密固達(dá)安全使用指南精選課件

1、 密固達(dá)安全使用指南GCPO BJ OST MSLNancollas GH, et al. Bone. 2019;38:617-627. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2019;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力 101243KL (L/mol x 106)CLO ETD RIS IBA ALN ZOLALN IBA RIS ZOLIC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP 合成酶2密固達(dá)：唑來膦酸 5mg 第三代雙膦酸鹽 抑制破骨細(xì)胞活性骨表面的強(qiáng)結(jié)合力最強(qiáng)的結(jié)合率最低的脫離率強(qiáng)大的FPP合成酶抑制作用最強(qiáng)的

2、抗吸收作用最低的用藥劑量一年僅需用藥一次密固達(dá)一年一次可以提供全年的骨骼保護(hù)結(jié)構(gòu)上，雙氮咪唑側(cè)鏈具有與骨組織更強(qiáng)的結(jié)合力以及更強(qiáng)的抑制破骨細(xì)胞作用。被破骨細(xì)胞吸收的唑來膦酸可以經(jīng)過循環(huán)代謝再次被骨組織吸收利用，具有長期的循環(huán)作用。靜脈制劑, 生物利用度100%, 靜脈滴注后24小時內(nèi)3mg (約61%)迅速與骨表面羥基磷灰石結(jié)合, 形成雙膦酸藥物”保護(hù)層”。 動物研究中可以看到等效于人體5mg/年的劑量能夠提供最理想的骨骼保護(hù)作用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)： 多項大型，多中心，隨機(jī)雙盲研究均證實了密固達(dá)5毫克一年一次給藥全面提升患者骨密度(椎體提升6.7%,髖部提升6%), 降低各關(guān)鍵部位骨折風(fēng)險(椎體降

3、低70%, 非椎體降低25%,髖部降低41%)。 高度攝取循環(huán)實現(xiàn)再吸附BP 脫落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP39%24小時內(nèi)排出61%骨組織結(jié)合100%生物利用度不經(jīng)過體內(nèi)代謝以原型經(jīng)腎臟排出密固達(dá)的安全性醫(yī)生關(guān)注的問題:急性一過性反應(yīng)(APR) 用藥后癥狀腎臟安全性4密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過性反應(yīng)(APR):Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.輸注后3天內(nèi)發(fā)生的最常見不良事件(2%) 發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關(guān)節(jié)痛12312312312312315.4%2.4%0.9%1.5%0.9%1.5%0

4、.9%1.6%0.8%1.6%0.6%8.2%7.0%5.8%5.4%陰影部分為安慰劑0246810121416密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)急性一過性反應(yīng)(APR): 常見 (5%) 用藥后癥狀隨用藥次數(shù)增加發(fā)生率降低發(fā)生率 (%)給藥次數(shù)Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.790%的一過性癥狀多為輕中度，僅有0.8%患者由于一過性癥狀退出研究以下因素的存在使一過性癥狀發(fā)生率變化約30%：年齡、既往NSAID藥物的使用、吸煙、糖尿病以及既往雙膦酸藥物的使用等密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過性反應(yīng)(APR): 與急性期癥狀相關(guān)

5、的因素Masarachia et al Bone 2019; 19:281Coxon et al Bone 2019; 42:848激活的 T 細(xì)胞IPPIFN-TNF-IFN-TNF-IFN-TNF-IL-6 急性期反應(yīng)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過性反應(yīng)(APR): 急性一過性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1.急性一過性反應(yīng)(APR): 用藥后癥狀的防治S. L. Silverman et al, Osteoporos Int, Nov 2019心理準(zhǔn)備:告知患者有可能發(fā)生急性一過性癥狀. 告知患者不必?fù)?dān)心, 多為輕中度一過性癥狀. 是藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮療效的表現(xiàn)之一.醫(yī)療準(zhǔn)備: 布洛芬或撲熱

6、息痛預(yù)防性治療3天9用撲熱息痛或布洛芬預(yù)防性治療患者可以有效減輕這些癥狀的發(fā)生。給予密固達(dá)后使用撲熱息痛650mgx4次/天，連續(xù)使用3天，發(fā)生一過性癥狀的患者比例顯著減少。不是所有患者均需要使用NSAID藥物預(yù)防治療，對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預(yù)防性使用NSAID藥物。密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 腎臟安全性:10Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822。Data on file, Novartis.在為期6年的延伸試驗中, 與安慰劑組安全性相當(dāng)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 腎臟安全性:短期: 監(jiān)測所有患者用藥后9-11天腎臟安全性治療6年

7、組2.94%患者一過性血肌酐升高均完全緩解 ( vs 治療3年組0.65%)治療6年組4.86%患者CrCL 30 mL/min (vs 治療3年組3.6%)不考慮藥物相關(guān)性, 由于不良事件導(dǎo)致的腎臟功能異?；颊咴谥委?年組發(fā)生率為5.9% (vs 治療3年組4.4% )經(jīng)判定具有臨床意義的腎臟事件:Z6 (30 例); Z3P3 (17 例)總之, 對腎功能無累積影響AE = adverse events, SAE = Serious adverse events, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 years, Z6 = ZOL for 6

8、years 密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 腎臟安全性: 唑來膦酸腎臟風(fēng)險的管理:用藥建議唑來膦酸5mg不應(yīng)用于: 接受唑來膦酸4mg(擇泰)治療的患者肌酐清除率 35ml/min）、血清鈣水平（2.075mmol/L）及心電圖除外房顫. Ccr=(120-年齡）x體重（kg） / 0.818xScr(umol/L) 正常值： 40120umol/L Ccr（女性） =（140 - 年齡歲）體重kg（72 血清肌酐 mg/dl） 0.853. 與患者充分溝通可能出現(xiàn)的一過性不良反應(yīng)。再根據(jù)這些參數(shù)確定是否可以開始密固達(dá)治療。Q&A2. 輸液時有什么注意事項？如何解決常見問題？遵照說明書，確保肌酐清除率

9、35mL/分鐘。血鈣水平正常。充分水化：指導(dǎo)患者飲用液體，如水，確保輸液時充分補水(建議在用藥前2小時補充約500ml液體)。輸液時間必須不少于15分鐘，勻速輸液(約一秒一滴)，使用單獨的輸液器。對于出現(xiàn)一過性癥狀顧慮較高的患者可以預(yù)防性使用NSAID藥物; 對于已經(jīng)出現(xiàn)的一過性癥狀者，可以使用NSAID藥物治療。在密固達(dá)治療期間攝入充足的鈣與維生素D。房顫(AF)下頜骨壞死(ONJ)長期骨組織安全性: 非典型骨折骨折愈合Back up密固達(dá)其他罕見的安全性問題密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *房顫*Blinded external expert adjudication (prospective) Tre

10、atment-emergent hypertensionData on file, Novartis.3年試驗結(jié)果3年試驗房顫嚴(yán)重不良事件發(fā)生率密固達(dá)組為1.3%, 安慰劑組為0.6%. 組間差異在密固達(dá)其他臨床研究中, 包括6年的延伸試驗中均未看到. 整體房顫發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)6年試驗結(jié)果密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *房顫 心臟疾病患者是否可以使用密固達(dá)?可以.臨床研究結(jié)果表明:最新HORIZON-PFT為期六年的延伸試驗結(jié)果中并未看到房顫不良事件風(fēng)險增加在更高齡患者或有更多心血管疾病合并癥患者中進(jìn)行的HORIZON-RFT研究, 未看到房顫風(fēng)險的增加.心臟疾病并非禁忌癥. 密固達(dá)的禁忌癥是低鈣血癥

11、和對其成分過敏的患者, 懷孕和哺乳期女性. 經(jīng)過歐盟與FDA審核后，認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)不能說明藥物與房顫不良事件的必然聯(lián)系.密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*下頜骨壞死（ONJ）21密固達(dá)治療并未增加下頜骨壞死風(fēng)險在HORIZON-PFT研究中，只有一例治療后發(fā)生ONJ，該患者在第二次給藥后一個月內(nèi)拔牙20顆，安慰組也有1例ONJ發(fā)生。HORIZON-PFT 6年延伸試驗中, ONJ風(fēng)險也沒有顯著變化.密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*下頜骨壞死（ONJ）的預(yù)防22文獻(xiàn)報告的ONJ多為合并危險因素, 并長期大量使用雙膦酸藥物(是骨質(zhì)疏松患者用藥量的10倍)的腫瘤患者。ONJ在未用雙膦酸藥物的患者中也有發(fā)生, 多見于腫瘤患者，他們有

12、免疫缺陷并有多重風(fēng)險因素, 如：惡性腫瘤、放化療或細(xì)胞生長抑制因子的使用,以及口腔環(huán)境差等。接受雙膦酸藥物治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中下頜骨壞死不良事件罕有發(fā)生，其風(fēng)險低于1:100,000。對于存在相關(guān)危險因素的患者, 建議進(jìn)行口腔檢查，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目谇活A(yù)防。如果患者有口腔科手術(shù)計劃（如換全口假牙等），則建議口腔手術(shù)愈合后接受密固達(dá)治療。密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*骨組織長期安全性:Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.一年一次月0.20.00.60.70.81.0血漿平均 -CTX (ng/mL)06121824

13、30360.90.50.10.30.4ZOL 5 mg安慰劑絕經(jīng)前正常范圍65%1年23Z6 (n = 59)Z3P3 (n = 67)年0.20.00.60.81.034560.4Core studyExtension study降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo) , 但維持在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *骨組織長期安全性*Events were new events that occurred during the extension trial. Grbic JT, et al. JADA. 2019;139:3240; 2. Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;

14、362:17611771. 3. Data on file, Novartis Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.密固達(dá)治療并未增加非典型骨折風(fēng)險 唑來膦酸抑制骨吸收以及抑制礦化的治療比達(dá)到15000倍，因此唑來膦酸對于成骨過程的影響極弱。0.19 (0.01, 1.35)P = .100.78 (0.25, 2.40)P = .671.80 (0.73, 4.67)P = .201.48 (0.72, 3.20)P = .29Odds ratio and 95% confidence interval are shown above incidence valuesColn-Emeric C, et al. Osteoporos Int. 2019. In press.25密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)*骨折愈合:密固達(dá)對骨折愈合無負(fù)面影響, 即使在髖部骨折