人衛(wèi)版內(nèi)科學第十一章多發(fā)性骨髓瘤

1、第十一章 多發(fā)性骨髓瘤一、概述二、病因和發(fā)病機制三、臨床表現(xiàn)四、實驗室和其他檢查五、診斷標準、分型、分期與鑒別診斷六、治療七、預后重點難點熟悉了解掌握多發(fā)性骨髓瘤的定義，臨床表現(xiàn)，診斷與鑒別診斷，治療多發(fā)性骨髓瘤的分類、病理生理和輔助檢查，預后多發(fā)性骨髓瘤ISS分期，常用的化療方案，造血干細胞移植內(nèi)科學（第9版）一、概述漿細胞?。╬lasma cell dyscrasia）系指克隆性漿細胞或產(chǎn)生免疫球蛋白的B淋巴細胞過度增殖所引起的一組疾病。包括：多發(fā)性骨髓瘤、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、漿細胞瘤（包括孤立性漿細胞瘤和髓外漿細胞瘤）、漿細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、重鏈病 、輕鏈沉積病、原

2、發(fā)性系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性、POEMS綜合征。內(nèi)科學（第9版）一、概述多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細胞惡性增殖性疾病。特征為：骨髓中克隆性漿細胞異常增生，分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），相關器官或組織損傷。常見臨床表現(xiàn)為：骨痛、貧血、腎功能損害、血鈣增高、感染。病因不明可能因素：遺傳、電離輻射、化學物質、病毒感染、抗原刺激等。遺傳學的不穩(wěn)定性：是其主要特征，表現(xiàn)為明顯多變的染色體異常核型。內(nèi)科學（第9版）二、病因和發(fā)病機制（一）骨骼損害（二）貧血（三）腎功能損害（四）高鈣血癥（五）感染（六）高黏滯綜合征（七）出血傾向（八）淀粉樣變性（九）神經(jīng)系統(tǒng)損害（十）

3、髓外浸潤內(nèi)科學（第9版）二、臨床表現(xiàn)1.表現(xiàn)：骨痛為常見癥狀，以腰骶部最多見，其次為胸部和下肢?？砂l(fā)生病理性骨折。2.機制：破骨細胞和成骨細胞活性失衡。內(nèi)科學（第9版）（一）骨骼損害（二）貧血常見，多為輕、中度貧血，與骨髓瘤細胞浸潤抑制造血、腎功能不全等有關。二、臨床表現(xiàn)內(nèi)科學（第9版）（三）腎功能損害游離輕鏈（本周蛋白）沉積在腎小管上皮細胞胞漿內(nèi)；高血鈣；尿酸過多；腎臟淀粉樣變性，高黏滯綜合征和骨髓瘤細胞浸潤等。1.表現(xiàn)：蛋白尿、血尿、管型尿和急、慢性腎衰竭。2.急性腎衰竭常見原因：脫水、感染、靜脈腎盂造影。3.慢性腎衰竭的原因：二、臨床表現(xiàn)正常免疫球蛋白及中性粒細胞減少，免疫力下降，容易發(fā)

4、生各種感染甚至敗血癥。病毒感染以帶狀皰疹多見。內(nèi)科學（第9版）（四）高鈣血癥2.發(fā)生機制：溶骨性改變，腎功能不全。（五）感染1.表現(xiàn)：食欲不振、嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等。二、臨床表現(xiàn)內(nèi)科學（第9版）（六）高黏滯綜合征血清中M蛋白增多，血液黏滯性高，引起血流緩慢、組織淤血、缺氧。部分病人的M蛋白成分為冷球蛋白，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。1.表現(xiàn)：頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木、視力障礙、充血性心力衰竭、意識障礙甚至昏迷。2.發(fā)生機制：二、臨床表現(xiàn)1.常見表現(xiàn)：鼻出血、牙齦出血、皮膚紫癜。內(nèi)科學（第9版）（七）出血傾向凝血障礙： M蛋白與纖維蛋白單體結合；M蛋白可直接影響凝血因子的活性。血小板減少

5、，且M蛋白包在血小板表面，影響血小板的功能。2.發(fā)生機制：血管壁因素：高免疫球蛋白血癥；淀粉樣變性損傷血管壁。二、臨床表現(xiàn)少數(shù)病人可發(fā)生。常見舌體、腮腺腫大、心臟擴大、腹瀉或便秘、皮膚苔蘚樣變、外周神經(jīng)病變、肝腎功能損害等。心肌淀粉樣變性可猝死。內(nèi)科學（第9版）（八）淀粉樣變性2.病因：包括骨髓瘤細胞浸潤、腫塊壓迫、高鈣血癥、高粘滯綜合征、淀粉樣變性、單克隆輕鏈和（或）其片段的沉積等。（九）神經(jīng)系統(tǒng)損害1.表現(xiàn)：肌肉無力、肢體麻木、痛覺遲鈍等；嚴重者可有脊髓壓迫。二、臨床表現(xiàn)內(nèi)科學（第9版）3.口腔及呼吸道等軟組織2.其他組織：如甲狀腺、腎上腺、卵巢、睪丸、肺、皮膚、胸膜、心包、消化道、中樞神

6、經(jīng)系統(tǒng)。（十）髓外浸潤1. 肝、脾、淋巴結和腎臟多見：肝脾腫大一般為輕度。二、臨床表現(xiàn)多為正常細胞正色素性貧血，紅細胞呈緡錢狀排列。白細胞總數(shù)正?；驕p少，晚期可見大量漿細胞。血小板計數(shù)多正常，有時可減少。（一）血象內(nèi)科學（第9版）三、實驗室和其他檢查（二）骨髓骨髓中漿細胞異常增生，大小形態(tài)不一，成堆出現(xiàn)，可見14個核仁，可見雙核或多核漿細胞。 血清中出現(xiàn)M蛋白是本病的突出特點，常用以下方法檢測分型：血清蛋白電泳；免疫球蛋白定量；血清總蛋白、白蛋白定量檢測；輕鏈定量，輕鏈/比值；血清免疫固定電泳；血清游離輕鏈定量及受累與非受累游離輕鏈的比值。（三）血M蛋白鑒定內(nèi)科學（第9版）三、實驗室和其他檢查

7、尿常規(guī)可出現(xiàn)蛋白尿、血尿和管型尿。24小時尿輕鏈、尿免疫固定電泳檢測。約半數(shù)病人尿中出現(xiàn)本周蛋白（Bence Jones protein）。本周蛋白即從病人的腎臟排出的輕鏈，為鏈或鏈。（四）尿液檢查內(nèi)科學（第9版）三、實驗室和其他檢查（五）血液學檢查內(nèi)科學（第9版）三、實驗室和其他檢查1.血鈣、磷、堿性磷酸酶測定2.血清2-微球蛋白3.血清總蛋白、白蛋白4.C-反應蛋白（CRP）和血清乳酸脫氫酶（LDH）5.肌酐（Cr）和尿素氮（BUN）FISH敏感性好。del（13）、亞二倍體、t（4；14）、del（17p）、t（14；16）、t（14；20）等提示預后差。（六）細胞遺傳學內(nèi)科學（第9版）

8、三、實驗室和其他檢查（七）影像學檢查骨病變X線表現(xiàn)：典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害，常見于顱骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等處。病理性骨折。骨質疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨。（一）診斷標準內(nèi)科學（第9版）四、診斷標準、分型、分期與鑒別診斷有癥狀骨髓瘤（活動性骨髓瘤）需滿足以下第1條及第2條，加上第3條中任何1項1.骨髓單克隆漿細胞比例10%和（或）組織活檢證明有漿細胞瘤2.血清和（或）尿出現(xiàn)單克隆M蛋白3.骨髓瘤引起的相關表現(xiàn)（1）靶器官損害表現(xiàn)(CRAB) 1）C校正血清鈣2.75 mmol/La 2）R腎功能損害（肌酐清除率40ml/min 或肌酐177mol/L） 3）

9、A貧血（血紅蛋白低于正常下限20g/L或100g/L） 4）B溶骨性破壞，通過影像學檢查（X線片、CT或PET/CT）顯示1處或多處溶骨性病變（一）診斷標準內(nèi)科學（第9版）四、診斷標準、分型、分期與鑒別診斷注：a 校正血清鈣（mmol/L）=血清總鈣（mmol/L）0.025血清白蛋白濃度（g/L）+1.0（mmol/L）3.骨髓瘤引起的相關表現(xiàn)（2）無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項或多項指標異常（SLiM） 1）S骨髓單克隆漿細胞比例60% 2）Li受累/非受累血清游離輕鏈比100 3）MMRI檢查出現(xiàn)1處5mm以上局灶性骨質破壞（一）診斷標準內(nèi)科學（第9版）四、診斷標準、分型、分期與鑒別診

10、斷無癥狀性骨髓瘤需滿足以下第3條，加上第1條和/或第2條1.血清單克隆M蛋白30g/L或24 h尿輕鏈0.5g2.骨髓單克隆漿細胞比例10%60% 3.無相關器官及組織的損害（無SLiM、CRAB等終末器官損害表現(xiàn)，及淀粉樣變性）根據(jù)異常增殖的免疫球蛋白類型分為IgG、IgA、IgD、IgM、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型每一種分為型和型（二）分型內(nèi)科學（第9版）四、診斷標準、分型、分期與鑒別診斷（三）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系和國際分期體系及修訂的國際分期體系（R-ISS）分期內(nèi)科學（第9版）四、診斷標準、分型、分期與鑒別診斷分期分期標準期滿足以下所有條件

11、1.血紅蛋白100g/L 2.血清鈣2.65mmol/L（11.5mg/dl） 3.骨骼X線片：骨骼結構正常或骨型孤立性漿細胞瘤 4.血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低：1）IgG50g/L；2）IgA30g/L；3）本周蛋白4g/24h 期不符合和期的所有病人 期滿足以下1個或多個條件 1.血紅蛋白85g/L 2.血清鈣2.65mmol/L（11.5mg/dl） 3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處 4.血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高：1)IgG70 g/L； 2)IgA50g/L；3）本周蛋白12g/24h亞型A亞型腎功能正常，肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177mol/L（2.0mg/dl）B亞型腎

12、功能不全，肌酐清除率40ml/min或血清肌酐水平177mol/L（2.0mg/dl）Durie-Salmon分期體系1.Durie-Salmon分期體系內(nèi)科學（第9版）四、診斷標準、分型、分期與鑒別診斷Durie-Salmon分期體系2.國際分期體系(ISS )及修訂的國際分期體系(R-ISS) 分期ISS的標準R-ISS的標準血清2-微球蛋白3.5mg/L，白蛋白35g/LISS期和非細胞遺傳學高危同時LDH水平正常介于期和期之間介于R-ISS期和期之間血清2-微球蛋白5.5mg/LISS期同時細胞遺傳學高危*或者LDH水平高于正常注：*細胞遺傳學高危指間期熒光原位雜交檢出del（17p）

13、，t（4；14），t（14；16）（四）鑒別診斷內(nèi)科學（第9版）四、診斷標準、分型、分期與鑒別診斷2.意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）。4.AL型淀粉樣變性。3.華氏巨球蛋白血癥（WM）。1.反應性漿細胞增多癥。5.引起骨痛和骨質破壞的疾病。1.對有癥狀的MM應采用系統(tǒng)治療，包括誘導、鞏固治療（含干細胞移植）及維持治療。（一）治療原則內(nèi)科學（第9版）五、治療2.對適合自體移植的病人，誘導治療中避免使用干細胞毒性藥物。3.無癥狀骨髓瘤：暫不推薦治療。內(nèi)科學（第9版）五、治療5.異基因造血干細胞移植：年輕、高危、復發(fā)難治病人可考慮。6.支持治療：骨病、高鈣血癥、腎功能不全、貧血、感染、凝血/血栓、高黏滯血癥等的治療。2.自體造血干細胞移植：腎功能不全及老年并非移植禁忌證；早期移植無時間生存期更長。4.維持治療：硼替佐米、來那度胺、沙利度胺單藥或聯(lián)合糖皮質激素。3.鞏固治療：誘導治療或移植后獲最大療效的病人，可采用原誘導方案短期鞏固治療24個療程。1.誘導治療：年齡、體能及共存疾病狀況決定病人是否適合造血干細胞移植；移植候選病人誘導治療不宜長于46個療程。（二）有癥狀骨髓瘤的治療內(nèi)科學（第9版）六、預后自然病程具有高度異質性。生存期差別較大，中位生存期約34年，有些病人可存活10年以上。影響預后的因素有：年齡；C-反