarfism），是指在出生后或兒童期起病，因下丘腦 一垂體一胰島素樣生長因子（IgtF-1）生長軸功能障礙而導(dǎo)致生長緩慢，身材矮 小，但比例勻稱。按病因可為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類；按病變部位可分為垂體性和下丘 腦性兩種；可為單一性GH缺乏，也可伴有腺垂體其他激素缺乏。本病多見于男性， 男：女之比為34: 1?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】（一）特發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥病因不明，可能由于下丘腦一垂體及其IGF軸功能的異常，導(dǎo)致GH分泌不 足

2、所 引起。1/3者為單純?nèi)盙H，2/3者同時(shí)伴垂體其他激素缺乏。自生長激素釋放 激素（GHRH合成后，約3/4的患者在接受GHRH治療時(shí)，GH水平升高，生 長加速， 從而明確了大部分患者的病因在下丘腦，缺的是GHRH分子生物學(xué)研究已明確這些患者可存在決定下丘腦-垂體發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子基因（如PROP，I POUIFI, Hesxl）的突變，或GHR-GH-IGF-1生長軸有關(guān)激素或受體基因的突變。 轉(zhuǎn)錄因子突變多表現(xiàn)為復(fù)合性垂體激素缺乏，如GH PRL TSH促性腺激素。（二）繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥本病可繼發(fā)于下丘腦-垂體腫瘤,最常見者為顱咽管瘤神經(jīng)纖維瘤；顱內(nèi)感染 （腦炎腦膜炎）及肉芽腫病變

3、；創(chuàng)傷放射損傷等均可影響腺垂體下丘腦功能，引起 繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥。（三）原發(fā)性生長激素不敏感綜合征本綜合征是由于靶細(xì)胞對(duì)GH不敏感而引起的一種矮小癥，Laron綜合征是其典型代表。本病多呈常染色體隱性遺傳。其病因復(fù)雜多樣，多數(shù)由GH受體（GHR） 基因突變所致，少數(shù)因GHR后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、IGF-1基因突變或IGF-1受體異常弓| 起?！九R床表現(xiàn)】（一）軀體生長遲緩本病患者出生時(shí)身長、體重往往正常，數(shù)月后軀體生長遲緩，但常不被發(fā)覺，多在23歲后與同齡兒童的差別愈見顯著，但生長并不完全停止，只是生長速度極為緩慢，即3歲以下低于每年7cm 3歲至青春期每年不超過4 5cm。體態(tài)一般尚勻稱

4、，成年后多仍保持童年體形和外貌，皮膚較細(xì)膩，有皺紋，皮下脂肪 有時(shí)可略豐滿，營養(yǎng)狀態(tài)一般良好。成年身高一般不超過130cm （圖751）。（二）性器官不發(fā)育或第二性征缺乏 TOC o 1-5 h z 患者至青春期，性器官不發(fā)育，第二性征廣、*. V缺如。男性生殖器小，與幼兒相似，睪丸-細(xì)小，多伴隱睪癥，無胡須；女性表現(xiàn)為原發(fā)性-閉經(jīng)，乳房不發(fā)育。單一性GH缺乏者可出現(xiàn)性四器官發(fā)育與第二性征，但往往明顯延遲。1（三）智力與年齡相稱智力發(fā)育一般正常，學(xué)習(xí)成績與同年齡者.無差別，但年長后常因身材矮小而抑郁寡歡，不合群，有自卑感。圖7-5-S主安激素欣乏性悚需癥述崇T同齡正常人對(duì)比）（四）骨骼發(fā)育不全

5、X線攝片可見長骨均短小，骨齡幼稚，骨化中心發(fā)育遲緩，骨骺久不融合。（五）Laron侏儒癥患者有嚴(yán)重GH缺乏的臨床表現(xiàn)，如身材矮小，肥胖，頭相對(duì)較大，鞍鼻，前額 凸出，外生殖器和睪丸細(xì)小，性發(fā)育延遲。但血漿GH水平不降低而是升高，IGF-1、 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP3）和生長激素結(jié)合蛋白（GHPB降低。本病患 者對(duì)外源性GH臺(tái)療無反應(yīng)，目前唯一有效的治療措施是使用重組人IGF-1替代治 療。（六）繼發(fā)性生長激素缺乏性侏儒癥鞍區(qū)腫瘤所致者可有局部受壓及顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，如頭痛、視力減退與視野 缺損等?！驹\斷與鑒別診斷】（一）生長激素缺乏性侏儒癥的主要診斷根據(jù)身材矮小，身高年均增長

6、V4cm為同年齡同性別正常人均值-2SD （標(biāo)準(zhǔn)差） 以下，以及性發(fā)育缺失等臨床特征。骨齡檢查較實(shí)際年齡落后2年以上。GH激發(fā)試驗(yàn)：測(cè)定隨機(jī)血標(biāo)本GH濃度對(duì)診斷無價(jià)值，臨床上將GH激發(fā)試驗(yàn)中GH 峰值變化作為診斷GHD勺一種主要手段，包括生理性激發(fā)（睡眠、禁食和運(yùn)動(dòng)）和 藥物（胰島素低血糖、精氨酸、左旋多巴、可樂定）激發(fā)兩類，本病患者經(jīng)興奮后 GH峰值常低于5屈/L，而正常人則可超過10 Pg/Lo自主性血清GH分泌測(cè)定：每 隔20分鐘采血，連續(xù)1224小時(shí)，計(jì)算平均GH分泌量、脈沖數(shù) 及幅度。測(cè)定 IGF-1水平可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。IGFBP3測(cè)定：已發(fā)現(xiàn)6種IGFBP,分別稱為 IGFB

7、PI6,其中IGFBP3占92%，可反應(yīng)GH的分泌狀態(tài)。GHRH興奮試驗(yàn)：興奮后 血清GH峰值超過5 P g/L者為下丘腦性GHD低于5 Pg /L者為垂體性GHD但嚴(yán)重 GH缺乏時(shí)，一次GHR注射常不足以興奮垂體釋放GH需多次注射才能啟動(dòng)垂體釋放 GH生長激素缺乏性侏儒癥確診后，尚需進(jìn)一步尋找致病原因。應(yīng)作視野檢查、蝶鞍X線攝片等：必要時(shí)可做頭顱CT MRI等以除外垂體瘤。特發(fā)性者臨床上 無明顯 原因可找到。（二）鑒別診斷全身性疾病所致的侏儒癥兒童期心臟、肝、腎、胃腸等臟器的慢性疾病和各種慢性感染如結(jié)核、血吸蟲病、鉤蟲病等，均可導(dǎo)致 生長發(fā)育障礙。可 根據(jù)其原發(fā)病的臨床表現(xiàn)加以鑒別。青春期延

8、遲生長發(fā)育較同齡兒童延遲，十六七歲尚未開始發(fā)育，因而身材矮小，但智力正常，無內(nèi)分泌系統(tǒng)或全身性慢性疾病的證據(jù)，血漿中 GH IGF_ 1正常。一旦開始發(fā)育，骨骼生長迅速，性成熟良好， 最終身高可達(dá)正常人 標(biāo)準(zhǔn)。呆小病甲狀腺功能減退癥發(fā)生于胎兒或新生兒，可引起明顯生長發(fā)育障礙， 稱為呆小病?；颊叱聿陌⊥猓０橛屑谞钕俟δ軠p退癥的其他表現(xiàn)，智力常遲鈍 低下，配合甲狀腺功能檢查鑒別不難。先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）此綜合征是由于缺失一個(gè)X性染色體而引起的先天性性分化異常疾病， 患者表型為女性，體格矮小，性器 官發(fā)育不全，常有原發(fā)性閉經(jīng)，伴有頸蹼、肘外翻等先天性畸形。血清 GH水

9、平 不低。典型病例染色體核型為45, XO（一）人生長激素重組人GH（rhGH供應(yīng)量充足，臨床治療生長激素缺乏性侏儒癥效果顯著。治療 劑量一般為每周O. 50. 7U/kg，分67次于睡前3060分鐘皮下注射 效果較 好，初用時(shí)，身高增長速度可達(dá)每年10cm以后療效漸減。注射rhGH的局部及全身 不良反應(yīng)極少，有報(bào)告可引起血清T4降低、TSH降低。如伴有甲狀腺功能減退，或 rhGH治療中出現(xiàn)甲狀腺功能減退，影響GH促生長作用時(shí)，需先 給予甲狀腺激素替代 治療。（二）生長激素釋放素（GHRH1 44）24 p g/kg體重，每晚睡前皮下注射，連續(xù)6個(gè)月，可使生長速度明顯增加，療 效與rhGH相似

10、，適用于下丘腦性GH缺乏癥。（三）胰島素樣生長因子-1近年已用于治療GH不敏感綜合征。早期診斷、早期治療者效果較好，每日 皮下注射2次，每次4080 Pg,生長速度每年可增加4cm以上。不良反應(yīng)有低 血糖 等。總的說來，IGF-1治療GH不敏感綜合征的效果不如GH治療GH缺之癥，其長程 治療的安全性還不清楚。（四）同化激素睪酮有促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用，對(duì)GH缺乏性侏儒癥雖能于使用初期身高增加， 但因同時(shí)有促進(jìn)骨骺提早融合作用而致生長停止，患者最終身材仍然明顯矮小，療效很 不理想。人工合成的同化激素有較強(qiáng)的促進(jìn)蛋白質(zhì)合成作用而雄激素作用較弱，故可 促進(jìn)生長，并可減輕骨骺融合等不良反應(yīng)。臨床上常用苯丙酸諾龍，一般可在12歲后 小劑量間歇應(yīng)用，每周1次，每次1012. 5mg肌內(nèi)注射，療程以1年為宜。有時(shí) 第1年內(nèi)可長高10cm左右，但以后生長減慢，最終 身材仍矮小。（五）人絨毛膜促性腺激