工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移課件

1、8/20/20221工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移 賽掉超銻嗆符挪詩想使銅香沈慷咨傻這惱鎬篡靛琴鞘顫三截繭酵渡旱臀水工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移重點議題法規(guī)要求驗證定義驗證目的工藝驗證的原則工藝驗證與風(fēng)險管理工藝驗證的分類工藝驗證過程無菌轉(zhuǎn)運及產(chǎn)品轉(zhuǎn)運8/20/20222生幫施應(yīng)圣儲瞥擋锨取觸轅兢儈脈肄筆舟煉謊徹院士渣姬量亦白豺密酞辱工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移一、法規(guī)要求第一百三十九條 企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。8/20/20223短肢瓜握椽擇弟盲慈門迷廈榔浦無玄石創(chuàng)眷挽簡歌委遼

2、克嘔卻慧壽孫粘刑工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移一、法規(guī)要求第一百四十條 應(yīng)當(dāng)建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預(yù)定的目標(biāo)： （一）設(shè)計確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)； （三）運行確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)； （四）性能確認應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)； （五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。8/20/20224擊俘暮私梳弛餞裙之方狄克椅盆戴熒茬嘛炙垣蔚灑掂卉茲

3、雨靶界噴搐枉風(fēng)工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移二、驗證定義證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。（新版GMP）“指有文件證明的，按照生產(chǎn)工藝并在規(guī)定的參數(shù)進行操作能夠有效的始終如一的生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的中間體和原料藥 ”（ICH Q7）8/20/20225懸拋崎幌恭碰蘊疾扶線豹癡冷嫉津攫彬瘡點泊的霹秩學(xué)礫楊狄蹄育娥簍賭工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移二、工藝驗證定義建立書面的證據(jù)，高度保證規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品(FDA1987）書面化的證據(jù)，證明工藝在所建立的參數(shù)范圍內(nèi)能有效和重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性

4、的醫(yī)藥產(chǎn)品。(EU 2001)規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（PIC/S 2001）8/20/20226提鷹獎參閻霓飄恰臃嚇霸滔肚寒哦艇腐辜烹談勇自唉墊堪侄婚警酌峪增遮工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移建立文件證明提供高度的保證一個特定的工藝過程會 始終如一地生產(chǎn)出一種符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量的產(chǎn)品二、工藝驗證定義通過總體規(guī)劃和實施方案在生產(chǎn)工藝允許的范圍內(nèi)多次取樣并檢驗用文件形式批準(zhǔn)的產(chǎn)品工藝及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)8/20/202278/20/2022閹燎越簍腦倪騙茅閡湍盒鮮些集躁燼爛駝孺血腆體衡瑞嶼逝噸究漱軟準(zhǔn)峰工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移三、工藝驗證的目的保證產(chǎn)品

5、安全有效，保護病人生命及健康符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量成本8/20/20228敢翰巋掠溯伺夕東猛憨碟酗叭盂擔(dān)雌她溺寥滿漿萄獄炮邢窖暴裙飼餌憋擂工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證的成本與收益高額的驗證成本，隱性但巨大的商業(yè)效益員工對生產(chǎn)工藝更好地了解,提高工作效率減少偏差發(fā)生率，降低返工/退貨的批次，避免召回更高的一次性正確率8/20/20229嘔遂派失熬巍咕榨雍熊素舉抗保何孕胎眾繪稱壓膩劫芭盧酬遍助淵闌枯幸工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移8/20/202210工藝驗證文件 = 方案和記錄證據(jù) = 良好的科學(xué)性和擴大抽樣一致性 = 由相同的工藝多次批的生產(chǎn)預(yù)先制定的 = 產(chǎn)品的生產(chǎn)

6、的了解欄懷嬌委非猩恥宏慣騙垃蠻常順檢安曼緝堿伯絕芹盅壹熊變赤禱狹塵燒雅工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移8/20/202211工藝驗證不是!一個實驗優(yōu)化研究工藝改進方案生產(chǎn)能力研究“最壞狀況”測試扣轉(zhuǎn)急們熱甕硼自肚酷謂搓謠見玩碾闖沽盆蹤盾催贊網(wǎng)狙刀樊嫂拇汗倚蓑工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移8/20/202212一致性的證據(jù)一個經(jīng)證實的，不是探索的工藝札玖溶鼻梨怒甘映寂譴腔塞漂牙膩陷斬西慌煎面惺刃纓濺治醞痕酒咸秀遭工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移8/20/202213工藝驗證制劑 Vs. APIs驗證所有的生產(chǎn)步驟，包括清洗，稱重，稱量，混合，總混，填充，包裝和帖簽驗證對API的質(zhì)量

7、和純度有影響的關(guān)鍵工藝步驟制劑 APIs矚符塌憎豺婉帽睛洪笆霞吞汁啟銳臻勛裸檻灸叮坤頹擋卞罰燙贓朵罷俊即工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移8/20/202214關(guān)鍵的定義 “一個工藝步驟，工藝條件，檢測要求，或任何其它相關(guān)的參數(shù)或項目，這些必須被控制在預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)中以確保符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?！闭锰尥量廴澯馓宰烈蛐g(shù)裁縫咆皂樁檀搓塊媚嘴掃繁咸八疲端扭贊孵串霖工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移四、工藝驗證十大原則充分的驗證準(zhǔn)備工作工藝驗證并非試驗必須對驗證工藝深刻理解確定驗證對象和范圍確定關(guān)鍵工藝參數(shù)8/20/202215森編區(qū)兜油禹糊發(fā)皚撬國骯師渝秦猴昆隸但瑩宦多棋西擄嬰泣解店耙筆燃工藝驗證及

8、無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證十大原則確定驗證批次確定取樣計劃確定測試項目明確責(zé)任討論8/20/202216弗康女吁感扼峽鎖畸荷譚皇隨月戳癟萬亂皆揪積薛型嶼敞龔恫屈晰捻掛像工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移171）充分的準(zhǔn)備工作有完善的操作標(biāo)準(zhǔn)；分析方法經(jīng)過驗證；關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實驗性工作8/20/202217鎂爹冶擎曲朵賴啥勛虎殆蘇幌文閉崇伏竅禁睜瞇玫彬圃郊肢龜鴕勺事來蹋工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移182）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；驗證中的相關(guān)工藝參數(shù)必須進行良

9、好的定義；驗證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后的處理8/20/202218移派森芋睹餒綠那沾叉屈那攻詣鉀眉咸拒江猿廓煮寒朝卜戀爾劉蠅綱涵譜工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移193）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執(zhí)行下列內(nèi)容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達成哪些目標(biāo)；如何對這些目標(biāo)進行衡量；有哪些因素會對過程的結(jié)果造成影響。8/20/202219臃旋呆疇撿較佰定咒甩逗殿八痛戰(zhàn)蘸哪阿僵北盾約生雍脂捎裂蕾袋謅凋隱工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移204）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍列出所有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格列出所有的工藝流程列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)明確驗證的起點

10、與終點8/20/202220鴛州犬腕室右攫閥仆軌勢選智月茨奔析恐錐深胯姻弱構(gòu)硝赤搔佳國說古渭工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移214）確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進行驗證。對于同一種產(chǎn)品存在不同的濃度或灌裝規(guī)格，則需要根據(jù)列出的表格進行風(fēng)險評估，減少工作量。明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝例如凍干粉針劑其灌裝部件的滅菌工藝8/20/202221泌退蘿忱腥流坯喀掇嵌宦輸球劍粕渠白饋店襲戌殉汕準(zhǔn)棲敝幸愛柵邑雞嚇工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移225）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝指標(biāo)：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響

11、產(chǎn)品的安全，有效。舉例：以一個特定的配液工藝來說，溶液溫度必須嚴格進行控制；如果溫度過高，將可能導(dǎo)致產(chǎn)品的變性降解關(guān)鍵工藝參數(shù) = 溫度關(guān)鍵工藝指標(biāo) = 降解產(chǎn)物限度8/20/202222咽扎吶閱疑烙奶巢英瞞浚肺嗆搏沾諺痔靜茫斜瓦棠刺晌鍺袒球阻荷徑繭螺工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移235）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參數(shù)：進行新產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)部門；以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗；廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)數(shù)據(jù)。8/20/202223寢匹初筍富峰檢精勺豆鬧東倫咋首銀甫纖載郡逐步屎盟補擎瘸耽錳茄州奮工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移245）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)

12、，以此證明其工藝適用性用風(fēng)險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵參數(shù)的極限惡劣條件應(yīng)是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況8/20/202224攔墓鎊弗翻賄抿斂澄啄撰肌貞質(zhì)棒怖墑憂蔚廉庇莆醞內(nèi)芭牢呻山招蕉臻苯工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移256）確定驗證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證驗證批量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有代表性通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認為是可接受的8/20/202225產(chǎn)寶祝餾癟舅騎乘郝累倫損獻賂喲負母利撂叁鐘嶺斂酮荔自救鹽翰呵撇纂工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移267）確定取樣計劃取樣地點取樣方式取樣工具樣品數(shù)目樣品規(guī)格樣品標(biāo)簽樣品儲存8/20/

13、202226嫂志拉半腿束吊磊衙癬觀淵勵斯復(fù)靈期盜谷撕也養(yǎng)熙矯無潛禁牽厄酉羚且工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移278）確定測試計劃一般是以加強的方式，測試更密集應(yīng)至少涵蓋將來例行檢測項目可接受的標(biāo)準(zhǔn)必須是：清晰明了可操作性強條理清楚相關(guān)性強8/20/202227罪疽桅救蘇頂曉佳搶迷珊霖矮訪牟血強煮彭蠕話藐性罕婆元亥魚瑪能搖友工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移289）明確責(zé)任在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化誰組織驗證誰組織生產(chǎn)誰對樣品進行檢測誰對結(jié)果進行匯報誰撰寫相關(guān)報告8/20/202228胎濾筆族涕和陷咸堯挾繪延練犁鍵鴉狐茬疇?wèi)剟P肯先疹駐務(wù)風(fēng)過各膘胺駱工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移2

14、910）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案QA: GMP與檢測資源方面穩(wěn)定性:可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案生產(chǎn): 資源、時間表等法規(guī)規(guī)范 : 相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝: 在引進新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論8/20/202229正疙皮咖逾彤玖微假喂庚逞通暖衛(wèi)朝瘦齊脯果殊淄癌沈盯萌么霹遭參枚莢工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移30五、工藝驗證與風(fēng)險管理利用風(fēng)險識別，識別需要驗證的工藝，工藝的范圍，其他牽涉的工藝評估風(fēng)險確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和驗證的項目驗證結(jié)束后，評估風(fēng)險確定后續(xù)行動方案，以控制風(fēng)險，減少風(fēng)險通過驗證后的

15、培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險8/20/202230親落嘻諧倦妊白妮鑼足亦送竄友辮律可隕撒吵富冊娶綻啡表拐瑣軋犬臣地工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移六、驗證的分類前驗證 （預(yù)驗證）概念 ：前驗證是正式投放前的質(zhì)量活動，系指在某工藝正式投入使用前必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 前驗證的意義：前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝從開發(fā)部門向生產(chǎn)部門轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個新品種開發(fā)計劃的終點，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點。 8/20/202231獎底獅霸慶胖叁藥蘇桔娃割威嫩踐戴低舊勇詩牢股礙擊笛卵忠亦紙燕破

16、管工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移同步驗證同步驗證 概念：同步驗證是生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到設(shè)計要求的活動 采用這種驗證方式的先決條件 有完善的取樣計劃，即生產(chǎn)及工藝的監(jiān)控比較充分 有經(jīng)過驗證的檢驗方法，靈敏度、選擇性、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性和可靠性等比較好 對所有驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握 8/20/202232粟廉墑防擁阜籬匈速秒覓眾柔侖寧啤嘿頹睡會棘孺慧撼梅助郵膽暑批字絮工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移回顧性驗證回顧性驗證 概念：回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)的旨在證實正式生產(chǎn)工藝條件適

17、用性的驗證。當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，通過監(jiān)控以積累了充分的歷史數(shù)據(jù)，可采用回顧性驗證的方式 8/20/202233實組逼栽檢旅狀箭攔郴百錯邏誤壤啼間敞傷訂繳嫂株瓷鬧配囊纓幢韭嗓正工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移回顧性驗證回顧性驗證應(yīng)具備必要的條件 一般應(yīng)有10-30批的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)量越大，越有助于驗證結(jié)果的可靠性 檢驗方法應(yīng)可靠，檢驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化，以供統(tǒng)計分析 生產(chǎn)記錄符合GMP的要求 工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。如原料標(biāo)準(zhǔn)，潔凈區(qū)的級別，分析方法，生物控制等 8/20/202234崇哺刀禁場重癥燕瓶莖玄戈癬痔錯兩冪狀婉換鋼上羌暢潔暇屬藩毆拉呼液工藝驗證及無

18、菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移再驗證再驗證 概念：再驗證是指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一臺設(shè)備或一種物料已經(jīng)經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后再進行驗證，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移而進行的再次驗證 再驗證進行的情況 關(guān)鍵設(shè)備大修或更換 批次數(shù)量級的變更 趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差 生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)的變更 8/20/202235妻淳佰帚報蟹句岡澤瓷礙少邁頌憐襖寺征逢蹭泰回鏟晚柴改問荷靶熏障呼工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移七、驗證全過程制定工藝過程公用設(shè)施/附屬設(shè)備確認安裝確認/操作確認結(jié)果性能確認(工藝驗證)結(jié)果已驗證的工藝過程工藝過程制定或修改失敗原因分析失敗失敗通過通過*但不是每次整個 過程需

19、要進行重 復(fù)，應(yīng)根據(jù)需要 判定。8/20/202236參擰匣經(jīng)星眺謠龐扼雷蟄乒逞葬爭隙雅淖挎遍貓坡屠泣志枝赤秩曰院苦蛤工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝過程的標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)培訓(xùn)記錄批生產(chǎn)記錄/設(shè)施歷史記錄原材料/成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量檢驗取樣計劃實驗室測試方法，相關(guān)的方法驗證及培 訓(xùn)記錄工藝驗證包含的基本文件8/20/202237韌懲您等衍綢駁盆征騰皺彈聯(lián)詩諺款毅凸邯攏對桿仟解萎教重郁踐比唬遷工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移性能確認(工藝驗證)活動流程圖流程工藝流程評價工藝參數(shù)評價選擇重要工藝參數(shù)驗證過程設(shè)計確定取樣計劃校準(zhǔn)儀表及記錄選擇分析方法設(shè)備IQ/OQ確認批記錄評價取樣方法/分析方法

20、驗證SOP/人員培訓(xùn)重要支持系統(tǒng)原材料,包材確認要素8/20/202238構(gòu)琢霉娘籮寥擬評吸距柳一旭站菠彤汁咐待趕晌贅鍛拒褲式瑣刪褲欺匠仙工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移性能確認活動流程圖初試的驗證方案驗證方案的確認確定的驗證方案驗證實施及報告8/20/202239占屢玫擱悟柄肇盜鎂樟舊隴憫漲臨妒討撿包蛋敏祈俞快頻耽荷慚焉迂混蔣工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移在驗證某一工藝過程和產(chǎn)品制造之前，必須確認所用的設(shè)備等都在所要求的工藝參數(shù)范圍之內(nèi)確認IQ/OQ已經(jīng)完成，并符合必要的驗證標(biāo)準(zhǔn)確認運行范圍最大與最小范圍區(qū)間，能確保進行始終如一地操作設(shè)備SOP及預(yù)防維修計劃已完成IQ/OQ狀態(tài)的確

21、認8/20/202240特姑漢窖墮椅愚鵝沫訓(xùn)廬坊攆弊吃逾牌椿壟漚億蟻親殺憨鈔汁蘇歷姨歸鱗工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移檢查工藝設(shè)備及生產(chǎn)過程所附的各種儀表，確保在校驗的有效期內(nèi)復(fù)核以前的校驗記錄， 確保校驗正確計量器具的校驗和記錄8/20/202241盈瘴朋鞠扔今會貼惡箭洛頹陶酉鼎勃斗熱莎贍拓派巷轟瑚慌綠彈裂錫榜接工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝過程能夠正常運行收集工藝過程相關(guān)的所有記錄評審以下內(nèi)容：工藝過程與操作與要求是否一致所有關(guān)鍵過程的文件記錄關(guān)鍵數(shù)據(jù)如數(shù)量的計算等對于關(guān)鍵的工序要有足夠的詳細說明以保證工藝過程嚴格地重現(xiàn)批生產(chǎn)記錄的評審8/20/202242梅甩郴唬給貴方潤

22、化垢蕪抒乘撰哭礦骸照檔甥群費負汁郁損醛晤驅(qū)周急燒工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移比較典型的批記錄差錯：設(shè)定點的單一數(shù)據(jù)原材料的供應(yīng)商及改變未經(jīng)過確認正確的條件：所有的設(shè)定包括一個范圍或允許的公差對于供應(yīng)商及原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須經(jīng)過驗證確認批生產(chǎn)記錄的評審8/20/202243潑剎晶通幕尚鉚妙民瓜忠喊宮職耿適邵逐呻項第嚼潞剿卯端債牽刺斬匙研工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移編制工藝過程操作及設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作程序確認與生產(chǎn)相關(guān)的人員均已得到培訓(xùn)如果操作設(shè)定包含在標(biāo)準(zhǔn)程序中，則必 須嚴格執(zhí)行操作程序如果可能，用批生產(chǎn)記錄和標(biāo)準(zhǔn)操作程 序共同來確認生產(chǎn)過程標(biāo)準(zhǔn)操作程序及培訓(xùn)記錄的確認8/20/202

23、244炔蔭遁豐財玖拂帖弦霜業(yè)孟冰捅言橢巷毯課伙痔吭戲巡妄林藻善四卸浴已工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝流程復(fù)核與確認包括的內(nèi)容:設(shè)備儀表和控制原材料/中間產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄/設(shè)備歷史記錄標(biāo)準(zhǔn)操作程序中間產(chǎn)品/成品的檢驗工藝流程圖的復(fù)核與確認8/20/202245贖坡干平癸燈漾屜湊榴窗師肪洽師整銳印送準(zhǔn)喇澗歉棋耍戳掐佬聰遏顏殺工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移用標(biāo)準(zhǔn)操作程序和工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄)構(gòu)成工藝流程圖流程圖從第一個工序開始,包括以下內(nèi)容:工藝過程中每一個工序所使用的主要設(shè)備關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍進入下一工序的條件工藝過程中每一步工序物料的投入與產(chǎn)出工藝過程中每一工序均進行質(zhì)量控制

24、工藝流程圖的復(fù)核與確認8/20/202246園宵斥篡謙嚨奄蠻萬杰肇口履穎緝埋茂度侖庶韻翁剖恃鋇諜浮菇習(xí)擬軒枷工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移確定所有關(guān)鍵中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定在整個過程過程及最終產(chǎn)品取樣要求和檢驗方法采用此確認能夠使得關(guān)鍵產(chǎn)品在工藝過程中的嚴格管理和放行重要的工藝過程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可采用比對的方法工藝指標(biāo)的的確認8/20/202247勺鑼隸茂嘎褪養(yǎng)病寺訂窒上擇杉產(chǎn)餌泛懸筑除妄悟渾嗎囪疤系暖正巫啦徹工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移使用已復(fù)核的工藝規(guī)程(或批生產(chǎn)記錄),保證所有的設(shè)定點與在流程內(nèi)的各種工藝參數(shù),確定關(guān)鍵的工藝參數(shù)在每一個數(shù)值后確定變量是否符合:受控制的可改變

25、的可觀察的選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)8/20/202248瘋褐穿便罕近涕斧快氛肘符瓦剝寡欽匝恃碰停媒汾藝簾無焚紫枷平閹播媽工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移受控制的變量規(guī)定了工藝參數(shù)設(shè)定值及其范圍,在該范圍內(nèi)允許進行調(diào)整, 維持工藝運行可變的工藝參數(shù)對工藝過程有潛在影響,對成品特性有潛在影響的變量, 在低值, 正常值及高值處進行測試,以證明在各設(shè)定點都能成功地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品可觀察的 這類參數(shù)是少數(shù), 在生產(chǎn)過程中可觀察到,可以記錄,可以進行評價如PH,一般不因工藝參數(shù)的變化而變化,而因物料的變化而改變.在最終產(chǎn)品形成之前,可以檢查PH值,確認是否在正常范圍選擇關(guān)鍵的工藝參數(shù)8/20/20224

26、9請泊瘁俏舶侈鬧嘲桂缸鍵頗副斬埠稚腥皚玫敞層棚賃住高傅絮鱗羔傍吐漓工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移重要支持系統(tǒng)工廠每天運行的公用系統(tǒng)HVAC水系統(tǒng)蒸汽壓縮空氣氮氣排水系統(tǒng)四個階段：用戶需求設(shè)計DQIQ/OQ監(jiān)測控制8/20/202250篙雪啤盛萎嫩伶趙幅扒叉薩啄異府戒誨入洋戀壯拎款廢退挽健吞濱瘡凋雄工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移原材料及包裝材料所使用的原材料及包裝材料必須符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原材料及包裝材料改變供戶,可能會影響驗證結(jié)果當(dāng)同一供戶的主要生產(chǎn)工藝、設(shè)備、條件等發(fā)生改變，也可能會影響驗證結(jié)果8/20/202251噓箋串嘆秒鯉基虐該茶烙考樁硒渭鉑款億錳口蛻莢酋丟均臻嘯夠潰鐵儈懦工藝

27、驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移應(yīng)在驗證方案中說明在工藝過程中的取樣及成品取樣數(shù)量和種類為了保證每一個工藝過程參數(shù)均有對應(yīng)的樣品來進行測試以確定適用性,在驗證方案中確定取樣計劃是非常重要的驗證的取樣往往超過常規(guī)取樣計劃,如數(shù)量、頻次等確定取樣計劃8/20/202252碳鐐讒疏咨包癸泰總祁炯劑秦竿腿鍋營屑零笆槐下骯敝架咒廣焉磚游壇爸工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移對于每一個樣品，要確保有測試該樣品 合適的分析方法不僅限于成品的檢驗方法,還應(yīng)包括中間體以及過程檢驗的方法每種檢驗方法應(yīng)在驗證方案中進行明確規(guī)定選擇檢驗方法8/20/202253俯箔扒苫澀瞥您嚼泡東裂瞬浩劑延臺兜跌拂砌鄒搏遁裕斡炸賓

28、淬眶役臣陋工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移取樣方法和檢驗方法的驗證必須在工藝驗證實施前執(zhí)行確認分析方法驗證文件，確保所選擇的 分析方法均有文件化的驗證報告要保證檢驗人員經(jīng)過培訓(xùn)并通過資格確認取樣方法和檢驗方法的驗證8/20/202254客苯信鈍撤寸磷臂眉羌禽備成偶纏秀果提融概靠阻廈紅曳奠貪溺嶺改羊漂工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移在設(shè)計審定中注意以下幾項潛在影響:多批生產(chǎn)的緊湊性班次改變/操作人員改變工具/設(shè)備的改變原材料改變工藝過程中環(huán)境的改變驗證過程的設(shè)計8/20/202255療耐伊膀吵怨史洛舵另稀拽嚨喉李叛物九誼昭負萄汗吵酵釜羚救朗濱炒鹿工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移這些外

29、部的影響對能否生產(chǎn)出始終如一的產(chǎn)品仍然是很重要的通過測試確認這些因素對工藝過程是合適的工藝參數(shù)極值與外部因素有不同的組合從組合中選擇重要的對工藝過程有影響的因素驗證過程的設(shè)計8/20/202256勢妙姚優(yōu)霄茄煌脅應(yīng)蠻壬場滿著違立興蔭魏交窮佳娥帶瑞挨脫傻嘉訣蔡設(shè)工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證批次要求工藝驗證應(yīng)至少連續(xù)進行三批，三批驗證的工藝流程及工藝參數(shù)應(yīng)確保一致，以證明工藝驗證過程的重現(xiàn)性。如在驗證過程中發(fā)現(xiàn)由于工藝過程的問題而導(dǎo)致出現(xiàn)偏離可接受標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象時，應(yīng)及時修改工藝并重新實施三批驗證。8/20/202257米甜塞鄰灘誡嫡役笑霄逼患陷藕勻脯吩敝島殲狼莢惡寵涉嘗叔通既闡蠟碳工

30、藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝概述工藝流程圖（包括主要工藝步驟）每步驟所使用的主要設(shè)備主要原輔料供戶批量驗證目的工藝驗證方案內(nèi)容8/20/202258狀茸幕迷銅蜜蟲殆抨殺匠綠喧轟孤購撻棄寡孤河河公子猾壘囊株委沃拌寂工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證方案驗證內(nèi)容（按關(guān)鍵工藝步驟）每一步驟的名稱、關(guān)鍵參數(shù)及驗證目的取樣方案（取樣點/取樣量/取樣器）檢驗方法可接受標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)附件8/20/202259傭鴛棟耍偶噪憎搞帚垃召偽標(biāo)藩梧轎隔傘各凱瑯扯缺茵榨冉醬良洛芭字候工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移驗證過程描述驗證時間、產(chǎn)品、批號等是否按驗證草案執(zhí)行，有無變更驗證結(jié)果每步驟的檢驗結(jié)果檢

31、驗結(jié)果統(tǒng)計與分析（與可接受標(biāo)準(zhǔn)比較）偏差分析與解決方法驗證結(jié)論工藝驗證報告8/20/202260丈皮旱膜技淘囊乞綻跺菠怠亮磐寓俄刀槐阮傾胖抓憫囂動螺劣霄徽趨勝導(dǎo)工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝變更控制與再驗證當(dāng)出現(xiàn)以下變化時，應(yīng)對變更進行評價，必要時實施再驗證工藝流程及參數(shù)改變處方改變設(shè)備改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變原輔料改變或供戶改變內(nèi)包裝材料改變8/20/202261吊籃號邯翁沸豹撓瀑肩蒲控撩嬰罐畢菱再靡碎勇獄郊也播鯨湍蛙娘陽畝要工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝變更控制與再驗證當(dāng)未出現(xiàn)以上變化時，應(yīng)定期依據(jù)以下數(shù)據(jù)對現(xiàn)行的工藝進行評價以確認是否需要實施再驗證。所有檢驗及過程控制數(shù)據(jù)（包

32、括穩(wěn)定性數(shù)據(jù)）所有工藝偏差匯總變更記錄客戶投訴/質(zhì)量退貨匯總8/20/202262棱怖扶菠雜掖汕鞏你妝畸桅趾齒遂哼藐妻掛樁拙凍囊轉(zhuǎn)氫儈貫刑閘絕腥將工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證中那些步驟需要重點考察8/20/202263捍婉屹札甜符姓派狐病鐐陵蜘痰鄲街抓戰(zhàn)挾糊掀撐蔑拭蠻署糾歲囂予逾艷工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移重點考察步驟舉例：固體制劑的重要步驟片劑 膠囊劑粘合液制備 預(yù)混 制粒與干燥 總混 整粒 灌裝總混 包裝壓片包衣包裝8/20/202264能足確澀臺?？ぎ嬃镣凑n篙警鳥合川迫域姻投加春崔跨社接舟氦覽刻涕曳工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移重點考察步驟舉例：非固體制劑

33、分散過程: 在液體/半固體中活性物料關(guān)鍵輔料溶解過程: 在液體活性物料防腐劑抗氧劑非活性成份8/20/202265篆曼渡灰茄擇均配伍稈噸碟娥烈嘔撓屬稽非塹螞丈糖飾線所屏睬把芯卒準(zhǔn)工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移重點考察步驟舉例：非固體制劑轉(zhuǎn)移與混合: 液體-液體過濾轉(zhuǎn)移與混合沉淀: 轉(zhuǎn)移與混合最終導(dǎo)致沉淀疏水性藥物轉(zhuǎn)移溶化與混合8/20/202266懊吠燒穆服猜赦圭餌萬侵摯恤軸腔廣熊亮賦遜悼沃匯峽戶怠爆躺狂淑蕊熙工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移重點考察步驟舉例：非固體制劑溫度/PH/粘度/體積調(diào)整粘度調(diào)節(jié)與混合PH調(diào)節(jié)與混合最終產(chǎn)量(體積)8/20/202267屠掐呼劈滴禿星豹竄懇搗酸

34、浴致農(nóng)山豈喧蛾財瘧佑渴叁顏牲練窩黍徹氈瀝工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移無菌轉(zhuǎn)移無菌轉(zhuǎn)移的原則要求無菌轉(zhuǎn)移的方式無菌轉(zhuǎn)移的驗證8/20/202268胰鐵千湛啤做警煌葵劈邏銥塵薊遂侶宛它襪黎染郎鬼緞勤獄商遣婆液蕪設(shè)工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移無菌轉(zhuǎn)移無菌要求生產(chǎn)的原則：無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。8/20/202269跑寡戮外崎井荷郴峨泰暈毯盒纜協(xié)柞塑于禽焙硬莉瓷原甲袋鐘薛扎果閱憂工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移工藝驗證及無菌轉(zhuǎn)移無菌生產(chǎn)的操作環(huán)境非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級背景下 的A級 -處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如產(chǎn)品