臨床試驗設(shè)計實例

1、A藥與B藥治療支氣管哮喘有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心平行對照臨床研究設(shè)計案例和分析簡介第一節(jié)研究方案一、背景資料A藥與B藥均是治療成人和兒童哮喘的主要藥物之一，并對運動性哮喘具有預(yù)防作用。 文獻(xiàn)報道N12歲362例重度哮喘病人應(yīng)用A藥與B藥隨機雙盲對照試驗顯示:A藥吸入用藥 與含相當(dāng)劑量的B藥相比具有更好的療效和更少的不良反應(yīng)，在兒童哮喘的研究中也獲得同 樣結(jié)果。可能發(fā)生的不良反應(yīng)有流感綜合癥、疼痛、心率加快、神經(jīng)緊張、顫抖、病毒感染、 鼻炎、鼻竇炎、鼻塞、惡心等。實驗室異常有血糖輕度增高、血鉀輕度降低。二、試驗?zāi)康?）比較A藥和B藥治療成人哮喘的臨床療效。2）比較上述兩種藥物的安全性。

2、三、試驗設(shè)計采用多中心、平行、完全隨機、雙盲對照試驗。共有三個研究中心，200例哮喘患者參 加。比較A藥和B藥治療成人哮喘的療效和安全性。以18歲至60歲哮喘病人為受試對象，試驗組（服用A藥）和對照組（服用B藥）各 100例。研究分為兩個階段：1周的篩選期和4周的治療期，有些病人在必要時有2周治療 后隨訪期。四、隨機分組由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員制定隨機分組方案，按此將試驗藥和對照藥進(jìn)行分配與包裝，并 備相應(yīng)編碼應(yīng)急信件，以備在遇到嚴(yán)重不良反應(yīng)緊急情況時可以破盲。將隨機數(shù)字表和藥品 按3個中心配置和分發(fā)。一旦病人符合入組條件，各中心研究者將按時間順序從最小數(shù)字開始給病人編號，病人 將會被隨機地分到兩

3、組中。研究開始前將提供每個研究中心密封的隨機分組信封以備緊急揭 盲之用。五、受試對象（一）入選標(biāo)準(zhǔn)年齡1860歲，性別不限。根據(jù)病史、癥狀、體征和肺功能測定確診非急性發(fā)作期，輕度和中度哮喘，其診斷和分 度根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)1997年支氣哮喘防治指南規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)和非急性發(fā)作期病 情評價的界定。愿意參加本臨床試驗，并簽署知情同意書。能夠正確使用峰速儀，并能按時正確記錄日記卡。（二）排除標(biāo)準(zhǔn)喘息型慢性支氣管炎慢性阻塞性肺?。–OPD）和中度以上急性發(fā)作期哮喘患者。已知對試驗藥和對照藥過敏者。孕婦和哺乳和未采取避孕措施的育齡婦女。冠心病、高血壓和高血壓心臟病、心律紊亂，以及其他各種心血管疾病患者。

4、糖尿病患者。近2周內(nèi)或目前有上呼吸道病毒感染，以及鼻炎、鼻竇炎患者。嚴(yán)重肝腎功能不全患者，和全身性疾病、精神異常或可能影響結(jié)果判斷的疾病。1月內(nèi)或目前接受其他藥物臨床試驗者。非常住人口和容易失訪以及依從性差的患者。（三）治療期入組標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)1周的篩選期后，符合下列條件的患者將進(jìn)入治療期，開始給藥：本次隨訪中測得FEV115%，且絕對值增加200ml以上或在篩選觀察期一周內(nèi)至少有一天PEF 日內(nèi)變異率N20%。病人正確的完成了日記卡。患者能夠正確使用蜂流速儀和記錄PEF。患者目前無呼吸道感染。原B2-激動劑已停用。（四）治療期排除標(biāo)準(zhǔn)在1周的篩選期中如果出現(xiàn)以下任何一種情況，患者將退出研究：患者合并

5、呼吸道感染。原62-激動劑仍在使用。哮喘癥狀加重，不能參加試驗。（五）病人退出在研究過程中如出現(xiàn)有下述情況，患者將退出研究：按入組標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)需排除的患者（包括篩選期和進(jìn)入治療期的標(biāo)準(zhǔn)）。在篩選期或治療期改變哮喘合并用藥。發(fā)生嚴(yán)重不良事件或藥物不良反應(yīng)，根據(jù)醫(yī)生判斷，如果繼續(xù)治療對病人有害?；颊咭缽男圆?。急性支氣管炎發(fā)作合并哮喘加重，需要改變哮喘用藥?；颊咭笸顺觥Ａ?、研究藥物和治療 （一）研究藥物用藥方法試驗組：A藥口服1.15mg/次，每日3次，療程4周。對照組：B藥口服2.4mg/次，每日3次，療程4周。（二）哮喘合并用藥原吸入和口服b2-受體激動劑一律停用。原吸入表面激素原則上按原來

6、方案應(yīng)用。原口服茶堿類藥物按原來劑型應(yīng)用。療程中若病情改善明顯PEF晝夜波動率每降低10%， 減少茶堿1次劑量。（三）哮喘加重的處理如果患者哮喘癥狀加重，患者將：增加喘樂寧氣霧劑的使用次數(shù)以緩解哮喘癥狀（根據(jù)喘樂寧氣霧使用說明不要超過最大 推薦使用劑量）盡快與醫(yī)生取得聯(lián)系在日記卡上記錄癥狀，PEF和喘樂寧氣霧劑的使用在研究期間，如果患者哮喘加重需要干預(yù)治療，那么患者將退出本研究。如果患者需要住院治療完成不良事件表，對其不良事件必須進(jìn)行隨訪，并記錄詳細(xì)情況。七、研究步驟病人隨訪程序：隨訪1：進(jìn)入篩選期隨訪2： 1周篩選期結(jié)束后，進(jìn)入治療期隨訪2A*:重復(fù)1周篩選期后，進(jìn)入治療期隨訪3：進(jìn)入治療期

7、后1周隨訪4：進(jìn)入治療期后4周（治療結(jié)束）隨訪5：治療結(jié)束后1-2周*如果病人經(jīng)過1周篩選期的評價不符合進(jìn)入治療期標(biāo)準(zhǔn)，患者將繼續(xù)篩選觀察一周。一周后如果符合入 組標(biāo)準(zhǔn)，患者仍可以進(jìn)入本研究。（一）隨訪1（進(jìn)入篩選觀察期）向病人解釋臨床試驗的詳細(xì)情況，獲取書面知情同意書。根據(jù)篩選期入選及排除標(biāo)準(zhǔn)評估病人是否進(jìn)入篩選期。采集病史及人口統(tǒng)計學(xué)資料，并進(jìn)行體格檢查。測量身高和體重。記錄合并用藥。肺功能檢查和支氣管舒張試驗。分發(fā)峰速儀和日記卡，指導(dǎo)病人正確使用峰速儀，記錄最大呼氣流量（PEF）和日記卡。約定患者下次隨訪的時間（1 2周后），囑患者下次隨訪時帶回日記卡，且隨訪前4小時 停用喘樂寧氣霧劑和

8、口服短效支氣管擴張劑。囑患者下次隨訪當(dāng)日空腹，準(zhǔn)備進(jìn)行血、尿化驗檢查。（二）隨訪2/2A（進(jìn)入治療期）開始試驗藥物治療。收集并核對日記卡，評價病人記錄日記卡的能力。肺功能的測定或支氣管舒張試驗。如果患者在篩選期隨訪時，支氣管舒張試驗陽性，那 么本次隨訪僅做肺功能檢查，即FEV1的測定。根據(jù)下列要求評價患者是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)：在隨訪1或隨訪2/2A時，患者吸入全寧喋400明后，F(xiàn)EV1增加15%，且絕對值增加 200ml以上或在篩選期一周內(nèi)PEF日內(nèi)變異率有一天20%患者按照要求完成了日記卡如果患者滿足上述所有條件，并且患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)。如果不能滿足上述所有標(biāo)準(zhǔn)，患者繼續(xù)記錄一周日記卡，重復(fù)一周篩

9、選期，即為2A，但在 CRF上僅記錄2A的結(jié)果。符合入組條件的患者繼續(xù)進(jìn)行以下步驟：1）進(jìn)行口咽部檢查，如有指征做咽拭子真菌檢查。2）實驗室檢查:留取血、尿標(biāo)本做血、尿常規(guī)和血生化檢查。3）根據(jù)隨機分組程序分發(fā)研究藥物和新的日記卡。4）約定患者治療1周1天復(fù)診，囑患者下次隨訪前4小時盡可能停用喘樂寧氣霧劑和口服 短效支氣管擴張劑。5）囑患者下次隨訪時帶回研究藥物、日記卡。（三）隨訪3（研究藥物治療1周1天）核對血生化和血、尿常規(guī)檢查結(jié)果。如有明顯異常根據(jù)研究者的臨床判斷決定患者是否 退出研究。收集并核對日記卡。記錄不良事件。詢問患者是否改變目前用藥，如有改變，記錄在合并用藥表中，如果患者改變了

10、哮喘用 藥，患者將退出本研究。進(jìn)行口咽部檢查，如有指征做咽拭子真菌檢查。測定FEV1與患者確認(rèn)其用藥依從性約定下次隨訪時間（治療4周3天后），囑患者下次隨訪時帶回日記卡、研究用藥。囑患者下次隨訪前4小時盡可能停用喘樂寧氣霧劑和口服短效支氣管擴張劑。（四）隨訪4（研究藥物治療4周3天）收集并核對日記卡。記錄不良事件。詢問患者是否改變目前用藥，如有改變，記錄在合并用藥表中。進(jìn)行體格檢查。進(jìn)行口咽部檢查，如有指征行咽拭子真菌檢查。測定 FEV1。留取血、尿標(biāo)本做血、尿常規(guī)檢查和血生化檢查。收回研究藥物，與患者確認(rèn)其用藥依從性。用其他適當(dāng)?shù)南幬锾娲芯坑盟幬?。對于有不良事件發(fā)生者安排下次隨訪時間

11、（7-14 天后）。（五）隨訪5（治療結(jié)束后1 -2周）僅對有不良事件者不良事件和合并用藥：記錄使用藥物的改變、伴隨疾病和不良事件。如果上次隨訪有不 良事件發(fā)生，應(yīng)對其結(jié)果作出判斷、分析和評價；血、尿常規(guī)和血生化檢查：如果患者在上次隨訪時檢查結(jié)果異常，此次隨訪應(yīng)重復(fù)該項 檢查直至結(jié)果正常或已明確該項檢查異常的原因。八、療效及安全性評價指標(biāo)（一）療效評價指標(biāo)及其測定主要療效指標(biāo)日記卡資料-早晨PEF值的變化次要療效指標(biāo)日記卡資料- 夜間PEF值的變化-PEF晝夜波動率臨床隨訪資料-FEV1和FEV1占預(yù)測值的百分?jǐn)?shù)-病人對療效的自我評價指標(biāo)測定1）日記卡的記錄病人進(jìn)入篩選期開始記錄日記卡，直至研

12、究結(jié)束。研究者必須指導(dǎo)患者正確記錄日記卡， 每次隨訪時要求病人帶回記錄完成的日記卡。研究者將向病人解釋：如何測量和記錄PEF病人在完成隨訪1的當(dāng)日晚上開始記錄日記卡2）功能放大呼氣流量（PEF）測定：每例配備峰速儀。要求病人在每日早晨6： 30-7： 30和夜間（21： 00-22： 00）固定時 間各測定1次，每次測3遍，取均值，計錄在病情日記中。PEF日間變異率的技術(shù)方法如下：PEF晝夜波動率禮 代PEFf!WREF X100 %（日最高PEF+日最低PEF） / 23）FEV】的測定患者每次隨訪時，都要測定FEV。FEV1每次至少測量三遍，最佳兩者誤差小于5%，記 錄最大值。操作者應(yīng)在打

13、印出來的檢測報告上簽署姓名和日期，記錄病人編號。盡可能保證 在研究過程中使用同一臺肺功能儀，而且對于同一個病人而言，每次隨訪時FEV1的測定最 好保證在一天的同一時間（1小時）進(jìn)行。應(yīng)根據(jù)廠家要求定期校準(zhǔn)肺功能儀，保留肺功能 校準(zhǔn)記錄表。注：打印出來的FEV1檢測報告必須和患者的病例保存在一起。鼓勵患者在每次隨訪前4小 時內(nèi)停用喘樂寧氣霧劑和口服短效支氣管擴張劑。4）支氣管舒張試驗在隨訪1或隨訪2/2A，患者將進(jìn)行支氣管舒張試驗檢查。鼓勵患者在隨訪前4小時停 用喘樂寧氣霧劑。在吸入全寧喋400明前和吸入后15分鐘分別測量FEV1，每次測量三遍， 記錄最大值。并計算FEV1的改善率和增加的絕對值

14、。如果FEV1的改善率15%，且絕對值增 加200ml以上，則該患者支氣管舒張試驗陽性。氣道阻塞可逆性測定：善率）吸藥后吸藥前FEVi x 100%1吸藥刖FEV1（二）安全性評價不良事件試驗期間發(fā)生的所有不良事件（包括嚴(yán)重不良事件）。試驗室檢查治療前和治療結(jié)束時留取血、尿樣本進(jìn)行血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)檢查，分析治療前 后的變化。1）血液學(xué)指標(biāo)：血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)2）血生化指標(biāo)：ALT、AST、BUN、血糖、血鉀3）尿液分析：尿糖、尿蛋白、紅細(xì)胞和白細(xì)胞鏡檢心電圖：治療前后心電圖的變化體格檢查治療前和治療結(jié)束時進(jìn)行。病人退出如果停止治療對病人有利，醫(yī)生可以隨時終止病人

15、參加研究。病人可以隨時退出研究, 并不影響他（她）以后的治療。必須在CRF 上注明退出研究的具體原因（如不良反應(yīng)，未就診， 違背方案）。未就診的病人應(yīng)該電話或通信確定原因。應(yīng)盡量使退出的病人完成臨床和實驗 室檢查。因不良事件退出的患者兩周后安排一次隨訪，并進(jìn)行追蹤隨訪。如果病人沒有按照預(yù)約時間隨訪，研究者應(yīng)盡量通過電話與病人取得聯(lián)系，讓病人盡可 能回訪。如果病人不能回訪，請完成病例記錄表的研究總結(jié)。合并用藥記錄試驗過程中所有的合并用藥，并且在CRF上評注該合并用藥對該臨床試驗的有效性 結(jié)果是否有影響，對安全性是否有影響。九、統(tǒng)計學(xué)處理（一）樣本量估計根據(jù)以往研究資料估計，B藥治療后的晨間PEF

16、值增加25L/min，A藥的晨間PEF值增 加30L/min，兩種藥的PEF增加量差異為5 L/min，因此統(tǒng)計檢驗可分辨的差異應(yīng)小于5 L/min，故取可分辨的差異A =（30-25）x 0.9=4.5 1，標(biāo)準(zhǔn)差為12L/min。按照a=0.05的檢 驗水準(zhǔn)和80%的把握度，每組需要樣本量為n =隊Z005/2 + Z2 2 = 2（1.96 +。.84）2122 二皿A 24.52兩組各需要112人?？紤]率到可能有脫落，兩組各入組120例，即一共240例病人入選。（二）分析人群全分析集（Full Analysis Set，簡稱FAS）：指盡可能接近按意向性分析原則的理想的 受試者集。包括

17、所有進(jìn)入研究并被隨機化，接受過最少一次研究藥物治療并可提供一天日記1可分辨的差異A是指如果兩個總體均數(shù)的差異大于A時，該統(tǒng)計檢驗的P值a的概率大于等于所設(shè)定的 Power=1-P。對于本例而言，如果兩種藥的晨間PEF值的人群平均增加量的差異大于或等于5 L/min，則 每組完成該研究的人數(shù)為112人，則統(tǒng)計檢驗的結(jié)果為P 0，說明對照藥的“晨間PEF”改變量總體均數(shù)大于試驗藥的“晨間PEF”改變量總 1體均數(shù)，因此根據(jù)“晨間PEF”意義可知：對照藥的療效好；反之，如果3 |t|95% Conf.Interval+-group |-16.51718.1398451-118.110.000-16.

18、793-16.24135mpefv0 |-.2009387.0007882-254.940.000-.2024933-.1993842_cons |94.77352.2818624336.240.00094.217695.32945協(xié)方差分析要求資料殘差正態(tài)，兩組殘差的方差齊，治療分組（group）與協(xié)變量（mpefv0） 無交互作用，因此對上述分析結(jié)果進(jìn)一步考察：predict e,residual計算殘差swilk e進(jìn)行正態(tài)性檢驗殘差的正態(tài)性檢驗結(jié)果p=0.29784,按照=0.05的檢驗水準(zhǔn)可以認(rèn)為殘差近似服從正態(tài) 分布。Shapiro-Wilk W test for normal d

19、ataVariable | ObsWVz Probz+ e |1960.991411.2600.531 0.29784sdtest e,by（group）對兩組的殘差進(jìn)行方差齊性檢驗Variance ratio testGroup |1ObsMeanStd. Err.Std. Dev.95% Conf.Interval1丁|974.99e-09.0936965.9228037-.1859861.18598612|1992.89e-10.10186681.013562-.2021513.2021513combined+|1962.61e-09.0690874.9672232-.1362544.1

20、362544Ho: sd(1) = sd(2) TOC o 1-5 h z F(96,98)observed=F_obs=0.829F(96,98)lower tail=F_L=F_obs=0.829F(96,98)upper tail=F_U=1/F_obs=1.206Ha: sd(1) sd(2)P F obs = 0.1788 P F U = 0.3571 P F obs = 0.8212殘差方差齊性檢驗結(jié)果p=0.3571，按照a=0.10的檢驗水準(zhǔn)可以認(rèn)為殘差的方差齊。gen gmpef=group*mpefv0生成分組變量和協(xié)變量的交互作用項reg d group mpefv0 g

21、mpef加入交互作用項再進(jìn)行回歸分析d |1Coef.Std. Err.tP|t|95% Conf.Interval+group |-16.68925.3394998-49.160.000-17.35888-16.01962mpefv0 |-.2021865.0023773-85.050.000-.2068755-.1974974gmpef |.0009078.00163140.560.579-.00231.0041256_cons |95.01443.516887183.820.00093.9949296.03393加入治療分組（group）與協(xié)變量（mpefv0）的交互作用項分析，結(jié)果交互

22、作用的p = 0.579,遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于a=0.05的檢驗水準(zhǔn)，表明二者之間不存在交互作用。以上分析表明，該資料符合協(xié)方差分析的要求，因此協(xié)方差分析的結(jié)果是有效的。結(jié)論 是校正基線影響后，不同分組的總體療效有差別，且group的回歸系數(shù)P 0并且P 0.001，說明：在同樣基線的情況下，A藥的療效優(yōu)于B藥附錄隨機分組方案根據(jù)樣本量估計，每組需要120對。本研究采用隨機區(qū)組的方式隨機分組（Randomised Block），Block Size為4，每個Block中2名受試者為試驗組和2名受試者為對照組。對于每個適應(yīng)癥的受試者按就診的先后編號，連續(xù)4個受試者為一個Block，共有60 個Block，每

23、個編號對應(yīng)產(chǎn)生一個隨機數(shù)，在每個Block中，最小的2個隨機數(shù)對應(yīng)編號的 受試者為試驗組，最大的2個隨機數(shù)對應(yīng)編號的受試者為對照組。隨機數(shù)由Stata7.0軟件 產(chǎn)生，種子數(shù)為3176，結(jié)果如下：隨機分組（分藥編盲版）藥物編號Block隨機數(shù)用藥110.365064A藥210.636736A藥藥物編號Block隨機數(shù)用藥620.334253A藥720.540661A藥1030.309937A藥1130.200412A藥1440.133041A藥1540.371488A藥1850.368592A藥2050.323056A藥2260.36477A藥2360.739154A藥2770.294115A

24、藥2870.416021A藥2980.420215A藥3080.189262A藥3490.128179A藥3690.371477A藥38100.158064A藥40100.131228A藥41110.547104A藥44110.325209A藥45120.533688A藥46120.104271A藥50130.539171A藥51130.011595A藥54140.6491A藥55140.307486A藥57150.370967A藥59150.337711A藥63160.22872A藥64160.069209A藥65170.097671A藥66170.243851A藥69180.073738A

25、藥72180.335231A藥74190.05849A藥76190.123655A藥78200.321107A藥79200.563435A藥82210.404149A藥83210.184641A藥藥物編號Block隨機數(shù)用藥85220.29625A藥88220.428985A藥91230.344823A藥92230.476935A藥95240.033653A藥96240.641774A藥97250.576885A藥98250.347163A藥101260.013109A藥104260.218672A藥106270.482318A藥107270.007564A藥109280.044567A藥11

26、2280.349653A藥113290.14565A藥116290.457331A藥118300.02528A藥119300.144596A藥122310.022772A藥124310.43941A藥125320.606854A藥128320.386352A藥131330.536955A藥132330.115021A藥134340.087139A藥136340.152259A藥139350.34534A藥140350.423287A藥141360.58744A藥143360.490712A藥146370.330456A藥148370.726387A藥149380.616856A藥150380.

27、19934A藥153390.308319A藥155390.084485A藥158400.062989A藥160400.111335A藥163410.441626A藥164410.412599A藥藥物編號Block隨機數(shù)用藥167420.434392A藥168420.551687A藥169430.220682A藥172430.051313A藥173440.064747A藥176440.193183A藥177450.279572A藥180450.058196A藥181460.316501A藥182460.600875A藥185470.146827A藥188470.054352A藥190480.27

28、7705A藥192480.328539A藥195490.33929A藥196490.170893A藥197500.773683A藥198500.477147A藥201510.215429A藥203510.479518A藥207520.333455A藥208520.048027A藥210530.674649A藥211530.560835A藥213540.221014A藥216540.116899A藥218550.233601A藥220550.478624A藥222560.377899A藥223560.224878A藥225570.265521A藥228570.8442A藥229580.24442

29、4A藥231580.583133A藥233590.575301A藥236590.043879A藥239600.245033A藥240600.206999A藥310.843243B藥410.771987B藥藥物編號Block隨機數(shù)用藥520.922709B藥820.643657B藥930.579863B藥1230.544146B藥1340.733686B藥1640.698287B藥1750.773458B藥1950.750712B藥2160.842415B藥2460.85914B藥2570.623501B藥2670.813532B藥3180.691556B藥3280.785287B藥3390.9

30、18376B藥3590.525362B藥37100.850248B藥39100.349112B藥42110.889305B藥43110.893145B藥47120.753505B藥48120.804178B藥49130.802591B藥52130.598643B藥53140.80456B藥56140.886093B藥58150.649753B藥60150.622014B藥61160.487682B藥62160.523537B藥67170.971631B藥68170.731075B藥70180.762767B藥71180.793892B藥73190.690763B藥75190.715534B藥7

31、7200.577799B藥80200.698196B藥81210.633548B藥84210.910839B藥藥物編號Block隨機數(shù)用藥86220.52686B藥87220.806574B藥89230.536872B藥90230.853005B藥93240.779976B藥94240.899675B藥99250.82785B藥100250.756887B藥102260.475108B藥103260.872345B藥105270.779198B藥108270.849254B藥110280.42703B藥111280.365618B藥114290.876072B藥115290.457432B藥1

32、17300.945917B藥120300.218919B藥121310.536904B藥123310.475518B藥126320.961904B藥127320.838242B藥129330.540068B藥130330.988763B藥133340.612573B藥135340.877497B藥137350.657147B藥138350.63169B藥142360.806697B藥144360.945B藥145370.955382B藥147370.979689B藥151380.733722B藥152380.644554B藥154390.357174B藥156390.649394B藥15740

33、0.611101B藥159400.741367B藥161410.867349B藥162410.665927B藥藥物編號Block隨機數(shù)用藥165420.772215B藥166420.643999B藥170430.957509B藥171430.966306B藥174440.829388B藥175440.718641B藥178450.601323B藥179450.764186B藥183460.728125B藥184460.830425B藥186470.179033B藥187470.595188B藥189480.869071B藥191480.468946B藥193490.920094B藥194490

34、.433421B藥199500.881272B藥200500.845424B藥202510.846429B藥204510.49129B藥205520.996845B藥206520.515008B藥209530.968113B藥212530.793921B藥214540.345678B藥215540.245969B藥217550.857045B藥219550.962268B藥221560.411937B藥224560.852117B藥226570.952996B藥227570.917948B藥230580.899433B藥232580.740378B藥234590.913436B藥235590.

35、882997B藥237600.839123B藥238600.505099B藥隨機分組（揭盲版）藥物編號Block隨機數(shù)分組110.365064A藥210.636736A藥310.843243B藥410.771987B藥520.922709B藥620.334253A藥720.540661A藥820.643657B藥930.579863B藥1030.309937A藥1130.200412A藥1230.544146B藥1340.733686B藥1440.133041A藥1540.371488A藥1640.698287B藥1750.773458B藥1850.368592A藥1950.750712B藥2

36、050.323056A藥2160.842415B藥2260.36477A藥2360.739154A藥2460.85914B藥2570.623501B藥2670.813532B藥2770.294115A藥2870.416021A藥2980.420215A藥3080.189262A藥3180.691556B藥3280.785287B藥3390.918376B藥3490.128179A藥藥物編號Block隨機數(shù)分組3590.525362B藥3690.371477A藥37100.850248B藥38100.158064A藥39100.349112B藥40100.131228A藥41110.547104

37、A藥42110.889305B藥43110.893145B藥44110.325209A藥45120.533688A藥46120.104271A藥47120.753505B藥48120.804178B藥49130.802591B藥50130.539171A藥51130.011595A藥52130.598643B藥53140.80456B藥54140.6491A藥55140.307486A藥56140.886093B藥57150.370967A藥58150.649753B藥59150.337711A藥60150.622014B藥61160.487682B藥62160.523537B藥63160.2

38、2872A藥64160.069209A藥65170.097671A藥66170.243851A藥67170.971631B藥68170.731075B藥69180.073738A藥藥物編號Block隨機數(shù)分組70180.762767B藥71180.793892B藥72180.335231A藥73190.690763B藥74190.05849A藥75190.715534B藥76190.123655A藥77200.577799B藥78200.321107A藥79200.563435A藥80200.698196B藥81210.633548B藥82210.404149A藥83210.184641A藥8

39、4210.910839B藥85220.29625A藥86220.52686B藥87220.806574B藥88220.428985A藥89230.536872B藥90230.853005B藥91230.344823A藥92230.476935A藥93240.779976B藥94240.899675B藥95240.033653A藥96240.641774A藥97250.576885A藥98250.347163A藥99250.82785B藥100250.756887B藥101260.013109A藥102260.475108B藥103260.872345B藥104260.218672A藥藥物編號B

40、lock隨機數(shù)分組105270.779198B藥106270.482318A藥107270.007564A藥108270.849254B藥109280.044567A藥110280.42703B藥111280.365618B藥112280.349653A藥113290.14565A藥114290.876072B藥115290.457432B藥116290.457331A藥117300.945917B藥118300.02528A藥119300.144596A藥120300.218919B藥121310.536904B藥122310.022772A藥123310.475518B藥124310.43

41、941A藥125320.606854A藥126320.961904B藥127320.838242B藥128320.386352A藥129330.540068B藥130330.988763B藥131330.536955A藥132330.115021A藥133340.612573B藥134340.087139A藥135340.877497B藥136340.152259A藥137350.657147B藥138350.63169B藥139350.34534A藥藥物編號Block隨機數(shù)分組140350.423287A藥141360.58744A藥142360.806697B藥143360.490712A藥144360.945B藥145370.955382B藥146370.330456A藥147370.979689B藥148370.726387A藥149380.616856A藥150380.1993