腫瘤組織中人組織激肽釋放酶的表達(dá)及意義

1、腫瘤組織中人組織激肽釋放酶的表達(dá)及意義蘇曉峰綜述，蔡洪培審校200003,上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院消化內(nèi)科提要惡性月中瘤的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移與人組織激肽釋放酶 (Kallikrein-related peptidases , KLKS)的表達(dá)密切相關(guān)。KLKs家族包括 15個(gè)基因成員(KLK1-15),他們的生理功能各異，近年來發(fā)現(xiàn)在多種惡性月中 瘤中存在KLKs基因表達(dá)，利用其表達(dá)高低可以協(xié)助診斷疾病、判斷預(yù)后等， 已成為學(xué)者研究的熱點(diǎn)。本文就近年來各種月中瘤組織中KLKs表達(dá)及意義研究做一綜述。關(guān)鍵詞月中瘤；組織激肽釋放酶；KLK基因表達(dá)在我國及其他一些國家，月中瘤疾病一直是主要的社會(huì)公共

2、健康問題，每年因 月中瘤導(dǎo)致人類死亡的病例不計(jì)其數(shù)，探討腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，提高月中瘤疾病的 診治，進(jìn)行必要的臨床評估都具有現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。人組織激肽釋放酶 (Kallikrein-related peptidases , KLKs)的異常表達(dá)與人類多種疾病有關(guān)，如 高血壓、腎功能不全、皮膚病、炎癥、神經(jīng)退行性病變等。隨著研究的深入，發(fā) 現(xiàn)KLKs與激素性月中瘤密切相關(guān)外(如乳腺癌、前列腺癌、睪丸癌和卵巢癌)，在人體各系統(tǒng)月中瘤中也有表達(dá)。由于各種月中瘤存在著組織來源、分化程度等多方面 差異，KLKs在月中瘤中的表達(dá)也不盡相同、作用功能各異。故探討人類月中瘤中KLKs的表達(dá)、了解KLKs的作用，

3、具有重要意義。1人組織激肽釋放酶基因家族簡介人組織激肽釋放酶包括15個(gè)激肽釋放酶基因，定位于人染色體基因組19號(hào)染色體q13.4的261 558bp區(qū)域，屬絲氨酸蛋白酶基因亞家族成員，15個(gè)獨(dú)立的 基因及相應(yīng)的編碼蛋白分別命名為：KLK1KLK15和hk1hk15。KLKs家族每個(gè)基因由大量連續(xù)的蛋白水解酶編碼基因進(jìn)行編碼，大部分激肽釋放酶在癌細(xì)胞中 受類固醇激素調(diào)節(jié)，表達(dá)于產(chǎn)生激素的類固醇激素和激素依賴的組織中，如前列腺、乳腺、卵巢和睪丸。各基因具有與胰蛋白酶或糜蛋白酶相似的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，包 括保守的內(nèi)含子區(qū)間和外顯子片段，通過長度介于244和293間的氨基酸殘基編碼單鏈前酶原。這些結(jié)構(gòu)相似的基

4、因在不同疾病狀態(tài)中有著不同作用。復(fù)雜的細(xì) 胞核信號(hào)肽及蛋白水解酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控KLK基因的激活及活化，從而發(fā)揮著復(fù)雜的功能。2月中瘤中的KLKs表達(dá)及意義泌尿系統(tǒng)月中瘤：前列腺癌ASCO201笄全球月中瘤統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全世界 2010年新診斷的男性病例中前 列腺癌（Prostate cancer, PCa位居首位1,當(dāng)前在一些發(fā)達(dá)或發(fā)展中國家，KLK3 （即PSA已普遍應(yīng)用于PCa的診斷，但PSA診斷PCa的特異性仍然具有“先天不 足”，如慢性前列腺炎和良性前列腺增生也可以導(dǎo)致PSA的升高,除PSA外，還有許多KLKs基因家族成員在前列腺癌中表達(dá)，他們具有成為診斷或協(xié)助診斷PCa的潛能。KLK2

5、 KLK2與KLK3具有80%源性，除參與精液液化過程外，還與前列腺 癌的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，已證實(shí)胰島素樣生長因子 （IGF）濃度的升高與前列腺癌發(fā)生 有關(guān)，而KLK2裂解IGF結(jié)合蛋白（IGFBP、改變胰島素樣生長因子的可用性，問 接參與月中瘤生長和發(fā)展。在 KLK2與其前列腺癌的診斷學(xué)研究方面，檢測 KLK2基 因內(nèi)含子1和外顯子5的兩個(gè)基因突變位點(diǎn)可以預(yù)測前列腺癌的惡性程度2;當(dāng)PSA的血清濃度在2-10g/L范圍內(nèi)，結(jié)合檢測血清中fPSA、KLK11 MIC-1和MIF 可以提高前列腺癌診斷的精準(zhǔn)度。在一項(xiàng)涉及歐洲多個(gè)國家前列腺癌病人的研究 中，持續(xù)監(jiān)測確診前后及手術(shù)后的血清游離PSA

6、（fPSA）、hk2、hk2/fPSA水平發(fā)現(xiàn)，hk2與fPSA的比值能夠更好的預(yù)測前列腺癌病人及手術(shù)后的疾病轉(zhuǎn)軌情況， KLK2還具有預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的作用，因此推斷血清KLK2濃度檢測可以作為第二個(gè)前 列腺癌的月中瘤標(biāo)記物3, 4,然而，對于KLK2與前列腺癌的關(guān)系研究僅局限于部分 人群的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，是否具有如同 PSA一樣的臨床價(jià)值，仍需要大樣本的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 予證實(shí)。KLK4: hk4蛋白與其他KLKs基因蛋白相比具有獨(dú)一無二的結(jié)構(gòu)和功能，其生 物功能與前列腺癌的進(jìn)展有關(guān)，KLK4在惡性前列腺組織主要高表達(dá)于 PCa月中瘤 細(xì)胞核內(nèi)，其在PCa進(jìn)展中扮演重要角色，通過腺病毒介導(dǎo)的 KLK4過表達(dá)

7、能夠影 響細(xì)胞周期、誘導(dǎo)癌細(xì)胞增值；同時(shí)利用小分子干擾技術(shù)沉默 KLK4表達(dá)后，可導(dǎo) 致前列腺癌細(xì)胞LNCaPt長受至IJ明顯抑制6。KLK11: KLK11在PCa中高表達(dá)，在月中瘤鑒別診斷方面具有應(yīng)用前景，如 hk11/tPSA可以進(jìn)一步提高良性前列腺增生和 PCa的鑒別，利用精液中hk11含量 測定范圍（0-15（i g/mL）可以作為候選的 PCa和卵巢癌的月中瘤標(biāo)記物7。Uechen 等網(wǎng)將KLK11和TMPRSS2因列入共同研究，追蹤63例前列腺癌患者根治術(shù)后的 疾病發(fā)展情況，利用用RT-PCFfe檢測腫瘤病理標(biāo)本，與癌旁組織相比，癌組織中 KLK11 TMPRSS2勻過度表達(dá)。C

8、OX分析兩種基因表達(dá)差異與臨床病理的關(guān)系，發(fā) 現(xiàn)同時(shí)具有KLK11低表達(dá)和TMPRSS2表達(dá)的病人預(yù)后最差。作者認(rèn)為，配合PSA 同時(shí)檢測上述兩種基因更能提高診斷效率，同時(shí)可以使醫(yī)師更能準(zhǔn)確的了解病人 的疾病進(jìn)展情況。腎細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌（Renal cell carcinoma , RCC占成人月中瘤的3%是最常見的腎臟 月中瘤，目前該病診斷主要依據(jù)病理組織活檢，臨床確診RCC時(shí)多數(shù)已處于晚期，對放化療效果不佳。既往研究顯示，一些KLK基因的甲基化失活與 RCCt關(guān)系，除此之外，近年來更多研究支持 KLK可能成為治療RCC勺靶點(diǎn)之一。KLK7: Gabril等用免疫組織化學(xué)法證實(shí) KLK7在腎嗜

9、酸粒細(xì)胞腺瘤中大量存 在于月中瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)，在嫌色細(xì)胞 RCCffi胞質(zhì)中存在散在染色點(diǎn)，且 KLK7在高分 化的腎透明細(xì)胞癌高表達(dá)，KLK6 KLK7高表達(dá)與早期透明細(xì)胞 RCCt關(guān)聯(lián)。因此 當(dāng)在形態(tài)學(xué)上難以區(qū)分腎臟月中瘤時(shí)，可以使用檢測KLK的不同表達(dá)來區(qū)別月中瘤類型。值得關(guān)注的是，KLK基因家族與當(dāng)前白研究熱點(diǎn)之一 -microRNA存在相互調(diào) 節(jié)的關(guān)系。而RCC勺發(fā)生發(fā)展過程中，microRNA參與了多階段的調(diào)節(jié)。 White等 10研究了 RCCt KLK與micRNA勺直接關(guān)系，有61/117個(gè)miRNA勺可能靶點(diǎn)為KLK， 且以KLK1 6、7較多，它們在RCC表達(dá)較低。KLK1

10、、3與RCS型有關(guān)，當(dāng)miR224 轉(zhuǎn)染至HEK-293細(xì)胞中KLK1蛋白表達(dá)量顯著減少，此外腎臟ACHN細(xì)胞系中hsa-let-7f 可以靶向KLK1Q在RCC同類型中，KLK的表達(dá)受到了來自 micRNA 的調(diào)節(jié)，據(jù)此，KLK除具有診斷特性外，有可能成為未來 RCC臺(tái)療的靶點(diǎn)。生殖系統(tǒng)月中瘤卵巢癌臨床工作中，卵巢癌（ovarian carcinomas , OCa確診時(shí)多數(shù)已屬晚期，且 預(yù)后極差，新近研究提示部分 KLK基因可以評估OC版病的進(jìn)展或?yàn)镺Ca的治療 提供決策依據(jù)。如尿激酶型纖溶酶原（uPA及其抑制劑PAI-1可以影響OCaft展、 聯(lián)合檢測KLK基因家族成員的表達(dá)差異有助于臨

11、床治療的選擇。Dorn等11檢測了 54例OC冰后病人原發(fā)病灶和相應(yīng)的網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移灶中七個(gè)KLK成員（KLK5-8、10、11、13）及uPA PAI-1表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)在 OCaK個(gè)疾病的過 程中殘余瘤和KLK5-7 KLK10及uPA的表達(dá)水平不同都與疾病的惡性度有關(guān)，值 得注意的是，在殘余瘤0 10mmW病人中KLK5-8和KLK1Q 11與疾病的惡性度關(guān) 系密切，在那些手術(shù)成功且術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移且生存率低的患者的病理組織中KLK510、11的表達(dá)是異常增高的。因此檢測 KLK的表達(dá)差異及其他基因的表達(dá)可以支 持臨床決策：選擇外科手術(shù)還是全身性治療、并可能幫助患者選擇新的靶向治療 方法。KLK4

12、 KLK4高表達(dá)于SER巢癌細(xì)胞系、SER皮癌、腺瘤中，在正常卵巢 組織、上皮樣粘蛋白月中瘤、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細(xì)胞癌及粒層細(xì)胞瘤中低表達(dá)， 原代培養(yǎng)的卵巢癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞系中存在KLK4 mRN愿異，而在正常組織中類似的變異亦有發(fā)生12。經(jīng)過100ng雌激素治療的雌激素受體陽性的卵巢癌細(xì)胞 中能夠檢測到hk4的表達(dá)。依據(jù)研究數(shù)據(jù)可認(rèn)為 KLK4 KLK4mRNA達(dá)水平與OCa 進(jìn)展和SER腺癌晚期有關(guān)，并且可以推斷 hk4可作為一個(gè)候選的診斷、檢測卵巢 上皮樣癌的標(biāo)記物。后來 Christina 等13的研究結(jié)果進(jìn)一步支持了上述結(jié)果，通 過檢測比較147例惡性卵巢癌病人月中瘤組織的 KLK

13、4水平與臨床病理的關(guān)系，發(fā)現(xiàn) 高表達(dá)KLK4的病人具有極差的預(yù)后，且它的表達(dá)水平與患者對紫杉醇的治療效果 相關(guān)14,可見，KLK4具有提示卵巢癌病人的預(yù)后及藥物治療效果的作用。KLK6 Koh等15研究了年齡因素、KLK6 KLK1Q CA125 D-二聚體、纖維蛋 白原、vWF抗原、ATH的表達(dá)水平與卵巢上皮樣癌的5年生存率關(guān)系，所有納入研 究的患者中有24例生存期超過了 60個(gè)月，這些患者均為高齡，術(shù)前檢測存在 KLK10 sCA125 D-二聚體檢測水平呈現(xiàn)上調(diào)趨勢；36月內(nèi)死亡的病人也為高齡患 者，且III/IV 期患者比I/II期的KLK6 KLK10纖維蛋白原、vWF抗原等表達(dá)升

14、高。所有臨床觀察表明，KLK6 KLK10的表達(dá)水平與生存率呈反比。 因此認(rèn)為KLK6及其他一些相關(guān)指標(biāo)能夠準(zhǔn)確提示或預(yù)測卵巢癌病人的5年生存率情況。KLK1Q在KLK10與OCOl勺作用機(jī)制探討中，White等16用基因序列分析發(fā)現(xiàn) 共有98microRNA表達(dá)異常，將let-7f、miR-224、mR-516a共轉(zhuǎn)染細(xì)胞并通過熒 光素酶檢測發(fā)現(xiàn)，帶有熒光素酶標(biāo)記的KLK1Q信號(hào)減弱、hk1Q蛋白減少，證實(shí)了三個(gè)micRNA都具有靶向KLK1Q的作用，并出現(xiàn)了癌細(xì)胞增殖抑制作用，從而為 microRNA KLK治療OC瞅供了分子生物學(xué)依據(jù)。子宮內(nèi)膜癌KLK4: KLK家族在子宮內(nèi)膜癌的研究報(bào)

15、道較少，Zhang等17用RT-PCFfe、免疫 組織化學(xué)法染色發(fā)現(xiàn)92.6%的子宮內(nèi)月M癌患者KLK4高表達(dá)，這種高表達(dá)明顯與與 患者的月中瘤分期相關(guān)；細(xì)胞水平的研究發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞株KLE和RL95-2中，雌激素通過MAPK以上調(diào)KLK4的表達(dá)，支持了 KLK4與子宮內(nèi)膜癌的生長具 有影響作用。KLK8:國外的一項(xiàng)研究通過檢測37例正常子宮內(nèi)膜和44例子宮內(nèi)膜癌癌組織 中TADG-14/KLK8的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜增生期的 mRNAK平較分泌期明顯增高， 癌組織中hk8的檢出率為61.4%,且hk8的增高與月中瘤分期、分級(jí)有關(guān)，I期和 G1/2表達(dá)最高18。因此認(rèn)為，TADG-14/

16、KLK8g類固醇激素的調(diào)節(jié)，通過其水平的 檢測，可以作為預(yù)測絕經(jīng)后女性的早期子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)記物。睪丸月中瘤近年來睪丸月中瘤在我國的發(fā)病率逐年增高，關(guān)于Kallikrein 與睪丸月中瘤的機(jī)制報(bào)告較少，多集中于基因表達(dá)水平的研究。KLK5:在許多正常組織中KLK5的表達(dá)含量不高，但卻高表達(dá)于正常睪丸和乳 腺組織，研究發(fā)現(xiàn)，睪丸月中瘤組織中 KLK5低表達(dá)，表達(dá)水平與睪丸月中瘤的進(jìn)展具 有相關(guān)性：相對于I期月中瘤患者，在H、m期和/或伴有淋巴結(jié)或血管轉(zhuǎn)移病人的 KLK5表達(dá)水平較低。因此認(rèn)為監(jiān)測KLK5變化能夠間接預(yù)測月中瘤的轉(zhuǎn)軌19。止匕外， KLK1Q 11、13、14在睪丸惡性月中瘤中表達(dá)下

17、調(diào)，與臨床關(guān)系也有類似結(jié)果。另外 KLK2 KLK4在睪丸月中瘤中也有表達(dá)20,具有成為睪丸月中瘤生物標(biāo)志物的潛能。消化系統(tǒng)月中瘤胃癌：KLK1Q國內(nèi)學(xué)者又t比研究了 63例結(jié)腸癌和36例胃癌術(shù)后病人病理組織中 KLK1Q的表達(dá)情況，不論是分子還是蛋白水平，結(jié)腸癌組織中有96.8%表達(dá)增高，全部胃癌病例中均有 KLK10表達(dá)增高，且這種高表達(dá)意味著極差的預(yù)后及疾病轉(zhuǎn) 軌21。NES1/KLK10S許多月中瘤中充當(dāng)了一個(gè)月中瘤才制基因的角色，在胃癌中 NES1 的CpG島超甲基化導(dǎo)致了其 mRN球平下降，而這種下降直接導(dǎo)致了胃癌病人的惡 性進(jìn)展，促進(jìn)了月中瘤的發(fā)生發(fā)展220KLK13胃癌組織和正

18、常組織中KLK13表達(dá)不同，且在癌組織和分化不良的胃 癌組織中表達(dá)較低，Konstantoudakis等23認(rèn)為KLK13與胃癌患者的臨床病理學(xué)有 關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與月中瘤大小呈負(fù)相關(guān)，KLK13基因陽性患者生存期明顯延長， 術(shù)后復(fù)發(fā)率也低。結(jié)直腸癌KLK6既往研究發(fā)現(xiàn)KLK1、6、8、19在結(jié)直腸癌組織或細(xì)胞系的表達(dá)與其他 正常組織和細(xì)胞的表達(dá)存在差異。后續(xù)的臨床研究顯示，作為疾病的預(yù)后指標(biāo)， KLK6和KLK10與疾病分期等密切相關(guān)，具有潛在的表示預(yù)后的價(jià)值。Henkhaus等24發(fā)現(xiàn)作為細(xì)胞質(zhì)膜微囊的主要結(jié)構(gòu)蛋白小窩蛋白-1 (CAV-力可以調(diào)節(jié)KLK6的表達(dá)和分泌。此外利用K-RA

19、SI?位基因K-RAS(G12V)$染人結(jié)腸癌Caco2細(xì)胞珠后 出現(xiàn)KLK6 mRNAz調(diào)，當(dāng)抑制了 K-RAS下游表達(dá)，PI3K及p42/44 MAPK通路發(fā)生 了基因表達(dá)改變，證明這兩種通路在KLK6 mRNAk調(diào)的結(jié)腸癌細(xì)胞中具有重要作用；上調(diào)KLK6表達(dá)后結(jié)腸癌細(xì)胞株出現(xiàn)了更加明顯和更加容易的月中瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生； 使用小分子干擾技術(shù)或 KLK6抑制劑干擾體外培養(yǎng)的 Caco2、SW48(ffl胞中KLK6表 達(dá)，月中瘤細(xì)胞的侵蝕性可明顯減小，這些數(shù)據(jù)均支持在結(jié)腸癌中KLK6是一種原癌基因25。KLK7: Inou等囤使用Rt-PCR法檢測9種結(jié)腸癌細(xì)胞系KLK7的表達(dá)情況，發(fā) 現(xiàn)在除外H

20、T29 LoV。、CaR-16的細(xì)胞株中都存在 KLK7mRN府表達(dá)，尤其在HT15 SW480a胞表達(dá)最高,與結(jié)腸腺癌類型的細(xì)胞系關(guān)系較密切，對比結(jié)腸癌組織與正常人結(jié)腸組織研究發(fā)現(xiàn)，KLK7mRN胸癌組織中也存在高表達(dá),且表達(dá)水平與月中瘤 分期及浸潤深度有關(guān)，認(rèn)為可以作為預(yù)測結(jié)腸癌病人預(yù)后及肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立指標(biāo)。在KLK作為腫瘤標(biāo)記物的研究中，部分成員有望成為診斷結(jié)腸癌的腫瘤標(biāo)記 物，一項(xiàng)涵蓋國內(nèi)外結(jié)腸癌病例的研究支持了這種觀點(diǎn)。在122例結(jié)腸癌患者中，27應(yīng)用單變量分析法證實(shí)月中瘤組織中 KLK 5-7、13、14的表達(dá)與患者的總生存率有 關(guān)，當(dāng)分析因素中加入病人年齡、TMN期、月中瘤分級(jí)等條

21、件后發(fā)現(xiàn)，只有 KLK5 7、14依然具有顯著性表現(xiàn)，可以作為預(yù)測手術(shù)后患者 1年生存率的預(yù)測因子其他月中瘤孚L腺癌乳腺癌發(fā)病率較高，外科治療能夠明顯延緩患者的生存期，早期發(fā)現(xiàn)甚至可 以治愈。國內(nèi)對KLK與乳腺癌的研究進(jìn)展報(bào)告較多，近年來兩者的關(guān)系研究較多， 僅就近幾年的研究成果做報(bào)道。KLK1Q早期研究已發(fā)現(xiàn)在乳腺癌組織中 KLK10表達(dá)缺失，既往學(xué)者認(rèn)為KLK6 和KLK10不具有作為預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn),KLK10的高表達(dá)與月中瘤的大小、分級(jí)、淋巴結(jié)狀態(tài)、OS和DFS無關(guān)，但他白高表達(dá)與ER表達(dá)陽性的患者對他莫昔 芬治療效果確存在著負(fù)相關(guān)。然而近年來卻有著相反的研究成果出現(xiàn)，Kiou

22、lafa等網(wǎng)發(fā)現(xiàn)KLK10第3個(gè)外顯子的甲基化導(dǎo)致了基因的缺失表達(dá)，該基因甲基化的 病人具有較短的DFS和OS特征性表現(xiàn)，因此，KLK10的甲基化狀態(tài)的檢測，可以 作為研究早期乳腺癌的指標(biāo)之一；進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，沉默了KLK10表達(dá)后可以適當(dāng)延長病人的生存周期，該基因亦有可能成為今后的治療靶點(diǎn)。止匕外，Li29等認(rèn)為KLK5和KLK7對乳腺癌的生長和進(jìn)展有影響，可能的機(jī)制是通過某些通路起 作用，從而發(fā)揮作用，該兩種基因具有成為臨床上乳腺癌的月中瘤標(biāo)記物潛能。KLK14: KLK14受雌激素和孕激素的調(diào)節(jié)，除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)外在內(nèi)分泌 組織中也有表達(dá)，如乳腺、前列腺和卵巢。KLK14的表達(dá)與許

23、多月中瘤的形成有關(guān)。Papachristopoulou 等30檢測了 70例惡性乳腺癌標(biāo)本和 33例良性組織標(biāo)本， KLK14mRN席兩種不同組織中均被檢測到，但惡性組織中明顯比良性組織表達(dá)增 高，基因mRNA勺升高與月中瘤大小及分級(jí)有關(guān)系，基因表達(dá)高低與雌激素受體的狀 態(tài)呈負(fù)相關(guān)，Logistic回歸及RO3析均支持在病理組織中檢測 KLK14的表達(dá)可 以作為診斷乳腺癌獨(dú)立的月中瘤標(biāo)記物?？谇话鹤罱袑W(xué)者首次研究了 口腔鱗狀細(xì)胞癌患者KLK表達(dá)與疾病的關(guān)系。80例外科切除術(shù)后的組織標(biāo)本中，免疫組織化學(xué)染色法證實(shí)有68例患者的癌組織中KLK4 KLK7表達(dá)異常增高，CO渺析證實(shí)KLK的染色程

24、度與病人的生存率有關(guān)，染色程 度重、KLK表達(dá)水平高的患者預(yù)后差、生存率短。這項(xiàng)研究證實(shí)了通過檢測KLK4KLK7表達(dá)差異，可以協(xié)助口腔癌的診斷及預(yù)后的判斷31。此外KLK5在口腔癌病理 組織中表達(dá)較高，它可以促進(jìn)橋粒芯糖蛋-1裂解、細(xì)胞與細(xì)胞間內(nèi)聚力的喪失從 而發(fā)揮其在口腔鱗狀細(xì)胞癌的生物活性32。唾液腺癌：KLK8 Mark R. Darling等網(wǎng)檢測各種良性唾液腺惡性唾液腺癌病理組織，發(fā) 現(xiàn)大部分的唾液腺癌都有高表達(dá)的 KLK8,方差分析顯示唾液腺粘液表皮樣癌中粘 液腺細(xì)胞的表達(dá)水平最高。KLK14: Hashen34使用標(biāo)準(zhǔn)免疫過氧化物酶染色法發(fā)現(xiàn) KLK14在多形性腺瘤 （PQ、腺

25、樣囊腺癌（ACC、粘液表皮樣癌（MEC和正常腺體中都有表達(dá)，但 PA ACC勺表達(dá)要比MEG正常腺體高，沒有顯著的統(tǒng)計(jì)區(qū)別顯示表達(dá)水平與臨床病理 存在聯(lián)系。3 結(jié) 語月中瘤的診治、預(yù)后判斷等直接與臨床治療方案、術(shù)前術(shù)后治療藥物的選擇密 切相關(guān)，盡管目前研究者都在探尋能夠準(zhǔn)確指導(dǎo)月中瘤診治等各方面的關(guān)鍵基因或 基因家族，但取得的進(jìn)展仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能夠滿足臨床的需要。如上所述，人組織激肽 釋放酶家族與月中瘤的關(guān)系密切。目前 KLKs的研究尚缺乏系統(tǒng)性，多關(guān)注于基因表 達(dá)水平的研究，作用機(jī)制仍需要大量的后續(xù)研究待以解釋。隨著特殊染色、免疫 細(xì)胞標(biāo)記、各種放射免疫分析法等的廣泛應(yīng)用，以及分子生物學(xué)、細(xì)胞信號(hào)

26、轉(zhuǎn)導(dǎo) 等領(lǐng)域的進(jìn)展，相信KLKs基因在不同月中瘤組織中的作用機(jī)制、表達(dá)調(diào)控、治療應(yīng) 用等一定會(huì)得到進(jìn)一步明確，可以預(yù)見，對 KLKs家族的探究將取得更加鼓舞人心 的研究效果。參考文獻(xiàn)：Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010J. CA Cancer J Clin, 2010,60(5):277-300.Nam RK, Zhang WW, Klotz LH , et al. Variants of the hK2 protein gene (KLK2) are associated with serumhK2 levels

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