中國(guó)藥典2010版藥典附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

1、附錄200附錄XIXc.原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄199纟響因素試驗(yàn)DF=(craax一cmin)/cM.X100%式中鈿為穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個(gè)給藥劑量的實(shí)測(cè)藥物峰濃度值乂*為穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個(gè)給藥劑量實(shí)測(cè)的谷濃度二當(dāng)參比制劑亦為相同劑型的緩釋制劑時(shí)，則受試制劑的DF/三值應(yīng)不大于參比制劑DF/r值的143%,當(dāng)參比制劑為普通制劑時(shí)，受試制劑的DF/r值應(yīng)顯著小于普通制劑*.:-（5）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和生物等效性評(píng)價(jià)，與緩釋.控釋制劑單次給藥的方法和要求相同,（6）臨床報(bào)告、副作用和不良反應(yīng).與普通制劑的要親廂同。.附錄XIXc原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則:.：.？：/.穩(wěn)定性試

2、驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯硏；運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素A試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用1批原料藥或1批制劑進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用3批供試品迸行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒大體積包裝的制劑如靜脈

3、輸液等,每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨康璽研究及I瞇述驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一縣（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期魂所用供在品的包裝應(yīng)2上市產(chǎn)品亠致。.（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、一e*靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物的檢査方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢査。（6）由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小亍故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得后,從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)的3扯規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍盡進(jìn)行加速

4、試驗(yàn)與長(zhǎng)期喝崖蛙試驗(yàn)。：*-本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。；原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)八此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化,應(yīng)考慮其潛在的危害性,必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。一（1）高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置1

5、0天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品含量低于規(guī)定限度則在40C條件下同法進(jìn)行驗(yàn)。若60C無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。、*I（2）高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C.分別于相對(duì)濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上,則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn).行試驗(yàn);若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求,則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒聲伸在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相處濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度

6、75%1%,15.560C）,KNCY飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%,25C）o（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為45001x土5001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。II關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也J可用光櫥，在箱中安裝口光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝捕風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)-入光照箱內(nèi)。二-此外,根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探

7、討pH值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。*（二）加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40C2C、相對(duì)濕度75%士5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度29、相對(duì)濕度士5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月;3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30C士2C、相對(duì)濕度

8、65%5%的情況下（可用NazCrOq飽和溶液,30C,相對(duì)濕度64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電Hl411熱恒溫培養(yǎng)箱（20609）箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)邂度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備口對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（489）保存,此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度25C土20、相對(duì)濕度60%土10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。（三）畏期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品3批，市售包裝，在溫度25弋2乜，相對(duì)濕度6

9、0%土10%的條件下放置12個(gè)月、或在溫度32C士2X相對(duì)濕度65%土5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定-每3個(gè)月取樣一次,分別于0個(gè)月.3個(gè)月池個(gè)月柑個(gè)月、12個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察，分別于18仝月.24個(gè)月個(gè)月，取樣進(jìn)行檢測(cè)將結(jié)果與0個(gè)月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小,說(shuō)明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析.

10、對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6U土2乜的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考案，制訂在低溫貯存條件下的有效期“長(zhǎng)咖試驗(yàn)采用的溫度為25C2flc相對(duì)濕度為60%10%,或溫度30V2r.相對(duì)濕度65%士5%,是根據(jù)國(guó)際氣候帶制定的。國(guó)際氣候帶見下表o氣候帶計(jì)算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度/匸MKT/9RH/%溫度/“CRH/%I溫帶20-020.0422145IT地中海-氣候*亞21.622.0522560卜.熱帶.ni干熱帶26.427.9353035w濕熱帶26*727.4763070表國(guó)際氣候帶記錄溫度,:MKT為平均動(dòng)力學(xué)溫度。，溫帶主要有英國(guó)、北歐

11、、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國(guó).日本.西歐（葡萄牙匚希臘卄干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞.尼加拉瓜、菲律賓。中國(guó)總體來(lái)說(shuō)屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長(zhǎng)期試驗(yàn)采用溫度為25匸29.相對(duì)濕度為60%10%,或溫度30r2flC.相對(duì)濕度65%土5%,與美、目、歐國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）采用條件基本是一致的J-原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致”二腎藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)査閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料,特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性的影響,并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中,根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考料藥的試驗(yàn)方法，

12、進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。（_）影響因素試驗(yàn)藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1批進(jìn)行，將供試品如片劑.膠囊劑、注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性兒除爭(zhēng)外包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行高溫試驗(yàn).高濕度試驗(yàn)為嶽射試驗(yàn)，試臉條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表口（二）加速試驗(yàn)=-此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物/.d制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)*工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提拱必要的資料。供試品要求3批,按市售包裝,在溫度402匕、相對(duì)濕度7

13、5%土5%的條件下放置6個(gè)月爲(wèi)所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2乜相對(duì)濕度5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第丄個(gè)月、2個(gè)月寫個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在土述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30r+2cC.相對(duì)濕度65%5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為6個(gè)月溶液劑、混懸劑、乳劑”注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（489內(nèi)保存使用.此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，.可在溫度259土?xí)鏑,相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月乳劑、混懸劑.軟膏劑、乳

14、膏劑、糊劑、凝膠劑、眼菁劑、栓_T-r-i.!*-.J劑、氣霧炎L泡騰片及泡騰顆粒宜直接釆用溫度30U土29、相卜L-.7：亠.J.亠,常；T-1-f對(duì)濕度65%士5%的條件連融驗(yàn)，其他要求與上述相同對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑,例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料晏亂眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度40匸2口相對(duì)濕度25%5%的條件（可用CH3COOK-L5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)。（三）長(zhǎng)期試驗(yàn)IIL111.長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制訂藥品的有效期提供毎據(jù)供堪品g批，市售包裝，在魚度259土兀、相對(duì)濕度6Q%覇$矯蘇件下放或12個(gè)月，或在溫度30+2.相對(duì)濕度65必

15、5%的條件下放置12個(gè)月，這是從我國(guó)南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月.3個(gè)月.6個(gè)月、9個(gè)月、個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)口12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月.24個(gè)月；36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0：個(gè)月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性,二般應(yīng)附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則附錄201附錄XIXc.原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄199附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則附錄201附錄XIXc.原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄199按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有

16、效期。如3批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng).計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在2r_I111l度6C2CC的條件下放置M:12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期d對(duì)于包裝在半透性容器中的藥物制劑則應(yīng)在溫度：25C士2C、相對(duì)濕度40%士5%，或30G士2C、相對(duì)濕度35%5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。“.此外,有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥及主要?jiǎng)┬偷闹攸c(diǎn)考察項(xiàng)目見附表，表中未列

17、入的考察項(xiàng)目及劑型?可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂。附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則附錄201附錄XIXc.原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄199附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則附錄201附錄XIXc.原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則附錄199附裏凍料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目參考表.劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目.劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種口服乳劑性狀、含量、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)原料藥性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目.口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再井散性、“.片劑;:.性狀、令量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限裁濟(jì)世度或卷放度散劑:性狀、含量、粒

18、度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度：;:膠囊揃1性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分;軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無(wú)沉淀.*.?.；:性狀：含量JH值、可見異物、肴關(guān)物質(zhì)，血考察氣霧劑：泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總抗次、每抉主V藥含量、霧滴分布：-;排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒注射劑粉霧劑栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì).分布!每瓶總吸次、每吸噴量.每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴噴霧劑軟膏劑性狀、均勻性、含量、臉度、有關(guān)物質(zhì)分布，；.乳看前1性狀、均勻性、含量.粒度.有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象顆粒劑性狀、含量、竝度;有關(guān)物質(zhì).溶化性或溶出度或釋放度糊劑=-?性狀.均勻性、含

19、量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、“貼劑（透性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì).救度，乳膠劑血檢查皮貼劑）凝膠劑-：；：；.*1分層現(xiàn)象沖洗劑、洗性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混.,.-.1.-如為溶液，應(yīng)考察性狀、可見異物、含量、pH值、有劑、灌腸劑懸型），沖洗劑應(yīng)考察無(wú)菌r.，.,，.-*:；眼用制劑關(guān)物質(zhì);如為混懸液,還應(yīng)考察粒度、再分散性洗眼1搽劑.涂.性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（泯.:.劑還應(yīng)考察無(wú)菌;眼丸劑應(yīng)考察粒度與無(wú)菌;劑、涂膜劑.懸型），涂膜劑還血考察成廡性,.丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶散時(shí)限耳用制劑.性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，耳用散劑.噴霧劑與半固體制劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值分別按相關(guān)劑型要求檢查;鼻角制劑1e:性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)，鼻用散劑、.噴霧劑與半固口服溶液劑z廠0性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)7.J：；r.*體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查a.注:有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）應(yīng)說(shuō)明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化如有可能應(yīng)說(shuō)明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降燼產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。附錄XIXD緩釋