成人隱匿性自身免疫性糖尿病 (LADA)

1、LADA江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科謝紹鋒命名及研究歷史流行病學(xué)命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制診斷特點(diǎn)什么是LADA?/成人遲發(fā)自身免疫糖尿病/緩慢起病4型糖尿病/隱匿性4型糖尿病0.5型糖尿病中國(guó)糖尿病及糖耐量異?；疾÷?)YangWY,etal.NEnglJMedv2010,362(12):1090-1101.199419962007-2008Ago糖尿病病因?qū)W分類(lèi)(1999WHO)1型糖尿病/免疫介導(dǎo)型/特發(fā)型2型糖尿病其他特殊類(lèi)型糖尿?。?類(lèi)扛橢尿病雜，衣;2M2彳pIL月第4卷弟I1甜J1）泊60MulliwNrvL說(shuō)xn2012.4,ZeIA）診療的掛識(shí)中華醫(yī)學(xué)會(huì)擁

2、尿病學(xué)分會(huì)成人遲發(fā)自身免疫糖尿病lateonsetautoimmunediabetesofadulthood緩慢起病4型糖尿病slowonsettype1diabetes隱匿性4型糖尿病latenttype1diabetes15型糖尿病typeoneandahalfdiabetesMliMnoendentdiabetesmellitus,SPIDDM響胰島素依賴(lài)型糖尿病slowlyProgressive成人隱匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults,LADA非胰島素依賴(lài)性自身免疫糖尿病notinsulinrequiringautoimmunediabe

3、tes,NIRAD成人自身免疫糖尿病autoimmnuediabetesof裁LADA研究歷史裁LADA研究歷史1977年英國(guó)Irvine等首先觀察到部分成年非胰島素依賴(lài)性糖尿病患者血胰島細(xì)胞抗體(ICA)呈陽(yáng)性，且大多數(shù)為非肥胖者,易出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療鑒于其臨床表現(xiàn)介于NIDDM與IDDM之間，80年代有學(xué)者稱(chēng)其為1.5型糖尿病同期芬蘭Groop等報(bào)道ICA陽(yáng)性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4頻率增加，隨訪(fǎng)觀察其0細(xì)胞功能持續(xù)下降，并稱(chēng)之為隱匿性或遲發(fā)性4型糖尿病佃90年美國(guó)Baekkeskov等首次證明了IDDM胰島64kD抗原的本質(zhì)是谷氨酸脫

4、竣酶(GAD),并建立了其抗體GADAb的免疫沉淀酶活性分析方法4993年澳大利亞Tuomi等檢測(cè)了一組成年發(fā)病的NIDDM患者的GAD-Ab,發(fā)現(xiàn)其具有較高的陽(yáng)性率，并將此類(lèi)糖尿病命名為L(zhǎng)ADALADA研究歷史LADA研究歷史LADA-1型LADA-2型2004年，德國(guó)Lohmann報(bào)道1）ICA和GAD-Ab皆陽(yáng)性2）高滴度GAD-Ab的LADA患者3）臨床特征更類(lèi)似4型糖尿病.1）單個(gè)抗體陽(yáng)性2）抗體低滴度LADA患者3）臨床表現(xiàn)接近2型糖尿病命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點(diǎn)治療你認(rèn)為L(zhǎng)ADA在中國(guó)糖尿病患者的比例占多少?*5%/5%TO%010%77注尿越流行病學(xué)資料LADA占D

5、M患者的2%-12%男女發(fā)病沒(méi)有顯著差異2.3歐美國(guó)家LADA患病率（）芬蘭英國(guó)意大利美國(guó)5.64.83.8中國(guó)25個(gè)城市共46個(gè)中心聯(lián)合進(jìn)行調(diào)查了5128例15歲以上初診2型糖尿病患者不同年齡切點(diǎn)LADA患病率15歲以上18歲以上=比分率（）30歲以上命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點(diǎn)LADA發(fā)病機(jī)制始動(dòng)因素（病毒或抗原等）=遺傳傾向的B淋巴細(xì)用T淋巴細(xì)胞亞群受損=自身免疫調(diào)控失常（HLA等）抗體產(chǎn)生（ICA等）=胰島卩細(xì)胞破壞胰島素分泌減少LADA產(chǎn)生命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點(diǎn)年齡病程慢性并發(fā)癥易感基因標(biāo)志體重指數(shù)但Ml)體液免疫胰島卩細(xì)胞功能細(xì)胞免疫組織病理學(xué)你認(rèn)為L(zhǎng)AD

6、A發(fā)病年齡一般多少?/大于18歲/大于30歲O569歲你認(rèn)為L(zhǎng)ADA患者BMI般多少?/小于24/2430/不確定關(guān)于LADA的起病年齡，報(bào)道不一，從佃69歲不等，其中以30歲最為多見(jiàn)兒童青少年亦存在緩慢進(jìn)展的自身免疫糖尿病，稱(chēng)為年輕人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADY)中國(guó)糖尿病雜志2009年第17卷第2期ChinJDhbtM,FGbniy2009,VM17,No2153/-O病例報(bào)告高齡發(fā)病成人隱匿性自身免疫性糖尿病一例簡(jiǎn)榮漢蘇葵花丘漢忠【關(guān)鍵詞】成人隱匿性自身免疫性糖尿病doi；103969/j.issa1006-6187.2009,02.025咸人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)為免疫

7、介導(dǎo)性1型糖尿病的亞型其特點(diǎn)是膜島自身抗體陽(yáng)性，主要指谷氮酸脫按酶抗休(GADA)和胰島細(xì)胞抗體(ICA),該病在高齡80歲)老年人群中罕見(jiàn)，我院200&年發(fā)現(xiàn)1例,現(xiàn)報(bào)告如下?；颊?，男，84歲。因多尿、多飲、多食、消瘦6個(gè)月于2008年6月5日人院。半年來(lái)日飲水20003000ml,H進(jìn)食罐較前增加約1倍，多次査FPG均大于U-lmmol/L,體重下降約10kg.服用格列齊特緩釋片、毗格列酮治療，癥狀稍改善離血壓病史2佯余，最高達(dá)17O/8OmniHg,未用藥物治療。無(wú)特殊家族史。人院體檢；T35.8C,P78次/分，R20次/分,BP108/80mmHg,BMl17.30kg/mJ神志消楚

8、，心肺腹未見(jiàn)異常下肢無(wú)浮腫，雙足背動(dòng)脈、縹動(dòng)脈搏動(dòng)正常。血尿便常規(guī)未見(jiàn)異常動(dòng)態(tài)血沉lZmm/ho血生化檢測(cè)：白蛋白25.0kg/m2,與2型異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義述埜宓14、胰島卩細(xì)胞功能LADA患者因胰島遭受緩慢免疫損傷，故其胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平緩下降，少數(shù)長(zhǎng)期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭5、慢性并發(fā)癥微血管并發(fā)癥患病率：2型DMVLADA型DM大血管并發(fā)癥患病率：經(jīng)典4型DMVLADAV2型DM研究報(bào)道，初診LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型DM,而大血管并發(fā)癥則低于后者，這可能與LADA患者內(nèi)源性C肽缺乏較重有關(guān)縉與糖尿病慢性

9、并發(fā)癥LADA的腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病LADA的微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變）患病率與2型糖尿病相似曲DA與糖尿病慢性并發(fā)癥Isomaa等比較了長(zhǎng)病程LADA、2型糖尿病和4型糖尿病患者的并發(fā)癥情況/LADA微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變）患病率與經(jīng)典4型糖尿病相似/LADA視網(wǎng)膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義代謝特征UKPDS研究組報(bào)道，抗體陽(yáng)性與陰性患者的胰島功能存在差異，LADA患者的C肽水平、血壓、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均較2型DM低歐洲ActionLADA多中心研究發(fā)現(xiàn)，LADA代謝綜合征患病率與1型DM相似，遠(yuǎn)低于2型DMC3周智廣研究組

10、首先報(bào)道了代謝綜合征在LADA中的患病率，根據(jù)GAD滴可將LADAB者分為/LADA,型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征/LADA-2型：體型與2型DM相似，抗體陽(yáng)性但滴度低，多合并代謝綜合征LADAChina調(diào)查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型DM略低泌k班ADA與糖尿病急性并發(fā)癥LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型DM而低于經(jīng)典俚DM這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān)6、易感基因標(biāo)志LADA患者可同時(shí)存在4型和2型DM的某些易感基因在中國(guó)人群中，HLA-DQ易感基因型頻率呈現(xiàn)由經(jīng)典4型糖尿病、LADA向2型DM的遞減趨勢(shì)最常見(jiàn)的易感基因單體型為ZDQA03

11、.DQBr0303有別于高加索人群DQA1*03-DQB1*0401說(shuō)f拆蜒與其他自身免疫病的關(guān)系泌k越7、體液免疫LADA在自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度上弱于經(jīng)典4型DM,是一種自身免疫性疾病LADA患者體內(nèi)的多種胰島自身抗體成為其重要的免疫學(xué)特通常認(rèn)為這些抗體陽(yáng)性反映活躍的自身免疫性胰島炎，在成NIDDM診斷為L(zhǎng)ADA中起決定作用自身免疫甲狀腺病，包括Graves病、橋本甲狀腺炎和自身免疫甲狀腺功能減退癥LADA可以作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個(gè)組成成分而存在，多為APSII型與其他自身免疫病的關(guān)系“中國(guó)人LADA中甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)占46.7%甲狀腺球蛋白抗體(Tg

12、Ab)占6.7%任一抗體陽(yáng)性占佃9%亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進(jìn)，占27.4%,最常見(jiàn)to推竝中國(guó)LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病人枷床2型DM患者中，IAA陽(yáng)性率為3.39%越7v體液免疫谷氨酸脫竣酶抗體(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體(IA-2A)胰島素自身抗體(IAA)胰島素細(xì)胞抗體(ICA)鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體(ZnT8A)以坎拆煽7、體液免疫UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的DM患者中約10%GADA陽(yáng)性，6%患者ICA陽(yáng)性；2534歲的患者GADA陽(yáng)性率高達(dá)34%,ICA達(dá)21%中國(guó)人群大樣本研究結(jié)果顯ZF,在30歲以上、起病半年不依賴(lài)胰島素治療的DM患者中GADA陽(yáng)性率為5

13、.9%,而中國(guó)8、細(xì)胞免疫1992年Zavala等發(fā)現(xiàn)LADA患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)可抑制大鼠的胰島細(xì)胞分泌胰島素，證明LADA體內(nèi)活躍著細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)近年，傾向應(yīng)用固相酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)ELISPOT技術(shù)檢測(cè)PBMC分泌的細(xì)胞因子經(jīng)典的4型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎,表現(xiàn)為胰島內(nèi)及其周?chē)馨图?xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個(gè)特征性改變，LADA屬于4型糖尿病有學(xué)者利用放射性核素顯像技術(shù)檢測(cè)胰島炎的存在，以早期診斷自身免疫糖尿病/成年起病/診斷糖尿病后至少半年不依賴(lài)胰島素治療/胰島自身抗體陽(yáng)性早期診斷和干預(yù)LADA對(duì)于保留殘存胰島細(xì)胞功能，延緩慢性并發(fā)癥具有現(xiàn)實(shí)

14、意義與TIDM和T2DM鑒別胰島自身抗體陽(yáng)性作為P細(xì)胞自身免疫的標(biāo)志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病診斷糖尿病后一段時(shí)間內(nèi)不依賴(lài)胰島素則可與經(jīng)典4型糖尿病鑒別成人晚發(fā)型4型糖尿?。和Y酸中毒和依賴(lài)胰島素治療出現(xiàn)的早P細(xì)胞衰竭型2型糖尿?。簽檩^重的T2DM,可測(cè)定胰島自線(xiàn)粒體糖尿?。?5歲前發(fā)病，母系遺傳史，基身抗體鑒別因突變，常伴神經(jīng)性耳聾命名及研究歷史流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制診斷特點(diǎn)g糖尿病共同的治療目標(biāo)嚴(yán)格控制血糖保護(hù)卩細(xì)胞功能減少慢性并發(fā)癥述盤(pán)宓LADA的病因治干預(yù)自身免疫以阻止免疫性胰島0細(xì)胞破壞，促進(jìn)胰島卩細(xì)胞再生修復(fù)寵也臨謁蟲(chóng)DA治療胰島素使0細(xì)胞得到休息，減少自身抗原的異常表達(dá)，促進(jìn)殘存卩

15、細(xì)胞修復(fù)嚷瞠烷二酮類(lèi)藥物抗炎、免疫調(diào)節(jié)減輕胰島炎癥保護(hù)胰島0細(xì)胞功能對(duì)LADA患者的有效性尚未獲得肯定長(zhǎng)津ada治療雙肌類(lèi)LADA早期，胰島素抵抗明顯的肥胖患者可以考慮使用對(duì)LADA的免疫破壞、0細(xì)胞的保護(hù)無(wú)效降低餐后血糖和血漿胰島素水平，減少胰島素用量對(duì)LADA的免疫破壞、P細(xì)胞的保護(hù)無(wú)效K雀ADA治療免疫調(diào)節(jié)劑給予LADA患者注射20ugGAD疫苗兩次，第24周時(shí)即可獲得LADA患者p細(xì)胞功能改善，且能保護(hù)LADA患者胰島功能及改善血糖控制達(dá)2年之久常規(guī)應(yīng)用于臨床尚需研究泌歡直A治療一避免使用胰島素促泌劑如磺服類(lèi)藥物，非磺服類(lèi)促泌劑刺激胰島素分泌，增加含有胰島自身抗原的分泌顆粒的釋放，激活

16、針對(duì)p細(xì)胞的免疫反應(yīng)，使LADA患者胰島p細(xì)胞功能減退加快LADA命名較多，成人隱匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdultsLADA占DM患者的2%12%,男女發(fā)病沒(méi)有顯著差異，中國(guó)成人初診2型糖尿病患者中18歲以上LADA患病率為61%LADA研究歷史不長(zhǎng)，其病因、確切病機(jī)尚未明確妾點(diǎn)概述命名：成.人隱匿,ht自身免疫械尿?。╨/ontautoimmunetliabeleRinmhilts）英:丈紙略詞HDA流彳亍病學(xué)：多中心調(diào)查（LADAChina）果顯示：中國(guó)成人初診2型換眾病患者中18歲以上LADA雖病率為6-1%.30歲以上為5.9%:北方地區(qū)

17、高于崗方心我國(guó)I.ADA惑病率在全球處于較商水平遺傳學(xué)持征：LADA總者可同時(shí)存在1型和2型糖張病的某些易感基因。在中國(guó)人群中，HLA-DQ易感基因型頻豐圣現(xiàn)由經(jīng)典I型椅來(lái)病丄AIJA向2型貓尿病的遞城趁勢(shì)其中最常九的易感狂因單體型為DQA1*O3-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有另于商炯索人碎免疫反應(yīng)：LADA金勺體液免疫反應(yīng)主耍表現(xiàn)為血液徊壞中存在胰島自身抗體，包扌吉谷氨酸祝陵酶抗?。℅ADA）、茨白酪氨酸硝酸酶2抗休（IA-2A）、腌烏素自身抗體（IAA）及鋅轉(zhuǎn)運(yùn)休8抗體（乙門(mén)KA）等其pOADA阿性雖常兄匕曲于受LADA診斷標(biāo)準(zhǔn)、篩查人群、抗體險(xiǎn)測(cè)方法及陽(yáng)性J兩值、科族等不冋因素的彩響，這些抗休在傑尿病中旳陽(yáng)注率不冋?？贵w班令檢測(cè)可以捉商LADA的瘙出率與共他由身免瘦，比疾病白勺關(guān)系：JLADA及經(jīng)典1型檐尿病旳易伴自身免瘦甲秋腺疾病.包孑甘Graven病、橋本甲快腺炎和自身免疫護(hù)狀腺功能沛遍癥。LADA可以作為自身先疫多內(nèi)分泌際病綜合征APS）的一個(gè)紐成成介而存在，多為APSflloGADA高滴度昭LADA志著常伴自身免疫甲秋豚疾病。推存在中國(guó)