妊娠期的合理用藥

1、妊娠期的合理用藥 （P9510）5第一節(jié) 妊娠期合理用藥為什么要單獨(dú)提出妊娠期的合理用藥問(wèn)題？藥物的使用對(duì)降低孕、產(chǎn)婦和新生兒的死亡率起了重要作用近幾十年來(lái)，孕產(chǎn)婦 （ 妊娠期到產(chǎn)后 42 天內(nèi)）和圍產(chǎn)兒的死亡率顯著下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)，解放初全國(guó)嬰兒 （出生到1歲）死亡率高達(dá) 25%，我國(guó)孕、產(chǎn)婦和新生兒死亡率由 1995年的 56.2 10 萬(wàn)和 3.32%下降到 2001 年的 48.44 10萬(wàn)和 1.695%。WHO報(bào)道，全世界每年約有 50 萬(wàn)孕、產(chǎn)婦死亡，發(fā)展中國(guó)家 孕產(chǎn)婦死亡率比發(fā)達(dá)國(guó)家高 200 倍。據(jù) 聯(lián)合國(guó)有關(guān)組織不完全統(tǒng)計(jì)，在 2000 年全球發(fā)生的 529,000 起孕產(chǎn)婦死

2、亡事故中， 95%發(fā)生在非洲和亞洲。充分說(shuō)明。在藥物明顯降低孕、產(chǎn)婦和新生兒死亡率的同時(shí)，藥物致畸也明顯增加。尤其是反應(yīng)停致海豹肢體畸形事件為典型代表。導(dǎo)致孕婦因害怕新生兒畸而形盲目拒 絕用藥，使病情加重，甚至耽誤了疾病的治療，因而影響胎兒的正常發(fā)育，如妊娠期患糖 尿病、高血壓、心臟病、結(jié)核、癲癇等。是否需要藥物治療呢？藥物對(duì)胎兒的致畸作用和 對(duì)母體疾病的治療是一對(duì)矛盾，需權(quán)衡利弊，在妊娠期的用藥問(wèn)題上從報(bào)道的數(shù)據(jù)看，發(fā)達(dá)國(guó)家作的較好： 1987 年美國(guó)達(dá)拉斯醫(yī)院 孕婦用藥率 46%； 英國(guó)報(bào)道 35%用藥，孕早期用藥僅 6%。而我國(guó)孕產(chǎn)婦用藥率高達(dá) 85%， 這與醫(yī)藥工作者有很大關(guān)系，給病人

3、提供合理、正確的醫(yī)藥服務(wù)是醫(yī)藥工作者的責(zé)任和義 務(wù)。因此妊娠期用藥的指導(dǎo)方針：保證母嬰均安全。妊娠期用藥，必須考慮到給孕婦用藥時(shí)，藥物對(duì)胚胎、胎兒以及新生兒的作用，以正確選擇對(duì)胚胎、胎兒、新生兒無(wú)害而對(duì)孕婦所患疾病有效的藥物。怎樣做到合理使用呢？ 只能研究和發(fā)現(xiàn)其中的規(guī)律， 并應(yīng)用規(guī)律去解決問(wèn)題， 才是解決問(wèn)題的根本辦法。學(xué)習(xí)研究藥物的作用規(guī)律。 藥物對(duì)妊娠婦女作用的規(guī)律切入點(diǎn)：藥物 機(jī)體 （研究藥物與機(jī)體相互作用規(guī)律的科學(xué)）藥物不是對(duì)所有人群作用都一樣。 為什么不一樣？ 什么原因造成？除同類群體的個(gè)體間存在個(gè)體差異外，對(duì)不同群體間也存在差異，如老人、青壯年、 兒童、嬰幼兒、新生兒、男性和女性

4、、孕期和非孕期，造成這種差異的原因不難理解： 生 理狀況不同造成的。藥物的作用一般是以成年人為研究對(duì)象得到的結(jié)果，而特殊人群，如老人、兒童、嬰 幼兒、新生兒、妊娠期、哺乳期，由于他們生理?xiàng)l件發(fā)生了改變，因而作用結(jié)果可能出現(xiàn) 差異。因此， 首先從生理特點(diǎn)去分析妊娠期會(huì)對(duì)藥物作用產(chǎn)生什么影響，然后才能談到如何 合理用藥。分四大部分介紹：藥物在母體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、胎盤及胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥物 對(duì)胎兒的影響、妊娠期的合理用藥。第 1 節(jié) ? 母體藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為滿足胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需要，孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生一系列適應(yīng)性生理變化，妊娠晚期 變化更明顯。孕婦對(duì)藥物的處置均有不同程度的改變。藥物的吸收 ?（

5、 absorption ：指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。） ?胃腸道給藥孕早期的惡心嘔吐及臨產(chǎn)期胃排空時(shí)間的顯著延長(zhǎng)， 使孕早期及臨產(chǎn)期孕婦不宜口 服給藥。ii. 妊娠時(shí)胃酸分泌減少，胃腸活動(dòng)減弱，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)。使弱酸類藥物的吸收減慢，達(dá)峰時(shí)間推后約 3050%，峰值偏低。 如水楊酸鈉口服孕婦 較一般婦女的吸收延緩，血藥濃度的區(qū)別： Tm后推， Cm下降；由于胃排空的減慢造成藥物通過(guò)小腸的時(shí)間延長(zhǎng)，將有利于弱堿類藥物的吸收，使弱堿 類藥物吸收增多。如鎮(zhèn)痛藥、催眠藥等。 （小腸是吸收的主要部位）胃腸道外給藥孕婦心輸出量增加約 37%，皮膚粘膜毛細(xì)血管開放，單位面積的血流量增加，因而滴 鼻

6、劑、栓、霜、膏、罐洗液、控釋貼片、酊、搽、洗劑等胃腸道外給藥吸收有所增加，尤 其是硬膜外腔 （妊娠期有更多血管形成） 給藥，如哌替啶 （P96，L1）吸收量及速度均增加； 相應(yīng)的對(duì)經(jīng)肺吸入性藥物，除局部血流量增加外，妊娠期肺通氣過(guò)度，肺潮氣量和肺泡交 換量增加，使經(jīng)肺吸入性藥物的吸收加快、增多。但妊晚期下肢循環(huán)不良，可能影響下肢 注射給藥的吸收。藥物的分布（ distribution ：藥物吸收后，通過(guò)各種生理屏障經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程。） ? 影響藥物體內(nèi)分布因素較多，如藥物與血漿蛋白的結(jié)合力、各器官的血流量、組織的親和力、體液 PH值，藥物的性質(zhì)以及生物屏障等諸多因素，但對(duì)孕婦影響較大

7、的有兩個(gè)因 素： 血漿容量； 血漿蛋白濃度。血容量增加 孕婦的血容積增加約 3550%，血漿增加 （約 50%多） 于紅細(xì)胞增加 （約25%，） 故血液被稀釋。隨孕婦身體的增大，體液總量平均增加 8L，細(xì)胞外液增加更顯著，故妊娠 期水溶性藥物的濃度被稀釋。此外，藥物還會(huì)經(jīng)胎盤向胎兒分布。故一般而言，孕婦血藥 濃度低于非孕婦，這一影響如果沒(méi)有其他藥代動(dòng)力學(xué)變化補(bǔ)償，則 藥物需要量應(yīng)高于非妊 娠期婦女 。血漿蛋白濃度減低 藥物與血漿蛋白結(jié)合率的大小是藥物在體內(nèi)分布的一種重要影響 因素。大多數(shù)藥物與血漿蛋白形成可逆性結(jié)合（動(dòng)態(tài)平衡），僅游離型藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到作用 部位產(chǎn)生藥理效應(yīng)。妊娠期雖然合成清蛋白的

8、速度加快，但因血容積增加，使血漿清蛋白濃度降低，形成 生理性血漿蛋白低下 。同時(shí)，妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被與妊娠有關(guān)的激素占據(jù)， 蛋白結(jié) 合能力進(jìn)一步 下降 ，使藥物游離部分增多，故孕婦用藥效力增高；因而在考慮藥物作用時(shí)， 應(yīng)兼顧血藥濃度及游離型和結(jié)合型的比例。體外試驗(yàn)證實(shí)妊娠期藥物游離部分增加的常用 藥物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英鈉、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛爾、水楊 酸、磺胺異惡唑等。此外，脂肪組織屬總分布容積的一部分，其增加可增加脂溶性藥物的分布容積，妊娠 晚期脂肪積儲(chǔ)可達(dá) 10kg，因而妊晚期對(duì)脂溶性藥物的耐受量增大。藥物的代謝 ?妊娠時(shí)肝血流量改變不大， 但妊娠期高雌激素水

9、平造成膽汁淤積， 因而造 成藥物在肝臟停留時(shí)間延長(zhǎng)，加重了肝臟負(fù)擔(dān)，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用具有肝毒性的藥物。（一般而言，妊娠時(shí)肝微粒體酶活性增加明顯，加之妊娠期高雌激素水平造成膽汁淤 積因而造成藥物在肝臟停留時(shí)間的延長(zhǎng)，因此妊娠期母體對(duì)藥物的代謝明顯加快。）藥物的排泄 ?妊娠期腎血流量增加 25%50%，腎小球?yàn)V過(guò)率增加 50%，肌酐的含量可下 降至 0.7mg/dl（ 62mol/L ） 。多種藥物的消除率加快，尤其是主要經(jīng)腎排出的藥物， 如注射用硫酸鎂、慶大、氨芐、地高辛及碳酸鋰等。但在妊娠晚期由于仰臥位時(shí)腎血流量 減少，使藥物由腎排出延緩，所以孕婦應(yīng)采用側(cè)臥位以促進(jìn)藥物排泄。第2節(jié) 藥物對(duì)胎兒的影

10、響一胎盤對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝胎盤是胎兒的特殊器官，妊娠過(guò)程中，母體胎盤胎兒形成一個(gè)生物學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)單位，即母體胎盤胎兒?jiǎn)挝唬?Maternal-placental fetal unit ，MPFU）。胎盤在 其中起著重要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)作用。 胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)功能胎盤具有生物膜的一般特性，藥物可通過(guò)此生物膜在母體與胎兒間轉(zhuǎn)運(yùn)，但胎盤對(duì)藥物的通過(guò)有一定排斥性，通常將這種排斥稱為“屏障”，藥物通過(guò)此“屏障”在母體與胎 兒間轉(zhuǎn)運(yùn)，因此“胎盤屏障”是藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)部位“胎盤屏障”由滋養(yǎng)層合體細(xì)胞、合體細(xì)胞基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜及毛細(xì) 血管內(nèi)皮細(xì)胞 5 層次所構(gòu)成，稱為血管合體膜（ vasculo-sync

11、ytical membrane ， VSM）。 胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)作用將母血中物質(zhì)主要是通過(guò)血管合體膜到胎兒血中。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)與膜的厚度負(fù)相 關(guān)，而與膜的面積正相關(guān)。妊早期 VSM由 25m逐漸變?yōu)槿淹砥诘?2m，妊晚期絨毛膜表 面積增加，加之隨妊娠進(jìn)展絨毛內(nèi)毛細(xì)血管腔逐漸擴(kuò)大，因此隨妊娠的進(jìn)展藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)逐 漸加快。 胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)可以看作與穿過(guò)體內(nèi)其他生物隔膜相同（如血腦屏障、腸管屏障）。 在妊娠的不同階段，不同物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度不相同。經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)速度有調(diào)節(jié)性，符合胎兒對(duì) 每一種物質(zhì)的需要。胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)有以下幾種形式：1. 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ?是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)最常用和最重要的形式。 藥物從高濃度向低濃度移

12、動(dòng)， 被動(dòng)擴(kuò)散， 不耗能，包括：簡(jiǎn)單擴(kuò)散、濾過(guò)和易化擴(kuò)散。簡(jiǎn)單擴(kuò)散 又稱脂溶性擴(kuò)散。脂溶性高、分子量小于 250、離子化程度低的物質(zhì)易通過(guò) VSM，如氣體（ O2 、CO2）、琥珀膽堿、安替匹林等。濾過(guò) 又稱水溶性擴(kuò)散。 ?少見的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。直徑小于膜孔的水溶性及極性或非極性藥 物。分子量小于 100、不帶電荷的極性水溶性藥物，如尿素、水等。易化擴(kuò)散 又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)。有些物質(zhì)擴(kuò)散速度快，超過(guò)其物理、化學(xué)性質(zhì)，是借助于胎 盤的一種特異載體系統(tǒng)，促進(jìn)了擴(kuò)散作用，例如葡萄糖、甲氨蝶呤、 VitB12 等。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ?物質(zhì)分子借助于載體系統(tǒng)由低濃度區(qū)逆向擴(kuò)散到高濃度區(qū)，需消耗能量。氨 基酸、水溶性維生素、

13、鈣、鐵用這種方式通過(guò)胎盤。胞飲作用 ?母體血漿大分子物質(zhì)被合體細(xì)胞吞裹入細(xì)胞內(nèi)， 直接進(jìn)入胎兒血， 如蛋白質(zhì)、 免疫球蛋白、病毒、抗體等。 影響胎盤對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的因素胎盤的屏障作用有限，多數(shù)藥物可通過(guò)胎盤達(dá)到胎兒體內(nèi)。抗生素、維生素、阿托品、 氯丙嗪、巴比妥類、乙醚等都迅速通過(guò)胎盤。藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)速度受以下因素影響。藥物的脂溶性 ?脂溶高藥物容易經(jīng)過(guò)胎盤擴(kuò)散到胎兒血液循環(huán)， 如安替比林、 硫噴妥鈉 通過(guò)胎盤速度較快。相反，非脂溶性藥物不易經(jīng)過(guò)胎盤，如肝素、筒箭毒堿等通過(guò)胎盤速 度較慢。2. 藥物離子化程度 ?離子化程度低的通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)較快。 Na+、K+、CL- 能通過(guò) VSM，但比 水、尿素

14、等慢。 氯琥珀膽？堿肝和素是高離子化藥物，經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)速度非常慢。藥物分子的大小 ?一般來(lái)說(shuō)，較小分子量物質(zhì)比大分子量物質(zhì)擴(kuò)散速度快。分子量250至 500 的藥物大多數(shù)易通過(guò)胎盤。 700 1000 的如多肽及蛋白質(zhì)穿過(guò)胎盤較慢，大于 1000 者很少能通過(guò)胎盤。與蛋白結(jié)合能力 ?藥物蛋白結(jié)合力高，其游離濃度就低，通過(guò)胎盤量少，反之蛋白結(jié)合 力低的，其游離藥物濃度高，通過(guò)胎盤藥量多，如甲氧西林、雙氯西林，蛋白結(jié)合率分別 是 40%和 90%，因此甲氧西林通過(guò)胎盤量高于雙氯西林。胎盤血流量 ?胎盤血流量的增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)增加。 隨妊娠進(jìn)展胎盤血流量增加， 是藥物轉(zhuǎn) 運(yùn)逐漸加快。如胎盤血流量有改變時(shí)能

15、明顯影響藥物經(jīng)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)，如分娩時(shí)，血流量減 少，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)減慢；合并先兆子癇、糖尿病等全身性疾患的孕婦，胎盤可能發(fā)生病理組織 變化，能破壞胎盤屏障，可使正常不能通過(guò)胎盤屏障的藥物變得可以通過(guò)。 胎盤的藥物代謝胎盤也具有混合功能氧化酶系統(tǒng)，這個(gè)系統(tǒng)有與肝細(xì)胞相似的對(duì)藥物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的 功能。但是胎盤中酶的含量和對(duì)藥物處理的能力都明顯的比肝細(xì)胞低，不過(guò)可部分起到補(bǔ) 償胎兒肝功能低下的作用。胎兒的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)胎盤不能有效保護(hù)胎兒免受藥物影響，大多數(shù)藥物可經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。有相當(dāng)多 的藥物代謝后形成有害物質(zhì)，致胚胎死亡或畸形。在胎兒時(shí)期，各器官功能處于始發(fā)育階段，生理特征與成人差別較大，其藥代動(dòng)力

16、學(xué)特征與成年人相差較大。 藥物在胎兒體內(nèi)的吸收胎盤轉(zhuǎn)運(yùn) ?是藥物的主要吸收方式， 藥物由臍肝胎兒全身， 通過(guò)肝臟時(shí)亦存在首 過(guò)效應(yīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn) ?藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)后， 經(jīng)羊膜進(jìn)入羊水中。 由于羊水中蛋白含量?jī)H 為母體 1/10 1/20 ，游離型藥物比例增大，可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收（妊娠第12 周后），后者形成藥物的羊水腸道循環(huán)。（藥物酸堿性對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響 正常狀態(tài)下，母血 pH為 7.4 ，胎血 pH為 7.25 ，這一差異能 影響非結(jié)合型藥物的解離度，進(jìn)而影響其胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。如有機(jī)酸分布達(dá)到平衡時(shí)，母血中濃 度高于胎兒血，有機(jī)堿則胎兒血藥濃度高于母血，即弱酸性藥物母體中血藥濃度會(huì)高于胎

17、兒，而弱堿性藥物則胎兒血藥濃度會(huì)高于母體，如胎兒血中嗎啡濃度可高于母體血濃。） 藥物在胎兒體內(nèi)的分布 肝、腦、心血流量大 血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥物分布影響大，肝、腦等器官較身體其他 器官大，因而血流量大，約有 60% 80%臍靜脈血經(jīng)肝臟，故肝臟藥物分布較多，同時(shí)也形 成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng)；另一部分臍靜脈血經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過(guò)肝臟直接進(jìn)入右心房，藥物經(jīng) 肝臟代謝減少，活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這在對(duì)母體直接快速靜脈注射藥 物時(shí)值得注意，可引起不良反應(yīng)，也可應(yīng)用此特點(diǎn)來(lái)治療。 胎兒血腦屏障發(fā)育不完全 藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血漿蛋白含量低于母體 胎兒的血漿蛋白含量低于母體， 故胎兒藥物血漿蛋白

18、結(jié)合率低 于母體，胎兒體內(nèi)游離型藥物比例較高，易于進(jìn)入胎兒組織，使胎兒對(duì)藥物的敏感性增加。 胎兒的藥物代謝胎兒的藥物代謝主要在肝臟進(jìn)行，胎盤和腎上腺也承擔(dān)某些藥物的代謝任務(wù)。1. 肝臟代謝 ?自妊娠三個(gè)月起， 富含微粒體酶的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)開始出現(xiàn)在胎兒體內(nèi)， 胎兒肝 臟開始具有代謝藥物的能力并逐漸成熟。但與成人相比，其代謝能力低僅為成人肝臟藥物 代謝酶水平的 30%50%，因而出現(xiàn)某些藥物濃度高于母體，如孕婦用巴比妥、 VitB 和 VitC 后，胎兒藥物濃度較母體高一倍或數(shù)倍，對(duì)代謝產(chǎn)物具有毒性的藥物，易呈現(xiàn)致畸作用， 如苯妥英納，尤其與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)致畸作用增強(qiáng)。多數(shù)藥物代謝后其活性下降。

19、但有些藥物的代謝產(chǎn)物具有毒性。如苯妥英鈉代謝生成 對(duì)羥基苯妥英鈉，后者干擾葉酸代謝，呈現(xiàn)致畸作用。肝外代謝 ?與成年人相比胎兒肝外代謝所起的作用較大，主要發(fā)生在胎盤和腎上腺。 胎盤含有藥物代謝酶，對(duì)多種內(nèi)源性及外來(lái)甾體、多環(huán)碳?xì)浠衔锏任镔|(zhì)代謝起著重要作 用。胎兒的腎上腺比成年人大，且具有較高的細(xì)胞色素 P450 酶活性，對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化起 著較重要的作用。 胎兒的藥物排泄妊娠 1114 周開始胎兒腎已有排泄作用，但腎小球?yàn)V過(guò)率低，藥物及其代謝產(chǎn)物排泄 慢。腎排泄并不是十分有效的排泄途徑，因?yàn)榻?jīng)腎排泄的藥物或代謝物轉(zhuǎn)入羊水又被胎兒 吞咽再吸收。藥物及其代謝產(chǎn)物通過(guò)胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)是最終排泄途

20、徑。代謝后極性和水溶性均 增大的藥物，較難通過(guò)胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運(yùn)，如沙立度胺（反應(yīng)停）致畸是因?yàn)槠渌苄?代謝產(chǎn)物在胎兒體內(nèi)蓄積所致。三藥物對(duì)胎兒的損害胎盤不能有效阻止藥物進(jìn)入胎兒，而胎兒的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)又使藥物在胎兒體內(nèi)組織分布 濃度相對(duì)高，不易被代謝排除，易造成蓄積中毒。有相當(dāng)多的藥物代謝后形成有害物質(zhì)， 致胚胎發(fā)育遲緩、畸形甚至死亡，尤其是妊娠前三個(gè)月胎兒最容易受影響。已知對(duì)胎兒有 致畸作用的藥物，懷孕期間應(yīng)禁用，如冬眠靈、奮乃靜、苯巴比妥、氯氮卓（利眠寧）、 甲丙氨酯（眠爾通）等 鎮(zhèn)靜安眠藥 ，都能引起胎兒畸形；甲氨蝶呤、白消安、苯丁酸氮芥、 環(huán)磷酰胺等 抗癌藥，也可導(dǎo)致胎兒畸形；己烯雌酚

21、、睪酮、孕酮、可的松等 激素類藥 ，也 能致畸。如己烯雌酚可引起胎兒內(nèi)臟畸形和腦積水，生殖腺癌，使男胎女性化，使后代永 久性不育，口服避孕藥也可引起胎兒先天性心臟??；甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等 口服降糖藥 ， 可導(dǎo)致胎兒多發(fā)性畸形，四環(huán)素類抗生素，服用后可通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，不但能造成 四環(huán)素牙，還能抑制胎兒蛋白質(zhì)合成，使胎兒手指和肢體短小，還能導(dǎo)致先天性白內(nèi)障甚 致死胎。另外，應(yīng)用 抗過(guò)敏的敏克靜 ，抗癲癇 的苯妥英鈉和樸癇酮、丙戊酸鈉， 抗凝血 的 雙香豆素和芐丙酮雙香豆素， 抗瘧疾藥 氯喹，乙胺嘧啶和奎寧，縮瞳藥毛果蕓香堿， 擬腎 上腺素類藥 麻黃素和鼻眼凈， 興奮藥 苯咪嗪和苯丙胺等，都

22、可導(dǎo)致胎兒畸形。不過(guò)應(yīng)明確，應(yīng)用具有致畸性藥物后，不是肯定會(huì)造成胎兒畸形，這還與孕婦用藥時(shí) 間長(zhǎng)短、劑量大小、胎齡及藥物致畸性強(qiáng)弱等因素有關(guān)，即妊娠期即便使用了致畸性藥物， 仍有機(jī)會(huì)分娩正常的嬰兒，如丙戊酸鈉( P101，L5)。對(duì)藥物對(duì)胎兒的危害程度，美國(guó)食 品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)于 1979 年，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)及對(duì)胎兒的不良影響， 將藥物分為 A、B、C、D、X 五類。A 類 : 妊娠初 3 個(gè)月用藥，經(jīng)臨床對(duì)照觀察未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)胎兒有損害，亦未發(fā)現(xiàn)在隨后的 妊娠期對(duì)胎兒有損害。如青霉素鈉。B 類 : 動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)未顯示對(duì)胎仔有危害，但缺乏臨床對(duì)照觀察資料，或動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)發(fā)

23、 現(xiàn)對(duì)胎仔有損害，但未在妊早期臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，如青霉素、磺胺類、丙磺舒等。C 類 : 僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)對(duì)胎仔有致畸和胚胎發(fā)育異常作用，但缺乏臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)資料； 或者缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床對(duì)照試驗(yàn)資料。使用此類藥物時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊后再做決定。如硫酸 慶大霉素、氯霉素、異丙腎上腺素、吡嗪酰胺等。D 類 : 臨床有一定資料表明對(duì)胎兒有危害，一般不用；但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú) 替代藥物，其效益明顯超過(guò)其危害時(shí)，再考慮應(yīng)用，如苯妥英鈉、鏈霉素等。X 類 : 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料證實(shí)對(duì)胎兒危害大，且超過(guò)治療應(yīng)用的有益性，為妊娠期禁用 藥物。如乙烯雌酚、沙利度胺、利巴韋林等。在臨床應(yīng)用藥物中， A類僅

24、有 0.7%，B類 19%，C類 66%，D、X類各 7%，故絕大多數(shù)為C類藥物第 3 節(jié) ? 妊娠期的合理用藥一、妊娠期用藥注意雖然許多藥對(duì)孕婦和胎兒有不良影響，但孕婦如患有向貧血、糖尿病、高血壓、活動(dòng) 性結(jié)核病、或其他一些傳染病等，必須及時(shí)給予必要的治療，服用必需藥物。否則疾病對(duì) 母親身體的傷害和消耗會(huì)影響胎兒的正常發(fā)育。因此，妊娠期患病后，應(yīng)及時(shí)診治，及早 選擇毒性小作用明顯的藥物進(jìn)行治療，早日痊愈，將有利于胚胎、胎兒的健康發(fā)育。 妊娠期用藥的基本原則1. 須明確診斷，具有明確的用藥指征。2. 權(quán)衡用藥對(duì)疾病治療和胎兒損害間的利弊后選擇用藥和是否終止妊娠。必須用藥時(shí)，盡量選擇 A、B類藥

25、物，觀察使用 C 類藥物，謹(jǐn)慎使用 D類藥物，不使 用 X 類藥物，最好按血藥濃度檢測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥方案，在保證治愈疾病前提下，盡量選擇 最佳給藥途徑、最佳給藥劑量和較短療程。盡量避免使用新藥和自用偏方、秘方。 妊娠期用藥注意藥物對(duì)不同時(shí)期胎兒的影響根據(jù)妊娠的不同時(shí)期，產(chǎn)生的影響是不同的。1. 受精和著床期用藥注意：從受精起到懷孕 17 天（2 周）左右。受精后 1 周內(nèi)，受精卵 尚未著床于子宮內(nèi)膜，一般不受孕婦用藥的影響；受精后814 天內(nèi)，受精卵剛著床于子 宮內(nèi)膜，胚層尚未分化，在這時(shí)期內(nèi)，藥物有何作用知之尚少，通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)可了解到某些藥物的作用。在藥物的作用下，受損的胚胎往往引起流產(chǎn)但是，有些藥物在體內(nèi)潴留時(shí)間較長(zhǎng)， 故想要懷孕的婦女也應(yīng)注意， 要求在受精前 1530 天停藥，以保證安全。精子的質(zhì)量也是一個(gè)重要的決定因素，在受精期間，男方服用藥物可能影響胚胎的質(zhì) 量。2. 器官形成期用藥注意： 受精后 312 周是胚胎發(fā)育的重要階段， 各器官的萌芽都在這階 段內(nèi)分化發(fā)育，細(xì)胞快速分化、生長(zhǎng)，這種快速分化增殖的細(xì)胞最易受到干擾與抑制，藥 物影響此