臨床重癥與藥學(xué)超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)

1、臨床重癥與藥學(xué)超說(shuō)明書(shū)用藥專(zhuān)家共識(shí)（廣東省藥學(xué)會(huì)2020年5月28日發(fā)布）藥品說(shuō)明書(shū)是臨床醫(yī)師開(kāi)立藥物的主要依據(jù)。但隨著循證醫(yī)學(xué)的日益發(fā)展，藥物臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)，藥品說(shuō)明書(shū)更新慢等問(wèn)題使許多藥品說(shuō)明書(shū)中的使用適應(yīng)證、用量及用法遠(yuǎn)遠(yuǎn)落于臨床實(shí)際應(yīng)用。藥物治療是搶救重癥患者必不可少的重要治療手段。而重癥患者是一個(gè)特殊群體，疾病譜涉及多個(gè)學(xué)科，病情危重復(fù)雜，常合并多器官功能損害，甚至需要使用體外生命支持設(shè)備。上述多種復(fù)雜因素均導(dǎo)致重癥患者體內(nèi)藥物的分布、代謝、治療反應(yīng)等與普通患者之間存在較大差異。臨床上許多藥品說(shuō)明書(shū)的用法及用量依據(jù)主要來(lái)自于以普通患者為主要研究對(duì)象的藥物臨床試驗(yàn)。在重癥患者治療時(shí)按照

2、普通患者的用藥方式進(jìn)行治療，常常難以保證療效。以抗菌藥物為例，有文獻(xiàn)報(bào)道，19%43%成人重癥患者抗菌藥物使用為超說(shuō)明書(shū)用藥。因此，在重癥患者診治過(guò)程中，超說(shuō)明書(shū)用藥常常無(wú)法避免。其實(shí)，超說(shuō)明書(shū)用藥不僅在重癥患者中常見(jiàn)，在其他學(xué)科也是非常普遍的現(xiàn)象。風(fēng)濕性疾病、兒科疾病、腫瘤性疾病等均在各專(zhuān)科領(lǐng)域中發(fā)表了多個(gè)相關(guān)超說(shuō)明書(shū)用藥的專(zhuān)家共識(shí)。目前我國(guó)關(guān)于超說(shuō)明書(shū)用藥的法規(guī)不健全，臨床醫(yī)師選擇超說(shuō)明書(shū)用藥承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此本共識(shí)的宗旨在于提供常用且有參考價(jià)值的藥品超說(shuō)明書(shū)使用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不涉及超說(shuō)明書(shū)用藥審批程序等。臨床醫(yī)師應(yīng)該時(shí)刻評(píng)估重癥患者的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，在遵循國(guó)家、地方政府及醫(yī)院有關(guān)法規(guī)前提下

3、，參考本專(zhuān)家共識(shí)的意見(jiàn)進(jìn)行個(gè)體化治療。需要強(qiáng)調(diào)的是，按照常規(guī)說(shuō)明書(shū)可獲得較好療效時(shí)，應(yīng)盡量避免超說(shuō)明書(shū)用藥。超說(shuō)明書(shū)用藥又稱(chēng)“藥品說(shuō)明書(shū)外用法”、“藥品未注冊(cè)用法”，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)的用法。本專(zhuān)家共識(shí)根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)臨床常用重癥治療的常用藥物的超說(shuō)明書(shū)用法進(jìn)行部分總結(jié)。本共識(shí)收錄藥品標(biāo)準(zhǔn)參考2019廣東省藥學(xué)會(huì)超說(shuō)明書(shū)用藥目錄的收錄標(biāo)準(zhǔn)1，滿(mǎn)足以下條件之一：（1）美國(guó)、歐洲、日本說(shuō)明書(shū)收錄；（2）中國(guó)藥典臨床用藥須知、臨床診療指南（中華醫(yī)學(xué)會(huì)著，人民衛(wèi)生出版社出版）收錄；（3）國(guó)際主流指南或共識(shí)收錄；（4）Mi

4、cromedex有效性、推薦等級(jí)在b、證據(jù)等級(jí)B級(jí)或以上；（5）本專(zhuān)業(yè)SCI的區(qū)期刊發(fā)表的RCT研究。由于Micromedex對(duì)臨床重癥一些常見(jiàn)的超說(shuō)明書(shū)用藥沒(méi)有進(jìn)行評(píng)價(jià)，本共識(shí)參照Micromedex的 Thomson 分級(jí)系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，由本共識(shí)起草專(zhuān)家組對(duì)收錄藥物從有效性等級(jí)、推薦等級(jí)及證據(jù)等級(jí)三方面進(jìn)行評(píng)價(jià)（Micromedex 的Thomson 分級(jí)系統(tǒng)詳見(jiàn)附錄1）。1 心血管系統(tǒng)藥物1.1 腎上腺素腎上腺素（epinephrine）注射液，化學(xué)名為（R）-4-2-（甲氨基）-1-羥基乙基-1,2-苯二酚，兼有受體和受體激動(dòng)作用。受體激動(dòng)引起皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮。受體激動(dòng)引起冠狀血管擴(kuò)

5、張，骨骼肌、心肌興奮，心率增快，支氣管平滑肌、胃腸道平滑肌松弛。對(duì)血壓的影響與劑量有關(guān)，常用劑量使收縮壓上升而舒張壓不升或略降，大劑量使收縮壓、舒張壓均升高。1.1.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：用于因支氣管痙攣所致嚴(yán)重呼吸困難，可迅速緩解藥物等引起的過(guò)敏性休克，亦可用于延長(zhǎng)浸潤(rùn)麻醉用藥的作用時(shí)間。各種原因引起的心臟驟停進(jìn)行心肺復(fù)蘇的主要搶救用藥。用法：常用量為皮下注射，1次0.251 mg。搶救過(guò)敏性休克：皮下注射或肌注0.51 mg。搶救心臟驟停：以0.250.5 mg靜脈（或心內(nèi)）注射。治療支氣管哮喘：皮下注射0.250.5 mg，必要時(shí)每4 h可重復(fù)注射1次。與局麻藥合用：加少量于局麻藥中，在

6、混合藥液中，本品濃度為25 gmL-1，總量不超過(guò)0.3 mg。1.1.2 超說(shuō)明書(shū)用藥 超適應(yīng)證(1)感染性休克相關(guān)的低血壓：經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的腎上腺素注射液藥品說(shuō)明書(shū)（2019年1月修訂版）2指出腎上腺素注射液可用于感染性休克相關(guān)的低血壓。Annane等3的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示去甲腎上腺素聯(lián)合多巴酚丁胺與腎上腺素單藥治療相比，28天死亡率和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。2016年的感染性休克管理指南4推薦腎上腺素為二線(xiàn)血管收縮藥物（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category A）。(2)癥狀性心動(dòng)過(guò)緩：2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）的心肺復(fù)蘇指南5推薦腎上腺素用

7、于不適用阿托品或治療無(wú)效的癥狀性心動(dòng)過(guò)緩（通常心率50次/分鐘），尤其是當(dāng)心動(dòng)過(guò)緩與低血壓有關(guān)時(shí)（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Class，證據(jù)等級(jí)Category A）。 超用法持續(xù)靜脈輸注：根據(jù)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的腎上腺素注射液藥品說(shuō)明書(shū)（2019年1月修訂版）2腎上腺素用于感染性休克相關(guān)的低血壓時(shí)，以0.052 gkg-1min-1的速率緩慢靜脈輸注，可每1015 min以0.050.2 gkg-1min-1逐漸加量，以達(dá)到滿(mǎn)意的平均動(dòng)脈壓。2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）的心肺復(fù)蘇指南5推薦腎上腺素用于癥狀性心動(dòng)過(guò)緩時(shí)，以210 g min-1的速率緩慢靜脈輸注，根據(jù)患者反應(yīng)逐漸調(diào)整用量（

8、有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Class，證據(jù)等級(jí)Category A）。1.2 特利加壓素特利加壓素(terlipressin)化學(xué)名為N-三甘氨酰-8-賴(lài)氨酸-加壓素，是一種人工合成的血管加壓素類(lèi)似物，具有血管加壓素V1受體高選擇性。1.2.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：用于治療食管靜脈曲張出血。用法：靜脈注射。起始劑量2 mg，每1 mg注射粉針劑用5 mL氯化鈉注射液溶解，緩慢進(jìn)行靜脈注射，維持量為12 mg，q4-6h，延續(xù)2436 h，至出血控制。1.2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥 超適應(yīng)證（1）肝腎綜合征：已有多項(xiàng)臨床研究及薈萃分析證實(shí)，特利加壓素聯(lián)合白蛋白與安慰劑聯(lián)合白蛋白相比，可有效降低肝硬化

9、合并I型肝腎綜合征患者的肌酐水平，并增加尿量、延緩其腎功能惡化6。在英國(guó)胃腸學(xué)會(huì)、歐洲肝臟病學(xué)會(huì)及美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)的肝硬化診療指南中，均推薦在肝腎綜合征患者中使用特利加壓素, 每46 h使用1 mg，靜脈推注7-8（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Class，證據(jù)等級(jí)Category A）。（2）感染性休克：來(lái)自一項(xiàng)2018年發(fā)表在Intensive Care Med的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究資料，研究共納入了617例感染性休克患者，探討了持續(xù)靜脈泵注特利加壓素作為首選血管活性藥物與去甲腎上腺素相比在28天病死率、器官功能保護(hù)及并發(fā)癥等方面的差異。結(jié)果顯示，持續(xù)靜脈泵注特利加壓素與去甲腎上腺素

10、均能有效維持感染性休克患者灌注壓，主要研究終點(diǎn)28天病死率，特利加壓素組為40%，去甲腎上腺組為38%，兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異9。2019年一項(xiàng)薈萃分析顯示，特利加壓素用于感染性休克患者，其28天病死率及不良事件發(fā)生率與去甲腎上腺素相仿10（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Class，證據(jù)等級(jí)Category A）。 超用法持續(xù)靜脈輸注：在肝硬化肝腎綜合征的治療中，一項(xiàng)納入78例患者的單中心隨機(jī)研究對(duì)比了持續(xù)靜脈輸注特利加壓素（2 mgd-1）與間斷推注特利加壓素（0.5 mg，q4h）對(duì)腎功能的改善作用，結(jié)果顯示特利加壓素持續(xù)靜脈輸注較間斷推注改善腎功能作用相當(dāng)，持續(xù)組患者耐受性更好，并發(fā)癥發(fā)生

11、率低8。在感染性休克的治療中，一項(xiàng)納入617例感染性休克患者的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，持續(xù)靜脈輸注特利加壓素作為首選血管活性藥物與去甲腎上腺素相比在28天病死率、器官功能保護(hù)及并發(fā)癥等方面的差異不大9（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category A）。1.3 重組人腦利鈉肽注射用重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide for injection，rhBNP)，是一種采用DNA基因重組技術(shù)人工合成的腦利鈉肽，具有與體內(nèi)的BNP完全相同的氨基酸排序、空間結(jié)構(gòu)及生物活性。1.3.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：

12、本品適用于患有休息或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難的急性失代償心力衰竭患者的靜脈治療。按NYHA分級(jí)大于級(jí)。用法：1.5 gkg-1靜脈沖擊后，0.007 5 gkg-1min-1連續(xù)靜脈滴注。劑量范圍：負(fù)荷劑量：1.52 gkg-1，維持劑量: 0.007 50.01 gkg-1min-1。1.3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥適應(yīng)證 急性心肌梗死一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)比了rhBNP與對(duì)照劑對(duì)急性前壁或廣泛前壁心肌梗死患者的治療效果，20家醫(yī)院421例入選，兩組患者均在有效時(shí)間窗內(nèi)接受了初次經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）。rhBNP組在入院后盡早給予rhBNP（0.01 gkg-1min-1，4872 h

13、連續(xù)）。結(jié)果表明，PCI術(shù)后早期靜脈注射rhBNP可顯著降低急性前壁心肌梗死患者血清cTnT和NT-proBNP濃度，升高左室舒張末期容積（LVEDd）、每搏量（SV）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），降低主要心血管事件（包括心源性死亡）的發(fā)生率 11（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category A）。 心臟外科圍手術(shù)期一項(xiàng)對(duì)心臟圍手術(shù)期間與rhBNP相關(guān)用藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果顯示：12項(xiàng)RCT，727例患者，圍手術(shù)期給予rhBNP能降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間，縮短住院時(shí)間，提高血清肌酐清除水平，增加24 h尿量，但對(duì)術(shù)后死亡率無(wú)影響。心臟手術(shù)

14、圍術(shù)期應(yīng)用rhBNP安全有效，可改善患者預(yù)后12（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category A）。2 呼吸系統(tǒng)2.1 鹽酸氨溴索（沐舒坦）沐舒坦，鹽酸氨溴索注射液（ambroxol hydrochloride injection），又稱(chēng)鹽酸溴環(huán)己胺醇?；瘜W(xué)名為反式-4-(2-氨基-3,5-二溴芐基)氨基環(huán)己醇鹽酸鹽。2.2 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療；手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療；早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。用法：成人及12歲

15、以上兒童：15 mg，bid-tid，慢速靜脈輸注，嚴(yán)重病例可以增至每次30 mg；612歲兒童：15 mg，bid-tid；26歲兒童：7.5 mg，tid；2歲以下兒童：7.5 mg，bid。嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRDS）的治療：每日用藥總量以嬰兒體重計(jì)算，30 mgkg-1，分4次給藥。2.3 超說(shuō)明書(shū)用藥2.3.1 超適應(yīng)證 胸外科手術(shù)的圍手術(shù)期在2006年12月6日更新的德國(guó)版說(shuō)明書(shū)已明確注明，氨溴索（沐舒坦）可以從肺部手術(shù)術(shù)前第三天開(kāi)始持續(xù)使用至術(shù)后第二天（共6 d，劑量為1 000 mgd-1，注：德國(guó)沐舒坦注射液規(guī)格為1 000 mg/ 50 mL）13。胸外科圍手術(shù)期肺保護(hù)中

16、國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2019版） 14 對(duì)存在高危因素，如長(zhǎng)期大量吸煙史、高齡、肥胖、合并 COPD、哮喘等基礎(chǔ)性肺病或伴糖尿病等合并癥 的患者以及肥胖等、易引起肺部并發(fā)癥者，即使無(wú)痰液，預(yù)防性應(yīng)用氨溴索也可以減少術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生。在預(yù)防和治療術(shù)后相關(guān)肺部并發(fā)癥（肺不張、急性肺損傷、低氧血癥、ARDS 等）時(shí)，氨溴索是有效的藥物治療方法。氨溴索（沐舒坦）大劑量應(yīng)用可產(chǎn)生抗炎、抗氧化和清除體內(nèi)自由基的作用，增加肺泡表面活性物質(zhì)，對(duì)肺損傷有保護(hù)和治療作用，推薦劑量為 1 gd-1。如果出現(xiàn)腎功能損害需密切注意腎功能情況，酌情減量（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category C

17、，德國(guó)說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證）。 上腹部手術(shù)合并慢性阻塞性肺?。–OPD）患者圍手術(shù)期研究發(fā)現(xiàn)有COPD病史需進(jìn)行上腹部手術(shù)的患者在圍手術(shù)期使用后1 gd-1的氨溴索（沐舒坦）可以改善其術(shù)后肺氧合功能 HYPERLINK l _ENREF_5 o Fegiz, 1991 #134 15（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。 急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)發(fā)表在The American College of Clinical Pharmacology雜志上的薈萃分析對(duì)10個(gè)共包含508名受試者的RCT研究進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索(沐舒坦)（15 mgkg-1或

18、者1 000 mgd-1）可以通過(guò)降低ARDS患者TNF-a和白細(xì)胞介素-6水平、提高ARDS患者氧合指數(shù)16（有效性等級(jí)Classb，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。2.3.2 超用法超劑量：1 gd-1，詳見(jiàn)超適應(yīng)證部分描述。3 消化系統(tǒng)3.1 奧曲肽奧曲肽(octreotide)化學(xué)名為奧曲肽，是人工合成的天然生長(zhǎng)抑素的八肽衍生物，可以抑制生長(zhǎng)激素（GH）和胃腸胰內(nèi)分泌系統(tǒng)肽和5-羥色胺的病理性分泌增加。3.2 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：（1）肢端肥大癥；（2）緩解與功能性胃腸胰內(nèi)分泌瘤有關(guān)的癥狀和體征；（3）預(yù)防胰腺術(shù)后并發(fā)癥；（4）與內(nèi)窺鏡硬化劑等特殊手段聯(lián)合用于肝硬化

19、所致的食管-胃靜脈曲張出血的緊急治療。用法：（1）皮下注射。肢端肥大癥：起始0.050.1 mg，q8h，每日不得超過(guò)1.5 mg的最大劑量。胃腸胰內(nèi)分泌腫瘤：起始0.05 mg，qd-q12h，漸增至0.2 mg，q8h。預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥：0.1 mg，q8h，連續(xù)7 d，第1次用藥至少在術(shù)前1 h進(jìn)行。（2）靜脈滴注。治療食管-胃靜脈曲張出血時(shí)，0.025 mgh-1連續(xù)靜脈滴注，最多治療5 d。3.3 超說(shuō)明書(shū)用藥適應(yīng)證腸梗阻：中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南外科學(xué)分冊(cè)將奧曲肽作為急性假性結(jié)腸梗阻的治療藥物17。有隨機(jī)對(duì)照研究顯示，奧曲肽0.3 mg ih qd與東莨菪堿60 mg ih qd

20、 相比，可以顯著減少腫瘤晚期惡性腸梗阻患者的每日嘔吐次數(shù)和惡心程度18（有效性等級(jí)Classb，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。4 抗感染類(lèi)藥物4.1 亞胺培南西司他丁亞胺培南西司他丁(imipenem and cilastatin)是最早應(yīng)用于臨床的碳青霉烯類(lèi)抗生素，發(fā)揮抗菌作用的是亞胺培南，西司他丁只起到保護(hù)亞胺培南不被人體腎脫氫肽酶-I(DHP-I)破壞的作用。4.1.1 說(shuō)明書(shū)摘要19適應(yīng)證：（1）治療敏感菌所致的各種感染，特別適用于多種細(xì)菌聯(lián)合感染和需氧菌及厭氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝膽感染、腹腔感染、婦科感染、下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染、骨和關(guān)

21、節(jié)感染以及敗血癥等。該藥不推薦用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染（如：腦膜炎）。（2）預(yù)防：對(duì)已經(jīng)污染或具有潛在污染性外科手術(shù)的病人或術(shù)后感染一旦發(fā)生將會(huì)引發(fā)嚴(yán)重后果的操作，本品適用于預(yù)防此種情況下的術(shù)后感染。用法：對(duì)大多數(shù)感染的推薦治療劑量為每天12 g，分34次靜脈滴注。對(duì)不敏感病原菌引起的感染，最多可以增至每天4 g或50 mgkg-1。每次靜脈滴注的劑量低于或等于500毫克時(shí)，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不少于2030 min，如劑量大于500 mg時(shí)，靜脈滴注時(shí)間應(yīng)不少于4060 min。肌酐清除率70 mL/min/1.73 m2和/或體重70 kg的病人必須減少劑量。4.1.2 超說(shuō)明書(shū)用藥適應(yīng)證中性粒細(xì)

22、胞減少的腫瘤患者，經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防假單胞菌感染：2017年Clinical Microbiology and Infection的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧與薈萃分析20顯示，在實(shí)體腫瘤或血液系統(tǒng)腫瘤患者合并中性粒細(xì)胞減少，亞胺培南西司他丁經(jīng)驗(yàn)性預(yù)防假單胞菌感染，相較于其他-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素、第四代頭孢菌素而言，可顯著降低患者全因死亡率，同時(shí)并未增加因藥物相關(guān)不良反應(yīng)而被迫停藥風(fēng)險(xiǎn)（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。4.2 比阿培南比阿培南是新型合成碳青霉烯類(lèi)抗生素，其結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)為：（1）增加了1位甲基，增強(qiáng)對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-I）的穩(wěn)定性；（2）C2位改為三唑陽(yáng)離子，

23、對(duì)革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng)，降低腎毒性及神經(jīng)毒性；（3）左側(cè)鏈為三水化合物，增加了對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。4.2.1 說(shuō)明書(shū)摘要21適應(yīng)證：適用于治療由敏感細(xì)菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。用法：成人每日0.6 g，分2次滴注，每次3060 min。1天最大給藥量不超過(guò)1.2 g。4.2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥 超適應(yīng)證發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少/缺乏的血液系統(tǒng)腫瘤患者：來(lái)自我國(guó)比阿培南協(xié)作組22共計(jì)1 090例發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少/缺乏的血液系統(tǒng)腫瘤患者的臨床應(yīng)用資料提示，比阿培南（0.30.6 g，q6-8h

24、）單藥或與其他抗生素聯(lián)合用藥（聯(lián)合藥物包括萬(wàn)古霉素、替考拉寧、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利奈唑胺等），比阿培南單藥治療者399例，占36.61，與其他抗生素聯(lián)合用藥者691例，占63.39?？垢腥局委熡行蕿?3.44，輕度感染組約(23)d退熱 ，中度感染組約(33)d退熱，重度感染組約(43)d退熱，不良反應(yīng)少見(jiàn)或輕微，對(duì)于血液腫瘤伴發(fā)感染的患者安全有效（有效性等級(jí)Classb，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。 超用法超劑量：0.6 g，q6-8h，最大劑量2.4 gd-1。2017年國(guó)家抗微生物治療指南(第2版) 23 指出：呼吸系統(tǒng)感染（CAP、HAP/VAP）

25、、血流感染、腹腔感染、膽道感染、胰腺感染、免疫缺陷感染的初始經(jīng)驗(yàn)治療可使用比阿培南 0.6 g，q8h。中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)24推薦對(duì)CRE耐藥菌感染治療，比阿培南劑量0.30.6 g，q68h。2014年中國(guó)產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專(zhuān)家共識(shí)25指出，治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染時(shí)，比阿培南劑量為0.30.6g，q8h。2019年慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)26對(duì)AECOPD繼發(fā)多重耐藥菌感染（銅綠假單胞菌/鮑曼不動(dòng)桿菌/腸桿菌科細(xì)菌感染），推薦比阿培南劑量0.30.6g，q8h（有效性等級(jí)Classa，

26、推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。4.3 替加環(huán)素替加環(huán)素（tigecycline）是從四環(huán)素衍生來(lái)的一種新型的甘氨酰環(huán)類(lèi)抗菌藥物, 對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌（不包括銅綠假單胞菌及部分變形桿菌）、厭氧菌、非典型病原體等都具有良好的抗菌活性。獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其不受大部分細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)外排泵和核糖體保護(hù)兩大重要耐藥機(jī)制的影響，對(duì)耐藥性致病菌具有很高的活性。4.3.1 說(shuō)明書(shū)摘要27適應(yīng)證：18歲以上成人患者由敏感菌株所致的下列感染：（1）復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染；（2）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；（3）社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。8歲以上兒童患者由敏感菌株所致的下列感染：（1）復(fù)雜性腹腔內(nèi)感

27、染；（2）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。用法：成人用藥：靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100 mg，維持劑量，50 mg，q12h，每次靜脈滴注時(shí)間3060 min。實(shí)際治療療程應(yīng)該根據(jù)感染的嚴(yán)重程度及部位、患者的臨床和細(xì)菌學(xué)進(jìn)展情況而定。肝功能損害依據(jù)受損程度不同調(diào)整劑量。腎功能損害或接受血液透析患者無(wú)需調(diào)整劑量。 4.3.2 超說(shuō)明書(shū)用藥 超適應(yīng)證（1）醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）：已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，替加環(huán)素應(yīng)用于HAP（包括呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）治療獲得較好的臨床療效，大劑量應(yīng)用時(shí)其療效優(yōu)于亞胺培南或相仿28-30。2008年亞太HAP專(zhuān)家共識(shí)將其推薦作為HAP中多重耐藥（MDR）不動(dòng)

28、桿菌和產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細(xì)菌的一線(xiàn)用藥，以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的二線(xiàn)用藥31。2018年中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)肺炎診斷和治療指南指出：HAP（非VAP）危重患者和VAP的MDR病原菌感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，其初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療或依據(jù)病原學(xué)建議，可考慮替加環(huán)素為聯(lián)合治療方案24（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。（2）繼發(fā)性菌血癥：一項(xiàng)來(lái)自于8項(xiàng)多中心、期臨床研究共170例繼發(fā)性菌血癥患者（繼發(fā)于復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎）的匯總結(jié)果顯示，替加環(huán)素組的總體臨床治愈率

29、為81.3%，對(duì)照組（包括萬(wàn)古霉素-氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星、萬(wàn)古霉素或利奈唑胺）總體臨床治愈率為78.5% （P = 0.702），安全性參數(shù)兩組無(wú)差異32（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。（3）MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染和碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染：國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2018年發(fā)布的替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則中提到，從病原學(xué)的角度，替加環(huán)素可用于MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染和碳青霉烯類(lèi)耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染，但不包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和尿路感染33（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category A）。 超用法超劑量：維持劑

30、量100 mg，q12h。Ramirez 等進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照期臨床試驗(yàn)，共篩選75個(gè)研究中心的114例HAP或VAP患者，隨機(jī)接受中劑量替加環(huán)素75 mg，q12h和高劑量替加環(huán)素100 mg，q12h，對(duì)照藥為亞胺培南西司他丁1 g，q8h，療程714 d。研究結(jié)果顯示，高劑量組（100 mg）的有效率為85.0%（17/20），中劑量組（75 mg）的有效率為69.6% （16/23），亞胺培南西司他丁組為75.0% （18/24）；高劑量替加環(huán)素的療效明顯高于另外兩組，未觀察到不良反應(yīng)隨劑量增加而上升34；2018年發(fā)布的替加環(huán)素臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)細(xì)則中給藥方案提到，治療H

31、AP或VAP時(shí)可增加劑量，維持劑量可達(dá)100 mg，q12h；治療耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌、耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌引起的重癥感染可考慮劑量加倍33（有效性等級(jí)Class，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category A）。4.4 萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素(vancomycin)屬于糖肽類(lèi)抗生素，通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的交聯(lián)而使細(xì)菌發(fā)生溶解，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌均有抗菌活性，包括葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、厭氧球菌、芽孢桿菌及部分棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌、李斯特菌等。 4.4.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及其他細(xì)菌所致的感染:敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、關(guān)節(jié)炎、灼燒、手術(shù)創(chuàng)傷

32、等淺表性繼發(fā)感染、肺炎、肺膿腫、膿胸、腹膜炎、腦膜炎。用法：靜脈滴注，成人通常日劑量為2 g，分4次或2次給予，可根據(jù)年齡、體重、癥狀適量增減，每次靜滴60min以上。4.4.2 超說(shuō)明書(shū)用藥 超適應(yīng)證 預(yù)防中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染：美國(guó)CDC2011年血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)性感染的預(yù)防指南35提出：對(duì)具有多次血流感染（BSI）病史、需長(zhǎng)期留置中心靜脈導(dǎo)管的患者，預(yù)防性使用萬(wàn)古霉素溶液封管可以降低BSI發(fā)生率，但須權(quán)衡副作用、毒性、過(guò)敏反應(yīng)或與耐藥的發(fā)生。Safdar36等對(duì)應(yīng)用萬(wàn)古霉素-肝素封管混合液與單用肝素溶液進(jìn)行封管或沖管的數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，共有7項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（涉及463例患者）符合

33、納入標(biāo)準(zhǔn),其中1項(xiàng)針對(duì)重癥新生兒人群,1項(xiàng)針對(duì)需要腸外營(yíng)養(yǎng)支持的癌癥患者，其余5項(xiàng)針對(duì)癌癥患者。結(jié)果顯示采用萬(wàn)古霉素-肝素（萬(wàn)古霉素25 gmL-1）封管或沖洗液治療IVD相關(guān)性BSI的總風(fēng)險(xiǎn)比為0.49，表明使用萬(wàn)古霉素沖管或封管可降低導(dǎo)管相關(guān)性血流感染的風(fēng)險(xiǎn)（有效性等級(jí)Classb，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。 超用法 腦室內(nèi)給藥：細(xì)菌性腦膜炎患者，靜脈應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素?zé)o效或放置腦脊液（CSF）分流器時(shí)可經(jīng)鞘內(nèi)（或腦室內(nèi)）注射萬(wàn)古霉素。2019年發(fā)表在Neurocrit Care上的一篇研究回顧性分析了來(lái)自美國(guó)11個(gè)中心的105例接受鞘內(nèi)/腦室內(nèi)注射抗生素的中樞

34、神經(jīng)系統(tǒng)感染患者，其中單用萬(wàn)古霉素的44例（占41.9%）。單用萬(wàn)古霉素的患者，88.4%患者的CSF致病菌轉(zhuǎn)陰37。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)細(xì)菌性腦膜炎治療指南中提到對(duì)靜脈應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素?zé)o效的細(xì)菌性腦膜炎患者或放置CSF分流器后發(fā)生細(xì)菌性腦膜炎的患者中可經(jīng)鞘內(nèi)（或腦室內(nèi)）注射抗生素給藥，其中萬(wàn)古霉素推薦劑量520 mgd-138（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。4.5 達(dá)托霉素達(dá)托霉素（daptomycin）是一種由 13個(gè)氨基酸及一個(gè)癸?；鶄?cè)鏈組成的環(huán)狀脂肽類(lèi)抗生素，可以從玫瑰孢鏈球菌發(fā)酵衍生取得。4.5.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：（1）復(fù)雜性皮膚及軟組

35、織感染（cSSSI）：治療由對(duì)本品敏感的金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、化膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌（僅用于萬(wàn)古霉素敏感菌株）導(dǎo)致的cSSSI。（2）甲氧西林敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌（MSSA和MRSA）血流感染，以及伴發(fā)右心內(nèi)膜炎（RIE）。用法：（1）靜脈注射，持續(xù)時(shí)間為2 min；（2）靜脈滴注，持續(xù)時(shí)間為30 min。劑量： cSSSI, 4 mgkg-1，qd，靜脈滴注，共714 d。MSSA和MRSA血流感染，以及伴發(fā)右心內(nèi)膜炎：6 mgkg-1，qd，靜脈滴注，療程為26周。腎功能損害患者用藥需根據(jù)肌酐清除率及透析調(diào)整。4.5.2 超說(shuō)明書(shū)用藥

36、超適應(yīng)證（1）耐萬(wàn)古霉素腸球菌的血流感染（VRE-BSI）：2015年一項(xiàng)大樣本回顧性隊(duì)列研究顯示，達(dá)托霉素治療組（平均治療劑量為5.93 mgkg-1）在治療VRE-BSI的臨床結(jié)果（菌血癥持續(xù)時(shí)間、微生物清除率、7天和30天死亡率）優(yōu)于利奈唑胺治療組（600 mg，bid）39。另一項(xiàng)大樣本回顧性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，對(duì)于起始使用利奈唑胺治療VRE感染性心內(nèi)膜炎的患者，改用達(dá)托霉素治療的患者30天、60天死亡率明顯低于繼續(xù)使用利奈唑胺治療的患者（分別為17.2% vs 30.9%、31.3% vs 47.4%）40（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。

37、（2）骨關(guān)節(jié)感染（骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、人工材料相關(guān)性的骨關(guān)節(jié)感染）：一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)及歐洲兩個(gè)大型研究的薈萃分析顯示，使用達(dá)托霉素（46 mgkg-1d-1）治療伴或不伴有人工材料植入的骨髓炎時(shí)，其臨床治療成功率為77.7%41。2019年另一項(xiàng)薈萃分析顯示,不同劑量的達(dá)托霉素（410 mgkg-1d-1）在治療伴或不伴有人工材料植入的骨關(guān)節(jié)感染時(shí)，其臨床治療成功率在67%74%42（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。（3）左心感染性心內(nèi)膜炎（LIE）：盡管達(dá)托霉素尚未被FDA批準(zhǔn)用于治療左心心內(nèi)膜炎，目前已有多個(gè)研究指出了達(dá)托霉素在治療左心感染性心內(nèi)

38、膜炎的有效性43-44。一項(xiàng)多中心大樣本回顧性隊(duì)列研究顯示達(dá)托霉素在治療RIE和LIE時(shí)的臨床成功率分別為88.6%（132/149）和76.6%（317/414）45（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。 超用法超劑量：810 mgkg-1d-1。高劑量達(dá)托霉素可增強(qiáng)抗菌，并減少耐藥風(fēng)險(xiǎn), 特別是針對(duì)感染較重的病人46。對(duì)于MRSA引起的感染性心內(nèi)膜炎和菌血癥患者，部分專(zhuān)家推薦達(dá)托霉素劑量增加至810 mgkg-1d-1 47-48（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category B）。4.6 舒巴坦舒巴坦(sulbactam

39、)為不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性 HYPERLINK /lemma/ShowInnerLink.htm?lemmaId=10664206&ss_c=ssc.citiao.link t /_blank -內(nèi)酰胺酶抑制劑，通常與青霉素類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)藥物合用治療敏感菌感染。因其對(duì)不動(dòng)桿菌屬等細(xì)菌有一定抗菌活性，近年來(lái)該治療作用備受臨床重視。4.6.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：與青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)聯(lián)合，用于治療敏感菌所致的尿路感染、肺部感染、支氣管感染、耳鼻喉科感染、腹腔和盆腔感染、膽道感染、敗血癥、皮膚軟組織感染等。用法：靜脈滴注或肌內(nèi)注射。本品與氨芐西林以1:2劑量應(yīng)用，一般感染，成人劑量為舒巴坦12 gd-1，氨

40、芐西林24 gd-1，分23次；輕度感染，舒巴坦0.5 gd-1，氨芐西林1 gd-1，分2次；重度感染，舒巴坦34 gd-1，氨芐西林68 gd-1，分34次。4.6.2 超說(shuō)明書(shū)用藥用法超劑量：6.0 gd-1，甚至8.0 gd-1，分34給藥。對(duì)于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染如多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDRAB）、泛耐藥及全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB和PDRAB），舒巴坦常與多西環(huán)素、替加環(huán)素或碳青霉烯類(lèi)及多粘菌素等二種或三種聯(lián)合治療。Jaruratanasirikul等49在舒巴坦的蒙特卡羅模擬優(yōu)化鮑曼不動(dòng)桿菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者研究中，當(dāng)鮑曼不動(dòng)桿菌MIC=16 gmL-1時(shí)，舒巴坦8

41、9 gd-1，分34次，持續(xù)4 h輸注， PK/PD靶值達(dá)標(biāo)率分別為98.83%和95.59%。Chen等50針對(duì)舒巴坦治療鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合感染療效的薈萃分析,共納入12項(xiàng)觀察性試驗(yàn)，包括約1 500名患者，結(jié)果顯示以舒巴坦為基礎(chǔ)的治療總體療效與其他治療方法相當(dāng)。亞組分析顯示，高劑量舒巴坦（9 gd-1）方案在治療鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)雜感染方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)51及2019年中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)院感染控制分會(huì)等多個(gè)學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布中國(guó)碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌(CRO)感染預(yù)防與控制技術(shù)指引52推薦使用舒巴坦及含舒巴坦的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的復(fù)合制劑治療不動(dòng)桿菌屬感染，對(duì)于MD

42、RAB、XDRAB、PDRAB感染，推薦可增加至6.0 gd-1，甚至8.0 gd-1，分34給藥（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。5 其他藥物5.1 血液保存液（I）藥品英文名：Anticoagulant Citrate Dextrose Solution（I）。主要成分：本品系枸櫞酸鈉、枸櫞酸和葡萄糖的滅菌水溶液。其組分為每1 000 mL含枸櫞酸鈉（C6H5Na3O72H2O）22.0 g、枸櫞酸（C6H8O7H2O）8.0 g和葡萄糖（C6H12O6H2O）24.5 g，均應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.0%。5.1.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：血

43、液抗凝保存液。用法：本品7 mL供采集全血50 mL。保存期21 d。5.1.2 超說(shuō)明書(shū)用藥 超適應(yīng)證連續(xù)血液凈化治療的局部抗凝：對(duì)于無(wú)肝衰竭的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，如存在活動(dòng)性出血、血小板2、APTT60 s或24 h內(nèi)曾發(fā)生出血者，在進(jìn)行連續(xù)血液凈化治療時(shí)建議使用枸櫞酸抗凝53-55（有效性等級(jí)Class I，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。 超用法血液凈化管路動(dòng)脈端持續(xù)輸注：4%枸櫞酸鈉抗凝劑按照血流速度的1.21.5倍在體外管路動(dòng)脈端（即血泵前）注入，在血液凈化管路靜脈端或中心靜脈持續(xù)輸注鈣劑拮抗其抗凝活性（10%葡萄糖酸鈣的速度為枸櫞酸速度的0.061，10%氯化鈣

44、的速度為枸櫞酸速度的0.02）。文獻(xiàn)報(bào)道，枸櫞酸鈉局部抗凝可降低危及生命大出血的發(fā)生率56。因此，有出血風(fēng)險(xiǎn)患者采用枸櫞酸鈉局部抗凝較為安全57-58，應(yīng)注意并發(fā)癥的識(shí)別和處理，如電解質(zhì)酸堿紊亂、枸櫞酸蓄積等（有效性等級(jí)Class I，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。5.2 胸腺法新胸腺法新是化學(xué)合成的胸腺肽1，含28個(gè)氨基酸多肽，主要作用于T細(xì)胞，對(duì)T細(xì)胞的分化和成熟都具有明顯的加速作用，能增強(qiáng)Th細(xì)胞的相關(guān)功能,激活 CD4 細(xì)胞增強(qiáng)混合的淋巴細(xì)胞反應(yīng)。5.2.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：（1）慢性乙型肝炎。（2）作為免疫損害病者的疫苗增強(qiáng)劑：免疫系統(tǒng)功能受到抑制者，包括接

45、受慢性血液透析和老年病患者，本品增強(qiáng)患者對(duì)病毒性疫苗，例如流感疫苗或乙肝疫苗的免疫應(yīng)答。用法：皮下注射。（1）慢性乙型肝炎： 1.6 mg皮下注射，每周2次，兩劑相隔34 d，治療應(yīng)連續(xù)6個(gè)月（52 針），期間不可中斷。（2）作為免疫損害病者的疫苗增強(qiáng)劑：1.6 mg皮下注射，每周2次，每次相隔34 d。療程應(yīng)持續(xù)4周（共8針），第一針應(yīng)在接種疫苗后立即給予。 5.2.2 超說(shuō)明書(shū) 超適應(yīng)證膿毒癥：胸腺法新具有免疫調(diào)節(jié)作用，可用于降低膿毒癥患者的炎癥反應(yīng)及死亡率。來(lái)自一項(xiàng)2013年發(fā)表在Critical Care多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究資料，研究共納入361例膿毒癥患者，探討了胸腺法新與安

46、慰劑組在28天全因死亡率、SOFA評(píng)分、人類(lèi)白細(xì)胞抗原-DR（mHLA-DR）等方面的差異。結(jié)果顯示，使用胸腺法新能夠降低膿毒癥患者28天的全因死亡率（胸腺肽1組死亡率為26%，安慰劑組死亡率為35%，P=0.062）59。多項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，胸腺法新作為膿毒癥患者的免疫增強(qiáng)劑能夠調(diào)節(jié)膿毒癥患者的全身炎癥反應(yīng)以及降低死亡率60,61。中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南2014關(guān)于膿毒癥的免疫調(diào)理中，提及胸腺法新對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行免疫調(diào)理以改善其免疫麻痹的狀態(tài)有一定意義62。2020年的新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案（試行 第二版）提到，對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低、細(xì)胞免疫功能低下的重型患者，建

47、議考慮使用胸腺法新63（有效性等級(jí)Classa，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。 超用法超劑量：1.6 mg，qd-bid皮下注射。2013年發(fā)表在Critical Care多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究提示胸腺法新1.6 mg bid皮下注射連續(xù)5 d，然后1.6 mg qd皮下注射連續(xù)2 d的治療方案，能夠減少膿毒癥患者28天死亡率且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)59。國(guó)內(nèi)大規(guī)模臨床研究提示膿毒癥患者使用胸腺法新1.6 mg bid 皮下注射連續(xù)7 d治療，其28天的病死率、90天的病死率、28天APACHE II評(píng)分均顯著低于安慰劑組64（有效性等級(jí)Classa，推薦

48、等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。5.3 烏司他丁注射用烏司他丁(Ulinasatin for Injection)主要成分為烏司他丁，為新鮮人尿中提取的一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，屬蛋白酶抑制劑。通過(guò)抑制胰蛋白酶等各種胰酶活性用于胰腺炎的治療；通過(guò)穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶的釋放和抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生用于急性循環(huán)衰竭的搶救治療。5.3.1 說(shuō)明書(shū)摘要適應(yīng)證：（1）急性胰腺炎；（2）慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎的急性惡化期；（3）急性循環(huán)衰竭的搶救用藥。用法：（1）急性胰腺炎、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎，10萬(wàn)U tid，靜滴12 h。（2）急性循環(huán)衰竭，10萬(wàn)U tid，靜滴12 h，

49、或每次10萬(wàn)U溶于510 mL氯化鈉注射液中，緩慢靜脈推注，可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。5.3.2 超說(shuō)明書(shū) 超適應(yīng)證急性呼吸窘迫綜合征：發(fā)表在World J Crit Care Med的一項(xiàng)薈萃分析，共納入29項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共1 726名ARDS患者。結(jié)果顯示，其中的26項(xiàng)研究共1 552名患者中，烏司他丁組能顯著提高氧合指數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）=18.5，95%CI：1.422.29；其中的18項(xiàng)研究共987名患者資料組，烏司他丁組能降低ICU死亡率（RR = 0.48, 95%CI: 0.380.59）；其中的6項(xiàng)研究364名患者中，烏司他丁組能縮短ICU住院時(shí)間 (SMD = -0

50、.97, 95%CI：-1.20-0.75) 65（有效性等級(jí)Class I，推薦等級(jí)Classa，證據(jù)等級(jí)Category B）。 超用法超劑量：烏司他丁20萬(wàn)U tid，連續(xù)3 d，然后10萬(wàn)U tid，連續(xù)4 d。Zhang Ying等發(fā)表在The Journal of Infectious Diseases上的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示烏司他?。?0萬(wàn)U tid，連續(xù)3 d，然后烏司他丁10萬(wàn)U tid，連續(xù)4 d）聯(lián)合胸腺法新可調(diào)節(jié)促炎性介質(zhì)與抗炎細(xì)胞因子，降低耐碳青霉烯菌感染的膿毒癥患者休克發(fā)生率，改善生存率 66（有效性等級(jí)Classb，推薦等級(jí)Classb，證據(jù)等級(jí)Category

51、 B）。附錄1 Micromedex 的 Thomson 分級(jí)系統(tǒng)67有效性等級(jí)等級(jí)是否有效含義Class 治療有效(Effective)藥物治療方案對(duì)特定適應(yīng)證的證據(jù)和（或）專(zhuān)家意見(jiàn)表明治療有效Class a證據(jù)支持有效(Evidence Favors Efficacy)藥物治療方案對(duì)特定適應(yīng)證有效性的證據(jù)和（或）專(zhuān)家意見(jiàn)存在分歧，但證據(jù)和（或）專(zhuān)家意見(jiàn)傾向有效Class b有效性具有爭(zhēng)議(Evidence is Inconclusive)藥物治療方案對(duì)特定適應(yīng)證有效性的證據(jù)和（或）專(zhuān)家意見(jiàn)存在分歧，證據(jù)和（或）專(zhuān)家意見(jiàn)對(duì)其有效性存在爭(zhēng)議Class 治療無(wú)效(Ineffective)藥物治療

52、方案對(duì)特定適應(yīng)證的證據(jù)和（或）專(zhuān)家意見(jiàn)表明治療無(wú)效推薦等級(jí)等級(jí)是否有效含義Class 推薦(Recommended)藥物治療方案已被證實(shí)有效，推薦使用Class a大多數(shù)情況下推薦(Recommended, In Most)藥物治療方案通常認(rèn)為是有效的，在大多數(shù)情況下推薦使用Class b在某些情況下推薦(Recommended, In Some)藥物治療方案可能有效，在某些情況下推薦使用，但大多數(shù)情況下不推薦使用Class 不推薦使用(Not Recommended)藥物治療方案沒(méi)有效果，應(yīng)避免使用Class Indeterminate不明確證據(jù)等級(jí)分類(lèi)含義Category A證據(jù)基于以下證

53、據(jù)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；多個(gè)、設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)Category B證據(jù)基于以下證據(jù)：結(jié)論沖突的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析；小規(guī)?；蜓芯糠椒ㄓ酗@著缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；非隨機(jī)研究Category C證據(jù)基于以下證據(jù)：專(zhuān)家意見(jiàn)或共識(shí)；個(gè)案報(bào)道或系列案例No Evidence沒(méi)有證據(jù)參考文獻(xiàn)：1張梅，鄭志華，陳澤鵬，等 2019 版超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄的深入解讀J今日藥學(xué),2020,30(4):239-242.Product Information: ADRENALIN(R) intramuscular injection, subcutaneous injection, intrave

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