難治性肺炎支原體肺炎診治策略

1、關(guān)于難治性肺炎支原體肺炎的診治策略第一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月概述 肺炎支原體肺炎(Mycoplasma PneumoniaePneumonia,MPP)是由肺炎支原體(myeoplasma pneumoniae,MP）所引起。 近年來(lái),小兒MP發(fā)病率在逐年增加。已成為兒童呼吸道感染,尤其是社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)病原體之一。 MP全球感染率達(dá)9.6-66.7。2007年MPP的發(fā)生率已是1999年的10倍。 近幾年難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma Pneumoniae pneumonia，RMPP）病例有逐年增加的傾向。 第二張，PPT共三十八頁(yè)

2、，創(chuàng)作于2022年6月MP感染的概念根據(jù)MP感染后檢測(cè)滴度結(jié)果可分為以下類(lèi)型隱性感染初次感染,近期感染既往感染再感染(持續(xù)感染,或稱(chēng)反復(fù)感染) 混合感染(二重感染) 第三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）的定義 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療效果不佳（正規(guī)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素1 周左右，患兒病情仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)； 患兒合并肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥，病情重（除嚴(yán)重肺部病變外還伴肺外多系統(tǒng)損害）； 病程較長(zhǎng)（3-4 周),甚至遷延不愈，而且其中相當(dāng)一部分是重癥支原體肺炎。 日本學(xué)者最近提出了RMPP 的定義為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素1周或以上，患兒仍表現(xiàn)發(fā)熱，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加

3、重。第四張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月MPP發(fā)病機(jī)制呼吸道上皮吸附作用： MP被呼吸道吸入后，通常存在于纖毛上皮之間，不侵入肺實(shí)質(zhì)，通過(guò)細(xì)胞膜上神經(jīng)氨酸受體位點(diǎn)，吸附于宿主呼吸道上皮細(xì)胞表面，抑制纖毛活動(dòng)、破壞上皮細(xì)胞。 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)異常MP與人體某些組織存在部分共同抗原，感染后可形成相應(yīng)組織的自身抗體，導(dǎo)致多系統(tǒng)免疫損害。第五張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RMPP病因與發(fā)病機(jī)制1、患兒對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥2、免疫機(jī)制3、混合感染4、誤診誤治5、黏液纖毛系統(tǒng)(MC)損害第六張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RMPP病因與發(fā)病機(jī)制耐藥機(jī)制1、靶位改變

4、這主要是由于基因突變或甲基化所致。2、主動(dòng)外排 M 表型耐藥:mef 基因編碼針對(duì)14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物耐藥,但對(duì)16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及鏈陽(yáng)霉素仍敏感； MS 表型耐藥:而msr 基因編碼針對(duì)14、15 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及鏈陽(yáng)霉素耐藥， 對(duì)16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及林可霉素仍敏感。 耐藥機(jī)制主要為基因編碼一種特殊的細(xì)菌膜蛋白,該膜蛋白通過(guò)耗能過(guò)程將藥物排出體外從而阻止藥物作用于靶位點(diǎn)， 以此降低藥物的抑3 、藥物滅活第七張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RMPP病因與發(fā)病機(jī)制免疫應(yīng)答反應(yīng)異常免疫應(yīng)答 RMPP MPP CD4+T細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞 CD4T/CD8+T CD3/HLA

5、-DR CD3/CD25 IL-2 sIL-2R IL-5、IL-6、IL-8、 IL-12 、IFN- 血清NO 和TNF- 第八張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RMPP病因與發(fā)病機(jī)制合并其他病原體感染 同時(shí)混合有細(xì)菌、病毒的感染 呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、肺炎衣原體、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等病原體混合感染。 MP感染時(shí)亦可直接影響患兒的細(xì)胞免疫功能，患兒機(jī)體的抗感染能力下降，一些條件致病菌亦會(huì)乘虛而入。第九張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RMPP病因 診斷治療不及時(shí) 醫(yī)生對(duì)MP肺炎的流行病學(xué)、臨床癥狀和體征缺乏清醒的認(rèn)識(shí),按一般抗感染治療療效欠佳時(shí)不能及時(shí)調(diào)整

6、診斷及治療思路,使病情延誤。 臨床上也常見(jiàn)有的醫(yī)生對(duì)MP肺炎了解不夠,不了解正確采血時(shí)間,常常于自然病程的7d以?xún)?nèi)采血檢查MP抗體,結(jié)果是陰性時(shí)就想當(dāng)然的認(rèn)為一定不是MP肺炎,單純應(yīng)用青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)或抗生素不斷升級(jí),導(dǎo)致病情延誤。第十張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RMPP病因與發(fā)病機(jī)制誤診誤治 易發(fā)生誤診誤治原因： 早期臨床表現(xiàn)常不典型， X 線胸片也可無(wú)特征性改變， 外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍或略高于正常， 血清MP-IgM 抗體檢測(cè)的最佳陽(yáng)性時(shí)間為1周左右，不適合早期診斷， 部分患兒早期還可以無(wú)呼吸道癥狀而以其他多系統(tǒng)損傷的表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。第十一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于20

7、22年6月RMPP病因與發(fā)病機(jī)制 黏液纖毛系統(tǒng)(MC)損害 臨床可以觀察到,難治性MP肺炎患兒后期痰液黏稠,不易咳出,影像學(xué)上易出現(xiàn)肺不張,我們分析與黏液2纖毛系統(tǒng)功能損害有關(guān)。難治性MP肺炎患兒支氣管鏡下可見(jiàn)腺體增生,形成黏膜突起,有黏液栓壅塞,提示腺體分泌亢進(jìn),加之支原體感染可引起支氣管上皮細(xì)胞脫落,纖毛破壞,造成MC損害,導(dǎo)致分泌物增多,排除障礙,形成肺不張第十二張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn) 一般MPP 大多起病緩慢，潛伏期13周， 發(fā)熱、熱型不規(guī)則、熱程23周。 刺激性咳嗽為突出表現(xiàn)，多為陣發(fā)刺激性嗆咳，有的酷似百日咳。咳少量痰、可咳粘稠痰，甚至帶血絲。 年長(zhǎng)兒可

8、訴咽痛、胸悶、胸骨下痛， 嬰幼兒則起病急，病情重，以呼吸困難、喘憋和雙肺哮鳴音突出。 部分患兒可多系統(tǒng)受累， 可直接以肺外表現(xiàn)起病。 二個(gè)不一致：咳嗽重而肺部體征輕； 體征輕而胸部影像改變重。第十三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn) RMPP病情比一般MP 肺炎進(jìn)展迅速，可短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)肺部大面積受累。中到大量胸腔積液、胸膜增厚、肺膿腫、氣胸等。嚴(yán)重者可致閉塞性支氣管炎、肺不張甚至全身炎癥反應(yīng)綜合征第十四張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn) 體征體征肺部體征極輕微,甚至全無(wú), 少數(shù)病兒于肺部可聽(tīng)到干、濕啰音, 但多很快消失, 臨床體征與劇咳及高熱等很不一致。大多數(shù)患

9、兒肺部病變經(jīng)數(shù)周后吸收, 但也有因病情較重造成肺部病變遷延者。咽充血鼓膜炎癥（大泡性鼓膜炎）、扁桃體滲出、頸淋巴結(jié)觸痛、皮疹肺部有少量干、濕羅音或局部呼吸音減低，亦可有胸腔積液第十五張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)RMPP可累及多個(gè)肺外器官。肺外損害發(fā)生率高達(dá)25-50， 血液系統(tǒng) 50 皮膚 25 胃腸道 25 骨和關(guān)節(jié)肌肉 14 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 1-6.7 心血管系統(tǒng) 1-8.5第十六張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月RMPP診斷 1、臨床表現(xiàn)：發(fā)熱伴咳嗽（39-40）1周以上， 病情重或出現(xiàn)嚴(yán)重肺外并發(fā)癥。 2、單用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療1周無(wú)反應(yīng)， 3、病程超過(guò)1

10、個(gè)月仍遷延不愈 4、符合兒科學(xué)制定的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo) 準(zhǔn)。 5、各種實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)該病早期明確診斷意義。第十七張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月重癥支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、臨床表現(xiàn)：發(fā)熱伴咳嗽（39-40）1周以上， 病情重或出現(xiàn)嚴(yán)重肺外并發(fā)癥。 2、有全身炎癥反應(yīng)綜合征表現(xiàn)。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，腦脊液MP-IgM陽(yáng)性。 4、符合兒科學(xué)制定的小兒重癥肺炎的診斷 標(biāo)準(zhǔn)。 5、單用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療1周無(wú)反應(yīng)，或病 程超過(guò)6周仍遷延不愈的為重癥支原體肺炎。第十八張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月實(shí)驗(yàn)室檢查 1 、肺炎支原體培養(yǎng)： 金標(biāo)準(zhǔn)， 標(biāo)本：咽拭子、氣管吸出物、肺泡灌

11、洗液等。 MP培養(yǎng)條件苛刻，需要含膽固醇的特殊培養(yǎng)基，生長(zhǎng)緩慢，一般需7-10d，作出正確判定需3-4 周，常用于科研，臨床應(yīng)用受到一定限制。第十九張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月實(shí)驗(yàn)室檢查2、血清學(xué)檢測(cè) 血清學(xué)檢測(cè)依然是目前臨床診斷和流行病學(xué)調(diào)查MPP 的主要手段。 血清特異性抗體的檢測(cè)方法多種多樣，常見(jiàn)的有以下4種： 補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)（CFT） 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA） 冷凝集試驗(yàn)及間接凝集試驗(yàn)。 ELISA 方法敏感性高、特異性強(qiáng)、且快速、經(jīng)濟(jì)， 為目前診斷MP 感染的一種實(shí)用而可靠的血清學(xué)方法， 已被各醫(yī)院廣泛采用。第二十張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月實(shí)驗(yàn)室檢查

12、抗體 MP-IgM MP-IgG MP-IgA 產(chǎn)生時(shí)間 7-10d 稍后 稍后 高峰時(shí)間 3-4周 1月消失時(shí)間 2-4月 6月 意義 早期診斷意義不大， 持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)， 但可用于回顧性診斷 特異性強(qiáng)， 和流行病學(xué)調(diào)查； 同時(shí)測(cè)定MP-IgA、MPIgM可起到一定的互補(bǔ)作 用，提高早期診斷的價(jià)值。第二十一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月實(shí)驗(yàn)室檢查 雙份血清定量檢測(cè)MP抗體 優(yōu)點(diǎn)： 克服了MP抗體高峰出現(xiàn)時(shí)間早晚不一的個(gè)體差異， 彌補(bǔ)了因患兒年齡小、免疫力低、病程短以及感染輕等因素的影響， 克服僅憑單份血清抗體檢測(cè)可能漏診的問(wèn)題。 通過(guò)分析雙份血清抗體的檢測(cè)結(jié)果，可以根據(jù)MP-IgG

13、和IgM 出現(xiàn)及增高的時(shí)間，推測(cè)可能受感染的病程。 方法更為敏感，精確性、特異性高，在臨床上具有較高的實(shí)用價(jià)值。 2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組和中華兒科雜志編輯委員會(huì)制定的兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）中推薦確診MP急性感染應(yīng)強(qiáng)調(diào)雙份血清（間隔2 周）恢復(fù)期抗體滴度上升4 倍或下降至原來(lái)的1/4 或MP-IgM 抗體滴度持續(xù)1：160第二十二張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月實(shí)驗(yàn)室檢查 血清P1蛋白抗體 在MP感染的急性期和恢復(fù)期均可測(cè)到 MP通過(guò)其表面P1蛋白黏附于宿主細(xì)胞而產(chǎn)生致病作用。 MP的170000多肽可能是MP主要致病物質(zhì)即為黏附因子P1蛋白，MP-P1蛋

14、白黏附于呼吸道上皮細(xì)胞是MP繁殖和致病的先決條件。第二十三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月實(shí)驗(yàn)室檢查 3、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR） PCR具有實(shí)驗(yàn)時(shí)間短、特異性（ 89.3）和敏感性高(80.6)、無(wú)交叉反應(yīng)等特點(diǎn)。需時(shí)8-10 h，可用于早期診斷，但操作復(fù)雜，因而限制了臨床使用。 FQ-PCR 則聯(lián)合應(yīng)用了PCR 的DNA高效擴(kuò)增、高特異性的探針和定量分析的光譜技術(shù)，不僅可為早期診斷提供依據(jù)，還可用于判斷療效， 但是它對(duì)實(shí)驗(yàn)室的條件要求較高，一般醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室難以滿足。所以各種PCR 技術(shù)在我國(guó)目前仍?xún)H限于實(shí)驗(yàn)研究，尚不可能也不提倡在臨床診斷中普遍應(yīng)用。第二十四張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作

15、于2022年6月影像學(xué)檢查胸部X線改變 表現(xiàn)呈多樣性，病變以單側(cè)為主，其中以下肺最多，右側(cè)多于左側(cè)，甚至是大片的陰影，有一定的游走性。 主要有四種表現(xiàn)：以肺門(mén)陰影增重為主；支氣管肺炎；多種形態(tài)的浸潤(rùn)影呈節(jié)段性分布、肺下野；間質(zhì)性肺炎：紋理增粗及網(wǎng)織狀影，呈段性分布；均一的肺實(shí)變。一側(cè)肺部邊緣模糊的斑片狀陰影； 另20%有少量胸腔積液 肺內(nèi)病灶46周才完全吸收MPP肺部X線異常率明顯高于肺部體征陽(yáng)性率第二十五張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月影像學(xué)檢查CT表現(xiàn)為斑片狀或大片陰影， 高分辨率CT（HRCT）可見(jiàn)馬賽克灌注征象、單側(cè)肺透亮度增加。RMPP的影像學(xué)改變比較明顯，常表現(xiàn)為大病灶肺

16、炎和單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液等。第二十六張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月纖維支氣管鏡病變部位的支氣管黏膜充血水腫，還有多少不等的黏性分泌物附著，部分支氣管通氣不暢，管壁黏膜小結(jié)節(jié)樣突起，管腔開(kāi)口狹窄。第二十七張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素：首選藥物 紅霉素 阿奇霉素 羅紅霉素 克拉霉素等 喹諾酮類(lèi)如左氧氟沙星、加替沙星和莫昔沙星等， 四環(huán)素類(lèi)也用于肺炎支原體肺炎的治療 阿奇霉素 對(duì)組織效果較好 阿奇霉素續(xù)貫療法 紅霉素 對(duì)血液效果較好 胃腸道反應(yīng)較重 重癥病例可加用激素第二十八張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療紅霉素首選 對(duì)消除支原體肺炎的癥狀和

17、體征明顯，但消除MP效果不理想，不能消除MP的寄居。 常用量一為50mg/(kgd)，輕者分次口服治療即可， 重癥可考慮靜脈給藥（ 30/(kgd，分三次）。白霉素（leucomycin） 無(wú)明顯毒副作用，比較安全，口服量為2040mg/(kgd)，分4次服用；靜滴量為10-20mg/(kgd)。療程一般主張不少于23周，停藥過(guò)早易于復(fù)發(fā)。第二十九張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療 阿奇霉素是一種半合成的氮雜15元大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素, 有良好的組織滲透性,組織濃度高,在細(xì)胞和組織內(nèi)的濃度可超過(guò)血液濃度的10100倍,炎癥部位較非炎癥部位濃度高6倍 臨床上應(yīng)用阿奇霉素3d即可停藥,但在

18、細(xì)胞內(nèi)和被釋放出的阿奇霉素濃度于57d內(nèi)仍超出常見(jiàn)敏感細(xì)菌的最小抑菌濃度,而繼續(xù)保持抗菌活性。第三十張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療阿奇霉素3天療法：10mg/( kgd)，每日1次, 服3d停4d; 5天療法：第1天口服10mg/kg,第25d口服5mg/kg,總劑量與3天療法相同中至重度支原體肺炎,我們以靜脈給藥為主,可選擇阿奇霉素, 10mg/( kgd),每日1次,用5d停3d (或用3d停4d)為一個(gè)療程,總計(jì)23個(gè)療程或更長(zhǎng)。 阿奇霉素在靜脈滴注過(guò)程中引起患兒尖端扭轉(zhuǎn)綜合征第三十一張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療及預(yù)防抗生素的合理應(yīng)用RMPP患兒往往對(duì)所

19、用藥物產(chǎn)生耐藥而表現(xiàn)療效不佳，并可能存在混合感染，臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，病情較重。在選用抗生素時(shí)要考慮其發(fā)病原因、機(jī)制和肺炎支原體血癥的存在。由于肺炎支原體血癥患兒紅霉素有效血濃度明顯高于阿奇霉素，前者療效優(yōu)于后者，因此在肺炎支原體血癥時(shí)選用紅霉素的理由較阿奇霉素更為充分。注意，由于MP 抗體存在于感染后的多個(gè)時(shí)相，因此治療的起始點(diǎn)應(yīng)該為血清學(xué)檢測(cè)滴度 1 ：160，而不能僅憑血清檢測(cè)陰性或陽(yáng)性來(lái)決定是否用藥。第三十二張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療及預(yù)防聯(lián)合用藥 RMPP患兒對(duì)常規(guī)使用的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥和病情較重者。 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物+利福平治療RMPP 對(duì)反復(fù)發(fā)熱、咳嗽、病情遷延，合并肺外器官損害時(shí)，小劑量、短療程應(yīng)用利福平的療效較單一應(yīng)用紅霉素或阿奇霉素為佳，能縮短病程，且未發(fā)現(xiàn)有明顯的不良反應(yīng)。 RMPP是因混合感染所致時(shí)，需要考慮聯(lián)合抗細(xì)菌、抗病毒和抗真菌藥物一起應(yīng)用。第三十三張，PPT共三十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月治療及預(yù)防 RMPP應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥 急性期病情發(fā)展迅速?lài)?yán)重 肺不張、 肺間質(zhì)纖維化、 支氣管擴(kuò)張 肺外并發(fā)癥RMPP應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素機(jī)理 抑制sICAM-1表達(dá)，從而阻斷相關(guān)的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)