凍干制品的生產(chǎn)以及質量保證技術培訓資料-制藥用水設備的設計及驗證( 56)

1、田原繁廣 日揮株式會社產(chǎn)業(yè)工程統(tǒng)括總部GMP技術部凍干制品的消費以及質量保證技術培訓課程參考資料2007年度國家食品藥品監(jiān)視管理局培訓中心2007年5月24日會場：杭州海外海西溪賓館.課程概要1.凍干制劑的特性和要點月22日 包括驗證的思想方法2.驗證事例引見5月23日上午： 工藝驗證 確認 清潔驗證3.設備設備的構筑月23日下午： 規(guī)劃 分區(qū) 關鍵核 隔離安裝4.設計事例引見 5月24日上午： 各工程設備設計要點 GMP要件對應 記錄文件要點【參考資料】 公用系統(tǒng)驗證 C&Q概要 .本章節(jié)概要公用系統(tǒng)設備的驗證制藥用水的設計與驗證空調系統(tǒng)的設計與驗證C&QCSV.支撐藥品質量的重要設備制藥用

2、水設備的設計及驗證.設備構建規(guī)程設備構建流程原水的設定原水水質的把握要求水質的設定要求水量的設定設備才干討論/決議設備組成討論/決議水源種類供應的穩(wěn)定性原水水質數(shù)據(jù)水質分析結果污染情況年間變動劑型機器種類日本藥典C-GMP/USP水的管理方法各用水點的用量消費設備的公用系統(tǒng)概要消費日程用水時間緩沖罐供應才干的討論水的管理方法滅菌/殺菌方法Initial Cost/Running Cost設備才干各設備的 INPUT/OUTPUT水質條件保證條件水的管理方法滅菌方法Initial Cost/Running Cost公用系統(tǒng)條件原水的決議原水水質數(shù)據(jù)設計用各用水點設備儲罐/道路 etc材質制藥用水

3、設備才干/系統(tǒng)參數(shù)緩沖罐容量管道尺寸設備構成制藥用水設備公用設備概要監(jiān)測工程PFD, P & ID制藥用水設備數(shù)據(jù)單OUTPUTINPUT設計階段.制藥用水設備的根本組成活性炭塔原水制藥用水消費設備膜安裝脫安裝(精製水)膜安裝水注射用水蒸餾器純蒸氣發(fā)生安裝純蒸気純水消費安裝純水供應安裝純蒸氣發(fā)生安裝注射用水消費安裝純蒸氣供應安裝注射用水供給安裝原水從哪里來？水質如何？與劑型相符的何種水如何消費供應？無熱原水用水點注射用水用水點純蒸氣用氣點.WFI運用量頻率公用系統(tǒng)概要設備才干討論/決議例.設備才干討論/決議例運轉時間表流量AM8:00 AM9:00 AM10:00 AM11:00 AM12:0

4、0 PM1:00PM2:00PM3:00PM4:00PM5:00PW運用量(/min)(/日)工程A房間-11721房間-21721房間-31721房間-41721房間-51721房間-61721房間-71721房間-817工程B房間-12預備20560CIP13087.1房間-22預備20420CIP13087.1房間-32預備20560CIP13087.1房間-42預備20420CIP13087.1工程C房間-13洗凈721房間-23洗凈721房間-33洗凈721工程D5042002024015180工程E5047515142.5151801530.設備才干討論/決議例緩沖罐與供應才干的討

5、論WFI運用量與WFI供應量1000090008000700060005000400030002000100008:00 AM8:15 AM8:30 AM8:45 AM9:00 AM9:15 AM9:30 AM9:45 AM10:00 AM10:15 AM10:30 AM10:45 AM11:00 AM11:15 AM11:30 AM11:45 AM12:00 AM12:15 AM12:30 AM12:45 AM1:00 PM1:15 PM1:30 PM1:45 PM2:00 PM2:15 PM2:30 PM2:45 PM3:00 PM3:15 PM3:30 PM3:45 PM4:00 PM4

6、:15 PM4:30 PM4:45 PM5:00 PM5:15 PM時間WFI運用量/供應量(L)WFI運用量WFI供應量交點：緩沖罐容量斜率：供應才干WFITANK用水點供應STILL.設備才干討論/決議例緩沖罐與供應才干的討論WFI運用量與WFI供應量1000090008000700060005000400030002000100008:00 AM8:15 AM8:30 AM8:45 AM9:00 AM9:15 AM9:30 AM9:45 AM10:00 AM10:15 AM10:30 AM10:45 AM11:00 AM11:15 AM11:30 AM11:45 AM12:00 AM12

7、:15 AM12:30 AM12:45 AM1:00 PM1:15 PM1:30 PM1:45 PM2:00 PM2:15 PM2:30 PM2:45 PM3:00 PM3:15 PM3:30 PM3:45 PM4:00 PM4:15 PM4:30 PM4:45 PM5:00 PM5:15 PM時間WFI運用量/供應量(L)WFI運用量WFI供應量交點：緩沖罐容量斜率：供應才干WFITANK用水點供應STILLSTILL小大TANK大小.WFI儲罐低液位開場消費清算終了: WFI 儲罐液位(L): 流量(L/min)18/47儲罐與蒸餾器的恰當容積設計WFI 儲罐高液位設備才干討論/決議例.

8、僅運用蒸餾器用水點大型蒸餾器、儲罐 運轉本錢高 初始化本錢低 靈敏性小 均2天循環(huán)消費蒸餾器用水點中型蒸餾器、中型儲罐 運轉本錢低 初始化本錢普通 靈敏性大 均4天循環(huán)消費罐罐罐蒸餾器累計使用量:20.0 m3累計使用量:4.5 m3最大流量:15.0 m3 /hr最大流量:5.5 m3 /hr用水點小型蒸餾器、大型罐 運轉本錢低 初始化本錢低 靈敏性小設備才干討論/決議例.制藥用水設備的根本組成活性炭塔原水制藥用水消費設備膜安裝脫安裝(精製水)膜安裝水罐注射用水儲罐蒸餾器純蒸氣發(fā)生安裝純蒸氣集氣管純化水消費安裝純化水供應安裝純蒸氣發(fā)生安裝注射用水消費安裝純蒸氣供應安裝注射用水供給安裝決議大致

9、的消費供應才干決議各儲罐容量和供應才干。無熱原水用水點注射用水用水點純蒸氣用氣點.各功能結合的技術組成單元去除對象離子微粒微生物 致熱源有機物活性炭塔離子交換器精細過濾反浸透膜超濾膜蒸餾器紫外線滅菌燈死滅 根本完全去除、去除效果好、 去除效果普通、 反效果、 對象外.各功能結合的技術 特點：造價高水質好細菌污染性低節(jié)省空間無化學排水純水水罐原水水罐：活性炭：反浸透：電去離子安裝 M/B特點：造價低運轉本錢低細菌污染性強需求化學中和設備純水水罐原水水罐：活性炭：混床式離子交換器.根本組成活性炭塔原水制藥用水設備例膜安裝去離子安裝(純化水儲罐)膜安裝水儲罐無熱原水用水點注射用水用水點純蒸汽用氣點注

10、射用水儲罐蒸餾器純蒸汽發(fā)生安裝純蒸汽集氣管純化水消費安裝純化水供應安裝純蒸汽發(fā)生安裝注射用水消費安裝純蒸汽供應安裝注射用水供應安裝.驗證制藥用水設備驗證的要點制藥用水設備驗證的關鍵有以下3點 根據(jù)FDA高純水系統(tǒng)檢查指南(1能獲得目的水質與藥質量量相符證明合理性的數(shù)據(jù)充分。(2)該具有科學根據(jù)，并顯示有恒常性。(3)年間季節(jié)的變動對最終水質或操作規(guī)程無影響。.制藥用水驗證制藥用水設備驗證要點原水制藥用水制藥用水消費設備制藥用水消費SOP原水水質季節(jié)變動對原水水量變化無影響的水質L設備的DQ,IQ、OQ,思索方法一樣從前段開場、按順序進展。.水質管理工程管理程序最適化年 長期才干確實認 對潛在的

11、季節(jié)變動進展評價，確認能采取對應措施2-4周 證明一向設定的范圍內能運轉 證明能消費并供應符合一向要求水質的水2-4周 設定適當?shù)倪\轉條件 設定并決議運轉、清潔、維修規(guī)程 證明能消費并供應所要求水質的水期間主要目的階段摘自ISPE Baseline Vol.4 Water and Steam Systems 1st Edition/January 2001.的提示事項污染的能夠性用水點產(chǎn)生的逆向污染 運用后的軟管銜接處的處置管理基準值：警告程度、行動程度取樣點、取樣頻度取樣方法：能否模擬實踐操作超出基準值時的對應措施并和出場斷定相聯(lián)絡方案、實施結果記錄的檢查同意體系.制藥用水驗證設備驗證工程和

12、步驟 (實施檢查和實驗機器：塔槽類(A)資料檢查mill sheet 事先不索要的話，以后很難到手。 (B)耐壓氣密性實驗 耐壓實驗以設計壓力1.5倍、氣密性實驗以1.25被進展。(C)外觀尺寸檢查 目視檢查尺寸能否符合設計圖，通氣口的個數(shù)和位置能否正 確，外觀能否有傷痕等 (D)焊接檢查 目視檢查確認能否按規(guī)程進展了焊接溶接。另外，還要檢查是 否搜集了正確的焊接記錄焊接員，焊接時間，溫濕度。.驗證設備的驗證工程和步驟 (實施檢查和實驗續(xù)(E)外表處置檢查 機械研磨或電解研磨處置品：檢驗片等進展比較 (F)清潔確認 出廠前進展。通常，用白手套等進展測試確認。 (G)現(xiàn)場驗收確認 出廠后、到現(xiàn)場

13、搬運的過程中沒有損傷嗎？ (H)現(xiàn)場安裝確認 在現(xiàn)場按設計圖進展了安裝嗎？ 對操作性維修空間能否足夠或儀器能否在容易操作的地 方)等進展再確認這些本來必需在設計確認即DQ階段必需進展 確認的。.驗證制藥用水設備驗證的要點管道(A)管道的線路檢查LINE CHECK 應根據(jù)管道儀表流程圖而非管道圖進展檢查 (B)焊接檢查、記錄 每日早晚制造檢驗片，以確保提高施工質量。 (C)傾斜度檢查衛(wèi)生管 供應環(huán)路或排冷凝水，排水部分管道有足夠的傾斜度 對于松弛的管道，應在支持點的前后添加測定點 。(D)檢查衛(wèi)生管 即所謂的“死角檢查 (E)管道沖洗確認 用水或空氣對管道進展沖洗后，檢查沖洗流體所經(jīng)過的過濾

14、器上能否有異物，以確認管道施工時能否有碎渣等遺留。.驗證小型、單元機器：單元、單元、滅菌燈等(A)規(guī)格確認 能否購入安裝了符合規(guī)格的機器(B)廠商檢查成果表確實認 確認所購儀器出廠前的檢驗記錄。 (C)設置確認 確認能否設置了符合規(guī)格要求的機器儀表(A)規(guī)格確認 能否購入安裝了符合規(guī)格的機器(B)廠商檢查成果表確實認 確認所購入儀器出廠前的檢驗記錄。 (C)設置確認 確認能否設置了符合規(guī)格要求的機器.驗證 (D)校正僅重要儀表 確認重要儀表與規(guī)范儀表的誤差。 在記錄里附上所運用的規(guī)范儀表的校正闡明 書以及追溯體系圖。 至于環(huán)路儀器、必需運用感應器、轉換器、 指針記錄儀各自的誤差的綜合斷定規(guī)范

15、各組成要素的誤差的平方和的平方根。.驗證 控制盤(A)外觀尺寸檢查 確認能否符合規(guī)格要求。也進展操作性的再確認。(B)現(xiàn)場安裝確認 確認能否符合規(guī)格要求。作業(yè)性、維修空間等的檢查。(C)絕緣檢查 檢查控制盤的絕緣性。(D)環(huán)檢查I/O檢查 包括檢查自動閥的動作，進展指示警報等的LC (E)程序測試系統(tǒng)測試 出廠前、根據(jù)模擬器進展程序及設置前的系統(tǒng)測試 (F)公用系統(tǒng)確認 確認運轉所需的公用系統(tǒng)的供應形狀.驗證安裝確認應把和施工管理分開思索。事先預備好實驗要領要領、記錄里應明確斷定規(guī)范，但檢查不合格的情況下 如何處置也應在要領里明確記載。調試與(A)連鎖序列測試動作確認 現(xiàn)場的儀表、線路完工后進

16、展 也進展警報聯(lián)鎖確實認。(B)調試 從前段工程導入常水，設定各安裝 (C)消費才干確認 消費才干與水質有親密聯(lián)絡，因此消費才干的最終確認應 在確保得到設定的水質之后進展。.驗證調試與續(xù)(D)熱水殺菌功能確實認 以確認保溫功能、冷點為主 調試劑探求最適參數(shù)的行為 設定參數(shù)的最終確認在階段進展(E)滅菌功能確實認保溫功能、冷點確實認 進展蒸汽滅菌時同上。 (F)水質分析 確認各種水質符合水質規(guī)定 保證純蒸汽的質量.制藥用水設備的總結制藥用水不僅僅是公用系統(tǒng)也是藥品的組成部分之一，必需在設計、施工、運轉以及日常運用的整個過程中進展驗證。設計思想必需與消費設備相一致迅速捕捉各法規(guī)或最新動向，在滿足所

17、需水質及用途的同時，也必需思索到包括本錢在內的設備最適化。.支撐藥質量量的重要設備空調系統(tǒng)設計與驗證.設備設計要點設備構建流程劃分清潔度劃分氣流室壓計算風量空調系統(tǒng)圖各消費區(qū)空調分區(qū)計算熱負荷機器構成控制系統(tǒng)機器風管配管規(guī)劃等室內環(huán)境監(jiān)測消費工藝設置AL(根據(jù)需求換氣次數(shù).室內環(huán)境重要參數(shù)清潔度的規(guī)定CFU/10ft 3(CFU/m3)0.5m20020,0003,500,000Grade DPharmaceutical(with local monitoring)3,500,000NoneSterileSupportAreas10020,0003,500,0002,000350,000Gra

18、de CControlledAreas(管理區(qū)域25(88)100,000(3,530,000Class100,000350,000OtherProcessingZones102,000350,00003,500GradeBClass10,0003,500CriticalProcessingZones 103,50003,500Grade ACritical Areas(關鍵區(qū)域1(3.5)100(3,530)Class100 0.5mCFU/m3 5m 0.5m5m 0.5m最大允許微粒數(shù)個/m3最大微生物數(shù)最大允許微粒數(shù)個/m3最大允許微粒數(shù)個/m3最大微生物數(shù)允許微粒數(shù)個/ft3(個/m

19、3)In Operation(動態(tài)區(qū)域闡明In Operation(動態(tài)At Rest(靜態(tài)區(qū)域闡明區(qū)域闡明In Operation(動態(tài)ISO 13408-1EU-GMP Annex-1FDA無菌制劑指南ISPE Guide.設備設計要點干凈室四原那么不帶入塵埃微生物不產(chǎn)生塵埃微生物假設產(chǎn)生塵埃微生物，迅速去除不堆積塵埃微生物防止交叉污染以上是空調設計的重要原那么！.設備設計要點-不帶入塵埃微生物供氣側設置HEPA過濾器確保室壓差 防止從低干凈度的區(qū)域的流入空氣循環(huán)方式 VS 全外氣方式用干凈蒸氣進展加濕進入不同干凈度的干凈室需進展更衣重要區(qū)域盡量減少作業(yè)人員的介入.設備設計要點-不產(chǎn)生不帶

20、入塵埃微生物恰當更衣消費設備的產(chǎn)塵量最小化濕度的維持和管理 為了抑制微生物繁衍.設備設計要點-假設產(chǎn)生塵埃微生物，迅速去除適當?shù)膿Q氣次數(shù)重要區(qū)域的單向流單元部分排氣室內供排氣口的配置合理.設備設計要點-不堆積塵埃微生物內裝平滑容易清掃房屋外形凹凸少配管、電線線路、換氣口無難清掃的凹陷空調系統(tǒng)充分思索滅菌性 確保滅菌時的氣密性及熏蒸后的排氣系統(tǒng).設備設計要點防止交叉污染合理的空調分區(qū)空調系統(tǒng)分別確保室間壓差 防止不同制劑消費區(qū)空氣的互流全外氣方式、或是循環(huán)風管管道里的HEPA過濾器 危害性、高致敏性產(chǎn)品等多種類消費設備空氣進入口、排氣口的配置合理.設備設計要點確保室間壓差：室壓差的設定安瓶清洗室

21、填充室軋蓋密封室檢查搜集室無菌走廊隧道滅菌柜關鍵區(qū)域確保氣流方向為干凈度高的區(qū)域流向干凈度低的區(qū)域充留意填充室的室壓絕對值不要過高留意各室間壓差不要過大特別是填充室VS安瓶清洗室、軋蓋密封室 VS 檢查搜集室等倒瓶干凈走廊無菌更衣室氣流方向：.設備設計要點FDA:0.05 inch = 12.5 PaEU-GMP: 1015 Pa取中間點12.5 Pa 左右恰當嗎？確保室間壓差：室間壓差的最適值是多少呢？12.5 Pa25.0 Pa10.015.0控制幅22.527.5控制幅17.020.5傳感器 允許誤差最差情況 3.5 Pa的壓差.設備設計要點確保室間壓差：室壓控制方法HEPAVDVDHE

22、PAVDHEPAPCDCAVCAV：風量調理閥：CAV 壓差閥：CAV室壓控制閥CAV；定風量安裝：壓力控制閥.設備設計要點循環(huán)方式 VS 全外氣方式HEPARFMF21萬個/ft3at 0.5m最差情況10萬個/ft3at 0.5m11.5萬個/ft3at 0.5m10外氣120萬個/ft3at 0.5m50效率at 0.5m99.99 at 0.5m 12個/ft3at 0.5mHEPARFMF120萬個/ft3 at 0.5m60萬個/ft3at 0.5m50效率at 0.5m99.99 at 0.5m 60個/ft3at 0.5m循環(huán)方式全外氣方式.設備設計要點用干凈蒸汽進展加濕用含四

23、氫化氮 N2H4 復原劑：有致癌能夠等蒸 氣鍋用防腐蝕劑的蒸氣進展加濕是不合理的防腐蝕劑的運用濃度應為FDA所同意的食品添加劑 規(guī)定濃度以下運用以軟水作為原水的間接加濕器是處理方法之一.設備設計要點適當?shù)膿Q氣次數(shù)換氣次數(shù)和清潔度的恢復時間EU-GMP引薦1520 分鐘10萬1萬100干凈度時間分.設備設計要點適當?shù)膿Q氣次數(shù)100,000級(動態(tài))區(qū)域、換氣次數(shù)普通為20次Hr10,000級(動態(tài))區(qū)域、換氣次數(shù)大多為3050次Hr無菌工程室相鄰的A/L、更衣室的干凈度靜態(tài)時100EU-GMP)是必要的，但最低換氣次數(shù)需求50次Hr 左右.設備設計要點室內供排氣口的合理配置干凈室有以下種類型置換

24、型單一方向流單元：100級稀釋型亂流型：10,000級、100,000級假設為稀釋型、那么需求留意空氣送氣口的合理配置以 防產(chǎn)生死角吸氣口、原那么上設置在地面近處的墻壁上.室內環(huán)境監(jiān)控為了確認恰當維持了消費環(huán)境，需求對重要參數(shù)進展檢測重要參數(shù)的監(jiān)控頻率根據(jù)以下3點而決議對消費產(chǎn)生的影響的艱苦性短時間短期間內測定值的變化能夠性控制機器假設發(fā)生缺點，測定值變化能夠性 例：室壓控制閥VS手動風量調理閥監(jiān)控對象也許根據(jù)上敘3點決議監(jiān)控的必要性.室內環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控工程長期監(jiān)控例項目對象區(qū)域室壓無菌室、重要工程室室間壓差無菌非無菌的邊界溫度原料產(chǎn)品長期停留的房間濕度原料產(chǎn)品長期暴露的房間潔凈度無菌室、重要工程室單向流單元風速單向流單元內.室內環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控