山大流行病學(xué)(第6版)講義第8章 系統(tǒng)綜述和Meta分析

1、第8章 系統(tǒng)綜述和Meta分析學(xué)時(shí)分配：2學(xué)時(shí)； 重點(diǎn)內(nèi)容：基本概念，常用統(tǒng)計(jì)方法，偏倚及其防止基本內(nèi)容：第一節(jié) 概述基本概念（1）系統(tǒng)綜述：針對(duì)某個(gè)主題進(jìn)行的二次研究，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合針對(duì)該主題的全部原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行，綜述過(guò)程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法。（2）系統(tǒng)綜述的主要特征：1.清楚地表明題目和目的2.采用綜合檢索策略3.明確的研究入選和排除標(biāo)準(zhǔn)4.列出所有入選的研究5.清楚地表達(dá)每個(gè)入選研究的特點(diǎn)并對(duì)它們的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析6.闡明所有排除的研究的原因7.如果可能使用Meta 分析合并合格的研究的結(jié)果8.如果可能對(duì)合成的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析9.采用統(tǒng)一的格式報(bào)告研究結(jié)果（3）Met

2、a分析：以綜合研究結(jié)果為目的，通過(guò)查閱文獻(xiàn)收集與某一特定問(wèn)題相關(guān)的多個(gè)研究并對(duì)這些研究的結(jié)果所進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析。優(yōu)點(diǎn)：幾個(gè)、甚至上百個(gè)研究者在不同地區(qū)進(jìn)行研究并發(fā)表研究結(jié)果進(jìn)行整合后所得到的綜合結(jié)果（證據(jù)）更有說(shuō)服力。二、為什么要進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析1、海量信息需要整合2、避免“只見(jiàn)樹(shù)木不見(jiàn)森林”3、克服傳統(tǒng)文獻(xiàn)綜述的缺陷4、連接新舊知識(shí)的橋梁三、系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能：1、提供系統(tǒng)的、可重復(fù)的、客觀的綜合方法2、定量綜合3、通過(guò)對(duì)同一主題多個(gè)小樣本研究結(jié)果的綜合，提高原結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效能，解決研究結(jié)果的不一致性，改善效應(yīng)估計(jì)值4、回答原各研究未提出的問(wèn)題第二節(jié) 步驟和方法擬定研究計(jì)劃系

3、統(tǒng)綜述和Meta分析與開(kāi)展其他研究一樣，首先要擬定一個(gè)詳細(xì)的課題計(jì)劃書。計(jì)劃書中應(yīng)闡明：明確研究目的，檢驗(yàn)假設(shè)，特殊注意的亞組，確定和選擇研究的方法和標(biāo)準(zhǔn)，提取和分析資料的方法和標(biāo)準(zhǔn)。二、收集資料 資料收集原則：多途徑、多渠道、最大限度。 資料收集途徑：多種電子資源數(shù)據(jù)庫(kù) 、臨床試驗(yàn)注冊(cè)登記系統(tǒng) 參考文獻(xiàn)的追溯 、手工檢索三、根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的研究 通過(guò)各種途徑，尤其是計(jì)算機(jī)檢索查到的文獻(xiàn)可能很多，必須根據(jù)本次研究的人選和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)的篩選，挑出合格的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析。四、復(fù)習(xí)每個(gè)研究并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估 一般來(lái)說(shuō)，評(píng)估一個(gè)研究的質(zhì)量應(yīng)從以下三方面：方法學(xué)質(zhì)量、精確度、外部真實(shí)

4、性。 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的方法學(xué)質(zhì)量考察: 1、受試者分組是否真正隨機(jī)2、隨機(jī)方案是否隱藏3、是否詳細(xì)說(shuō)明入選標(biāo)準(zhǔn)4、組間基線是否可比5、研究過(guò)程中是否使用了盲法6、對(duì)失訪、退出及不良反應(yīng)病例是否進(jìn)行了詳細(xì)錄，是否報(bào)告失訪原因7、是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結(jié)果8、患者的依從性（compliance）如何，進(jìn)一步采用打分的方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分。五、提取信息，填寫過(guò)錄表，建立數(shù)據(jù)庫(kù)1、按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應(yīng)變量并填表2、用meta分析軟件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立數(shù)據(jù)庫(kù)3、注意對(duì)計(jì)量資料必須注明單位4、比較的兩組有

5、x 和S；計(jì)數(shù)資料要使用相同的率來(lái)表示5、雙重錄入六、計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小 數(shù)據(jù)錄入后可以采用相應(yīng)的公式計(jì)算各獨(dú)立研究的效應(yīng)大小。通常兩組間比較時(shí)，連續(xù)變量用平均差值表示效應(yīng)的大??；二分變量用率差、比值比、相對(duì)危險(xiǎn)度等來(lái)表示效應(yīng)的大小。七、異質(zhì)性檢驗(yàn) 異質(zhì)性檢驗(yàn)，即統(tǒng)計(jì)量的齊性檢驗(yàn)，是Meta分析重要的一環(huán)，目的是檢查各個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果是否具有可合并性，是進(jìn)行Meta分析常涉及到的問(wèn)題。八、敏感性分析敏感性分析是檢查一定假設(shè)條件下結(jié)果穩(wěn)定性的方法，其目的是發(fā)現(xiàn)影響Meta分析研究結(jié)果的主要因素，解決不同研究結(jié)果的矛盾性，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。敏感性分析最常用的方法是分層分析，即按不同研究

6、特征，將各獨(dú)立研究分為不同組，按Mental-Haenszel法進(jìn)行合并分析，比較各組及其與合并效應(yīng)間有無(wú)顯著性差異。九、總結(jié)報(bào)告 Meta分析的結(jié)果可以使用直觀的圖示方法表示。最終，可以參考近年來(lái)國(guó)際上提出的觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析聲明進(jìn)行總結(jié)報(bào)告。第三節(jié) Meta分析常用的統(tǒng)計(jì)方法一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗(yàn)（1）加權(quán)合并設(shè)k（2）項(xiàng)研究報(bào)告中，第i項(xiàng)研究對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的均數(shù)分別為 ，方差分別為 ，兩組合并方差是 。i = 1, 2, , k （k2）假定第i項(xiàng)研究的總體效應(yīng)為 ，其他隨機(jī)效應(yīng)為 ,可寫成隨機(jī)效應(yīng)模型： i = 1,2,k 其加權(quán)均數(shù)為:其估計(jì)方差分別為：

7、其中 為權(quán)數(shù)，可以是合計(jì)例數(shù)，也可以是合并方差的倒數(shù) ，表示研究質(zhì)量的評(píng)分。（2）一致性檢驗(yàn)檢驗(yàn)的零假設(shè)為 當(dāng) 成立時(shí)，統(tǒng)計(jì)量為 ； 計(jì)算 值后，可以查 值表得到相應(yīng)的P值，若 ，則拒絕 ，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定； 若 ，則支持固定效應(yīng)模型的假定 。二、兩率之差的合并和一致性檢驗(yàn)（1）加權(quán)合并設(shè)k（2）項(xiàng)研究報(bào)告中，第i項(xiàng)研究結(jié)果的兩個(gè)率分別為 ， ，其中r為事件發(fā)生數(shù)，n為觀察人數(shù)，合并率為 ，率差 ，其加權(quán)均數(shù)為: 估計(jì)方差分別為： 其中（2）一致性檢驗(yàn)公式同兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗(yàn)中一致性檢驗(yàn)公式： 。三、病例對(duì)照研究OR值的合并和一致性檢驗(yàn)（1）加權(quán)合并設(shè)各個(gè)研究暴露組病例和對(duì)照人

8、數(shù)分別為 和 ，非暴露組分別為 和 。令 ，寫成隨機(jī)效應(yīng)模型有 ， 其加權(quán)均數(shù):。 均數(shù)的估計(jì)方差分別為： 其中 。合并OR及其95%CI分別為： 各研究間差異的估計(jì)方差為： 其中 。（2）一致性檢驗(yàn)檢驗(yàn)的零假設(shè)為 ； 成立，Q 值服從自由度 的 分布 ；若 ，則拒絕 ，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，必須用 計(jì)算 及其95%CI；若 ，則支持固定效應(yīng)模型的假定，即使 ，也可令 ，計(jì)算平均效應(yīng)大小及其95%CI。第四節(jié) 偏倚及其檢查一、偏倚的種類1、發(fā)表偏倚（publication bias）（1）定義：具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義的研究結(jié)果較無(wú)顯著性意義和無(wú)效的結(jié)果被報(bào)告和發(fā)表的可能性更大。（2）產(chǎn)生原因：

9、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表偏倚的問(wèn)題相當(dāng)嚴(yán)重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結(jié)果，可能會(huì)夸大療效，甚至得到一個(gè)虛假的療效。（3）解決辦法好的meta分析應(yīng)包括所有與課題有關(guān)的可獲得的資料，但應(yīng)盡最大可能收集未發(fā)表的研究。先行將所有的RCT進(jìn)行登記，通過(guò)這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結(jié)果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，計(jì)算拒絕結(jié)論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評(píng)估發(fā)表偏倚對(duì)研究結(jié)果的影響。2、定位偏倚（location biases） （1）定義：在已發(fā)表的研究中，陽(yáng)性結(jié)果的文章更容易以英文發(fā)表在國(guó)際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復(fù)發(fā)表的可能性更大，從而帶來(lái)文獻(xiàn)定位中的偏倚。（2）產(chǎn)生原因：英

10、語(yǔ)偏倚（English language bias）文獻(xiàn)庫(kù)偏倚（Database bias）3、引用偏倚（citation bias） 產(chǎn)生原因：支持陽(yáng)性結(jié)果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻(xiàn)加以引用。雜志的知名度對(duì)文章的引用也會(huì)產(chǎn)生影響。4、多次發(fā)表偏（multiplepublication bias）產(chǎn)生原因：陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易多次發(fā)表或作為會(huì)議報(bào)告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中。 Meta分析中如果包括重復(fù)數(shù)據(jù)會(huì)高估療效。 5、有偏倚的入選標(biāo)準(zhǔn)（biased inclusion criteria）產(chǎn)生原因：通常文獻(xiàn)入選標(biāo)準(zhǔn)由熟悉所研究領(lǐng)域的調(diào)查者來(lái)制定，那么這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就可能受調(diào)查者知識(shí)的影響。對(duì)入選標(biāo)準(zhǔn)的處理可能導(dǎo)致某些陽(yáng)性結(jié)果的研究被選擇，而陰性結(jié)果的研究被排除。二、偏倚的檢查Meta分析中先根據(jù)一個(gè)基本的入選標(biāo)準(zhǔn)收集全部的研究，再考慮不同的入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行徹底的敏感性分析，這是檢查上述偏倚的最佳途徑。此外還可以采用漏斗圖分析和計(jì)算失效安全數(shù)來(lái)檢查偏倚的程度。（一）漏斗圖相對(duì)于樣本量的效應(yīng)值，是以研究的效應(yīng)估計(jì)值作為橫坐標(biāo)，樣本量作為縱坐標(biāo)畫出的