醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概述基因和染色體

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概述基因和染色體1第一章 緒 論一 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的概念與分科1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的概念：研究遺傳性疾病的病因、發(fā)病機(jī)理、致病基因的組合和傳遞規(guī)律、遺傳性疾病的臨床表現(xiàn)、診斷方法和防治原則的學(xué)科。2、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分科：人類細(xì)胞遺傳學(xué) 生化遺傳學(xué) 分子遺傳學(xué) 疾病基因組學(xué) 生物信息學(xué) 表觀遺傳學(xué) 優(yōu)生科學(xué) 遺傳倫理學(xué) 群體遺傳學(xué) 免疫遺傳學(xué) 藥物遺傳學(xué) 腫瘤遺傳學(xué) 臨床遺傳學(xué)二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的過(guò)去（略）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域目前的研究熱點(diǎn)：1、遺傳工程(genetic ingineering) 生物技術(shù) 改造遺傳物質(zhì) 新的遺傳性狀例：生長(zhǎng)激素基因大腸桿菌 疫苗 酶轉(zhuǎn)基因動(dòng)物（超級(jí)小白鼠

2、 轉(zhuǎn)基因豬、羊、牛 轉(zhuǎn)基因羊乳中IX 轉(zhuǎn)基因器官 葉綠體豬 熒光樹）22、人類基因組計(jì)劃 (human genome project,HGP) 生殖細(xì)胞內(nèi)基因總和或 30億bp(base pair) 序列分析 .萬(wàn)基因 進(jìn)展 意義：人類基因信息庫(kù)先知先覺(jué) 產(chǎn)前基因診斷后基因組學(xué)2002/4/4 我國(guó)科學(xué)家 水稻基因組 萬(wàn)基因3、PCR技術(shù)（polymerase chain reaction)(聚合酶鏈反應(yīng)）微量DNA（經(jīng)PCR技術(shù)）大量擴(kuò)增（百萬(wàn)倍）應(yīng)用4、 基因診斷 檢測(cè)基因突變 逆向遺傳學(xué)5、基因治療 用遺傳工程手段使正?；蜻M(jìn)入患者細(xì)胞內(nèi)。6、植入前診斷（PGD)7、克隆技術(shù)3三、醫(yī)學(xué)遺

3、傳學(xué)在醫(yī)學(xué)中的地位和重要性1、幾乎所有疾病都與遺傳有關(guān)。2、內(nèi)容新，發(fā)展快。3、綜合性強(qiáng)，難度較大。4、實(shí)用性強(qiáng)，舉例5、教材的特點(diǎn)與說(shuō)明。6、要求：記筆記，課后復(fù)習(xí)。4四、遺傳病(genetic disorders)概述（一）遺傳病的定義及特點(diǎn)1、定義：細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)突變導(dǎo)致的疾病。2、特點(diǎn)：1）垂直傳遞；2）有遺傳物質(zhì)突變；3）生殖細(xì)胞和受精卵的突變可遺傳，體細(xì)胞突變不遺傳；4）有家族聚集現(xiàn)象，患者親屬發(fā)病率高于一般人群體發(fā)病率；5）同卵雙生比異卵雙生同時(shí)患病機(jī)會(huì)大的多。（二）先天性疾病與遺傳病 先天性疾病不都是遺傳?。ㄈ┘易逍约膊∨c散發(fā)性遺傳病 家族性疾病不都是遺傳病（四）后天性疾病與

4、遲發(fā)性遺傳病成年型多囊腎，30歲后；精神分裂癥，15歲后；遺傳性小腦性運(yùn)動(dòng)失調(diào)，40歲；慢性進(jìn)行性舞蹈病，35歲；因此，不能認(rèn)為后天性疾病都不是遺傳病。5五、遺傳病的分類1、單基因?。╯ingle-gene disorders)（單、一對(duì)g） 括：AD病、AR病、XD病、XR病、Y連鎖遺傳病、mt遺傳病。人類單基因異常：17480種（16382；979；56；63）。2、多基因?。ǘ鄠€(gè)g )(polygenic disorders or complex disease)3、染色體病(chromosome disorders)(結(jié)構(gòu)、數(shù)目異常）4、體細(xì)胞遺傳病 DNA異常僅發(fā)生于特定體細(xì)胞，如某

5、些腫瘤。5、mt遺傳病 mtDNA含37個(gè)g,突變致病，例：視網(wǎng)膜變性、mt 腦性肌病、 母系遺傳6第二章 基因和染色體基因（gene):DNA分子上的功能片段（遺傳信息 表達(dá) 控制性狀 突變） 。遺傳信息：DNA分子上堿基排列順序，控制第一節(jié) 基因的結(jié)構(gòu)與功能一、DNA的結(jié)構(gòu)與組成（復(fù)習(xí)）5 CAGTTCA 3 編碼鏈3 GTCAAGT 5 反編碼鏈（模板 鏈），指導(dǎo)RNA合成 5 3 （RNA合成方向）7二、DNA存在形式（DNA序列分類）（一） 1、單一序列(unique sequence)（60-65%）：某一特定序列在一個(gè)g組內(nèi)只有一個(gè)或幾個(gè)拷貝。 例： ACCGTATT TGGCA

6、TAA少數(shù)構(gòu)成結(jié)構(gòu)g（編碼pr)（編碼序列）多數(shù)為單拷貝非編碼序列8（二）高度(串聯(lián)）重復(fù)DNA 2-8bp （最長(zhǎng)300bp ）106 - 108 約10%分布：著絲粒、端粒區(qū)、散在分布作用；與同源染色體配對(duì)有關(guān)，維持cs結(jié)構(gòu)，構(gòu)成g間隔。1.衛(wèi)星DNA（ satellite DNA)：般2-10bpDNA在CsCl密度梯度離心中，在DNA主峰旁形成衛(wèi)星 峰，稱。（圖）衛(wèi)星DNA 著絲粒附近 170-250bp微衛(wèi)星DNA: （microsatellite DNA) 1-4個(gè)核苷酸的串聯(lián)重復(fù)序列。具多態(tài)性例：三核苷酸重復(fù)，（CGG)n，正常人30拷貝。fraX（脆性X）患者，300-1000

7、拷貝。2.反向重復(fù)順序 兩相同互補(bǔ)拷貝反向排列（圖） GGTCGACTGNNNCAGTCGACC主峰DNA 衛(wèi)星DNA 260nm 吸光率9（三）中度（分散）重復(fù)DNA300-7000bp 102-105 約30% 作用：在基因調(diào)控中起作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。1.短分散核元件（short interspersed nuclear element,SINE)例：人類Alu family(Alu順序)，可被Alu切割，故名。 3-6%,300-500bp,Alu,隔3kb,非編碼區(qū)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控。2.長(zhǎng)分散核元件（long interspersed nuclear element,LINE)5%，5000

8、-7000bp, LINE1, kpn序列,功能不清。10三、基因及其結(jié)構(gòu) 定義：指導(dǎo)多肽鏈或RNA合成的DNA序列。分類（一）斷裂基因的外顯子和內(nèi)含子：有多個(gè)外顯子（exon,E)。屬編碼順序，編碼Pr）組成，外顯子間由內(nèi)含子（intron,I.非編碼順序，不編碼Pr）隔開。亦稱斷裂基因。（圖）外顯子內(nèi)含子 GT-AG法則E1E2E3I1I2TATA框CAAT框轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)轉(zhuǎn)錄終止點(diǎn)AATAAA（polyA信號(hào)）GCGC53側(cè) 翼 順 序側(cè)翼順序-1+111（二）側(cè)翼順序(flanking sequence)（調(diào)控順序）位：結(jié)構(gòu)基因兩側(cè)的非編碼區(qū)1、啟動(dòng)子(promoter)，與RNA聚合酶和轉(zhuǎn)

9、錄因子結(jié)合的核苷酸順序，啟動(dòng)g轉(zhuǎn)錄。（1）TATA框（TATA box）, 位5 上游，約-19-27bpTATAA/TAA/T 與TF及RNA聚合酶結(jié)合作用:識(shí)別轉(zhuǎn)錄起點(diǎn)，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。（2）CAAT框 位5上游,-70 -80 bp,GGGC/TCAATCA.作用:與轉(zhuǎn)錄因子CTF結(jié)合,促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。（3）GC 位CAAT兩側(cè)， GGCGGG 作用：促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。12 DNA 5 GCCGCCAGTTCCGCTGGCGGC3 3 CGGCGGTCAAGGCGACCGCCG5 轉(zhuǎn)錄 2、增強(qiáng)子 位置不定 RNA 5 GCCGCCAGUUCCGCUGGCGGC3 作用：可增強(qiáng)基因 UCC表達(dá)。 U G

10、3、終止子 位3下游， G C由AATAAA和倒位重 A U 發(fā)卡結(jié)構(gòu)形成復(fù)順序組成，回文： C G舟行水上水行舟。2002。 C G發(fā)卡結(jié)構(gòu)，終止轉(zhuǎn)錄。 G C（圖） 5 -CCCACA AUUUU-OH 3 enhanceterminater13 四、多基因家族和假基因1.多g家族（multigene family):來(lái)源相同，結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)的多個(gè)基因。g簇（ gene cluster)：集中成簇的一組g。例：珠蛋白g家族，括： 珠蛋白基因簇、 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇(圖） 2 1 16p13 5 珠蛋白基因簇(圖） G A 11p15 5 2.、假基因（pseudogene):不

11、能產(chǎn)生有功能g產(chǎn)物的g。例： ; 轉(zhuǎn)座子：能從基因組的一個(gè)位置轉(zhuǎn)移到其他若干位置上的一段單獨(dú)的DNA。3314第二節(jié) 基因復(fù)制與表達(dá)（略，復(fù)習(xí)）一、基因復(fù)制（一）雙向復(fù)制與復(fù)制子（二）半保留復(fù)制（三）半不連續(xù)復(fù)制1.概念:復(fù)制子(replicon) 能獨(dú)立復(fù)制的一段DNA2.復(fù)制過(guò)程（1）在起點(diǎn)處形成復(fù)制叉(replication folk)，（DNA復(fù)制中的Y形區(qū)段）（2）合成前導(dǎo)鏈(leading strand)，以35鏈為模板，按5 3方向合成，連續(xù)，快。雙向進(jìn)行。（3）合成后隨鏈(lagging strand)，以5 3鏈為模板，先合成引物，岡奇片斷(Okazaki fragment)

12、，DNA連接酶，不連續(xù)，慢。154.各復(fù)制子的復(fù)制叉連接，2DNA，半保留。 復(fù)制起點(diǎn)后隨鏈前導(dǎo)鏈3553533516二、基因的表達(dá)(gene expression) 轉(zhuǎn)錄 翻譯表達(dá)：DNA RNA Pr 5 3 (編碼鏈） 3 5 （反編碼鏈即模板鏈）hnRNA(加工） mRNA（一）轉(zhuǎn)錄(transcription)合成：以反編碼鏈為模板，合成RNA。加工（1）剪接(splicing)，切去不編碼部分 GT.AG 法則 5 GT.AG 3 CA.TC 轉(zhuǎn)錄 GU.AG(圖，參下頁(yè)）17(RNA加工圖)E1E2E3I1I2GTAGGTAG啟動(dòng)子基因GUAGGUAG轉(zhuǎn)錄hnRNA剪接mGmGA

13、AAAAmRNA戴帽加尾polyA18（2）戴帽(capping)：mRNA5端加上一m7G（圖）功能：使mRNA穩(wěn)定；利于由核到質(zhì)；利于剪接；利于核糖體識(shí)別。（3）加尾(tailing)：在mRNA的AAUAAA下游加polyA功能：促由核到質(zhì)；穩(wěn)定；利于核糖體識(shí)別。編輯（RNA editing)mGmGAAAAAmRNA戴帽加尾polyA19（二）翻譯(translation)（略）1.遺傳密碼 解讀遺傳密碼3.蛋白質(zhì)合成步驟20三、基因表達(dá)的調(diào)控（附加，略)1.基因轉(zhuǎn)錄成RNA的速率 2. RNA的加工從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)4. mRNA翻譯成蛋白質(zhì)的速率5. mRNA的降解速率 6.蛋白

14、質(zhì)翻譯后修飾7.蛋白質(zhì)降解速率 8.基因表達(dá)初始轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)（1）組蛋白乙?；虳NA甲基化調(diào)節(jié)無(wú)活性染色質(zhì)（g)：密度高，S晚期復(fù)制，與組 蛋白緊密，DNA甲基化程度高有活性染色質(zhì)（g)：松散， S早期復(fù)制，與組 蛋白結(jié)合弱， DNA甲基化少，組蛋白乙?；＃?）順式作用元件與反式作用因子順式作用元件：?jiǎn)?dòng)子等，例TATA框、CAAT框（DNA)反式作用因子:轉(zhuǎn)錄因子，例TFD、TFE（蛋白質(zhì)）Transcription factor 順式作用元件反式作用因子調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄21第三節(jié) 染色質(zhì)與染色體一、染色體的形成與染色質(zhì)螺旋化（一）染色質(zhì)的化學(xué)組成（復(fù)習(xí)）（二）染色體的組裝染色質(zhì)與染色體是

15、： 同物異態(tài)染色質(zhì)：間期 絲狀 顆粒狀染色體：分裂期 棒狀1974，R.D kornberg“繩珠模型” 念珠 DNA （參圖）221.核 (1)核心顆粒：組Pr 8聚體 扁圓 H2A H2B H3 H4 各2 小 核心DNA，繞8聚體外圈 140bp 體 (2) 連接部DNA：60bp（base pair) (3)H1組Pr基本單位（一級(jí)結(jié)構(gòu)）2.螺線管 每6個(gè)核小體繞一圈3.超螺線管4.染色體 染色質(zhì)（4級(jí)結(jié)構(gòu)）（四級(jí)結(jié)構(gòu)模型 參圖）袢環(huán)結(jié)構(gòu)模型（參圖）DNACS 壓縮：800010000倍18袢環(huán)微帶CS (nucleosome)23242526袢環(huán)模型圖非組蛋白支架染色質(zhì)纖維（螺線管）

16、袢環(huán)18袢環(huán)微帶CS 27二、常染色質(zhì)與異染色質(zhì)（復(fù)習(xí)）1.常染色質(zhì)2.異染色質(zhì)28三、性染色質(zhì)（sex chromatin) （一）X染色質(zhì)1949 barr等Barr小體（X小體, X染色質(zhì))Lyon假說(shuō) 1961 Mary Lyon1）女性 X,有轉(zhuǎn)錄活性 X，無(wú)轉(zhuǎn)錄活性，異固縮（遲復(fù)制）劑量補(bǔ)償：男女X連鎖基因產(chǎn)物相等。異固縮XCS并非完全失活 45,X 47,XXX 表型不一2） X染色質(zhì)可以是父源的亦可是母源。3）人胚16天出現(xiàn)異固縮29細(xì)胞內(nèi)無(wú)論有幾條X CS，只有1條有活性，其余異固縮。XCS數(shù)=X染色質(zhì)數(shù)+1新Lyon假說(shuō)有補(bǔ)充： (略）1）哺乳動(dòng)物XCS有1小段不失活2）哺

17、乳動(dòng)物XCS上有一些基因是重復(fù)序列X染色質(zhì)用于性畸形、性別初查。材料：口腔粘膜、絨毛、羊水細(xì)胞XCS數(shù)？30（二）Y染色質(zhì)（Y小體，Y body)1970 pearson 鹽酸喹口丫因男性間期細(xì)胞核中，強(qiáng)熒光小體，YCS長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端。應(yīng)用：性別、性畸形初步診斷31第四節(jié) 有絲分裂（mitosis)復(fù)習(xí) 強(qiáng)調(diào)重點(diǎn)（一）細(xì)胞周期（ cell cycle ) ：細(xì)胞從前一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂結(jié)束為止的一段時(shí)間 細(xì)胞周期 間期：G1期 S期 G2期 分裂期（ mitosis，M期 ）前中后末（二）間期的特點(diǎn)（interphase) 32期（gap1 ):（1）.生長(zhǎng)期，合成3種RNA、核糖體、Pr等

18、，細(xì)胞體積大。（2）.合成與DNA復(fù)制有關(guān)的酶 R點(diǎn) R點(diǎn) 限制點(diǎn)（restriction point)(R點(diǎn)) 期（DNA synthesis)由S期激活因子啟動(dòng) 合成 DNA（4692）、組Pr、RNA聚合酶化療G1期33期（gap 2)合成：RNA、Pr、微管Pr、Pr激酶，G2晚期，合成有絲分裂因子。（三）M期的特點(diǎn)(mitotic phase)1.前期（prophase)核：核大，染色質(zhì)CS，核仁、核膜消失。細(xì)胞質(zhì)：中心粒分開，形成紡錘體。（圖）2.中期（metaphase)CS排列于赤道板上中期CS各部名稱 （后述）3435363.后期(anaphase)CS分成兩組向兩極移動(dòng)秋水

19、仙素可抑制微管形成4.末期(telophase)CS 染色質(zhì)，核仁、核膜重現(xiàn)，紡錘絲消失，中部膜凹陷，2子細(xì)胞。37第五節(jié) 生殖細(xì)胞的發(fā)生與減數(shù)分裂一、生殖細(xì)胞的發(fā)生1.精子的發(fā)生增殖期 青春期曲精細(xì)管上皮精原細(xì)胞（2n)恢復(fù)有絲分裂生長(zhǎng)期 精原細(xì)胞增大分化成初級(jí)精母細(xì)胞（2n)成熟期 初級(jí)精母細(xì)胞 第一次減數(shù)分裂 2次級(jí)精母細(xì)胞（n）2次級(jí)精母細(xì)胞 第二次減數(shù)分裂 4精細(xì)胞（n）變形期 精細(xì)胞 成熟精子2.卵子的發(fā)生增殖期 胚胎發(fā)育早期 卵巢中生發(fā)上皮卵原細(xì)胞（2n)進(jìn)行有絲分裂生長(zhǎng)期 胚胎發(fā)育6個(gè)月 卵原細(xì)胞增大成初級(jí)卵母細(xì)胞（2n)成熟期初級(jí)卵母細(xì)胞 第一次減數(shù)分裂 1次級(jí)卵母細(xì)胞（n）

20、400個(gè)停于雙線期，性成熟后，排卵+1第一極體（n）1次級(jí)卵母細(xì)胞 第二次減數(shù)分裂 1卵細(xì)胞（n）停于中期 + 1第二極體（n）1第一極體受精后第二次減數(shù)分裂 2第二極體（n）3.受精作用 (fertilization) 二、 減數(shù)分裂（meiosis)概述：111無(wú)性生殖 有性生殖減數(shù)分裂 特殊有絲分裂 CS減半 減數(shù)分裂例：2n 46n 23 受精第1次分裂 前期 1細(xì)線期：CS細(xì)長(zhǎng)，同源CS（形態(tài)大小相同，一條來(lái)自父，另?xiàng)l來(lái)自母的一對(duì)CS )靠攏。422.偶線期：(1)同源CS 配對(duì)，（聯(lián)會(huì)）(synapsis)（2）二價(jià)體(bivalent)（3）聯(lián)會(huì)復(fù)合體(圖）（是交換和交叉的必要條

21、件）3.粗線期： （1）粗短（2）每一CS可見(jiàn)2單體 (3)4分體 （4）非姐妹染色單體間發(fā)生片斷的交換（互換） non-sister chromatid43444.雙線期（1）聯(lián)會(huì)復(fù)合體解體 （2）CS繼續(xù)變粗、互斥 （3)交叉的端化5.終變期（1）CS更粗（2）核仁、核膜消失。中期紡錘絲與著絲點(diǎn)連，4分體排列于赤道板上。后期各二分體分別移向兩極（同源染色體分開，非同源染色體隨機(jī)組合。223 ）末期2分體至兩極，變細(xì)，核仁、核膜重現(xiàn)，2子核、2子細(xì)胞。45第二次分裂前期：核仁、核膜消失，CS螺旋化中期：2分體排于赤道板后期：?jiǎn)畏煮w移向兩極末期：?jiǎn)畏煮w至兩極，松展，核仁、核膜重現(xiàn)，2子細(xì)胞。1

22、個(gè)原始生殖細(xì)胞4性細(xì)胞 CS減半：46 23總結(jié)一、減數(shù)分裂的特點(diǎn)復(fù)制一次，細(xì)胞分裂2次。2.同源CS配對(duì)并在后期分開，非同源CS間自由組合，22346473.非姐妹染色單體間進(jìn)行片斷的交換4.一個(gè)母細(xì)胞形成4個(gè)子細(xì)胞，CS數(shù)減半二、減數(shù)分裂的意義（略）三、CS的功能1.經(jīng)有絲分裂保證了體細(xì)胞含有完整的基因組（CS組）。2.經(jīng)減數(shù)分裂，保證了一半的遺傳物質(zhì)從親代到子代傳遞。48第六節(jié) 基因突變一、基因突變的概念1.突變（mutation):遺傳物質(zhì)的改變。突變 染色體畸變 數(shù)目、結(jié)構(gòu)畸變。（廣） 基因突變（狹）DNA中核苷酸的改變。點(diǎn)突變(point mutation) ：?jiǎn)蝹€(gè)堿基或幾個(gè)堿基的

23、改變。中性突變 對(duì)蛋白質(zhì)、酶無(wú)影響。（略）體細(xì)胞突變 不遺傳生殖細(xì)胞突變 可遺傳突變體（型） 攜突變基因野生型 基因未突變突變熱點(diǎn) DNA分子上突變率高的部位49二、基因突變的種類（一）堿基替換突變（substitution )定義：基因中某一堿基被另一堿基替代（點(diǎn)突變）轉(zhuǎn)換（transition)：嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶顛換(transversion)：嘌呤嘧啶堿基替換引起不同突變類型1.同義突變（samesense mutation )：堿基的改變并未引起編碼（aa)的改變例：GCG GCA (DNA模板鏈） CGC CGU (mRNA) 精 精 （Pr)搖擺假說(shuō) 兼并性502.錯(cuò)義突變（missense mutation ):堿基的改變引起編碼(aa)的改變例：HbAmRNA GAA（谷）GUA（纈） （HbS)3.無(wú)義突變（nonsense mutation)：堿基改變使密碼子成為終止密碼（UAAUAGUGA)例：