cha藥物的雜質(zhì)檢查課件

1、2022/8/16第三章 藥物的雜質(zhì)檢查 3.1 概述 3.2 一般雜質(zhì)的檢查方法3.3 特殊雜質(zhì)的檢查方法第1頁，共78頁。2022/8/16概 述3.1 概述 檢查有效性：以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，最終以臨床療效來評(píng)價(jià)；安全性：熱原檢查、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過敏試驗(yàn)、升壓或降壓物質(zhì)檢查等。純度要求：對(duì)各類雜質(zhì)的檢查；制劑通則：含量均勻性，溶出度、釋放度、裝量差異、生物利用度的均一性；第2頁，共78頁。2022/8/16一、藥物的純度與要求藥物的純度 指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣。概 述含量測(cè)定雜質(zhì)檢查理化常數(shù)外觀性狀結(jié)構(gòu)藥物純度藥物純度從用藥安全、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮；考慮雜質(zhì)的

2、生理作用； 藥物合格不合格化學(xué)試劑不能代替藥品！第3頁，共78頁。2022/8/16藥物的雜質(zhì) 指藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效，甚至對(duì)人體健康有害的物質(zhì)。 藥物的純度與要求例：乙酰水楊酸 水楊酸 第4頁，共78頁。2022/8/16二、雜質(zhì)的來源在貯藏過程中引入合成過程中，原料不純；有一部分原料沒有反應(yīng)完全；反應(yīng)中間產(chǎn)物和副產(chǎn)物在精制時(shí)沒有除凈；在制成制劑的過程中，產(chǎn)生新的雜質(zhì)；制劑生產(chǎn)過程中所用溶劑、試劑的殘留；與生產(chǎn)器皿接觸引入雜質(zhì)； 受外界條件的影響，發(fā)生水解、氧化、分解、聚合、異構(gòu)化、發(fā)霉等變化。 由生產(chǎn)過程中引入概 述第5頁，共78頁。2022/8/16例：乙酰水楊

3、酸 水楊酸 二羥乙基過氧化物（有毒） 麻醉乙醚例：例：差向四環(huán)素（毒性高、活性低） 四環(huán)素雜質(zhì)的來源與種類第6頁，共78頁。2022/8/16按理化性質(zhì)分類無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑按毒性分類普通雜質(zhì)（信號(hào)雜質(zhì)）毒性雜質(zhì)（有害雜質(zhì)）按來源分類一般雜質(zhì)、特殊雜質(zhì)一般雜質(zhì) 是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。特殊雜質(zhì) 是指在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中引入的雜質(zhì)。 雜質(zhì)的來源與種類三、雜質(zhì)的種類第7頁，共78頁。2022/8/16四、雜質(zhì)的限量雜質(zhì)限量 是指藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。通常用百分之幾或百萬分之幾（ppm）來表示。雜質(zhì)的量 雜質(zhì)限量合格不合格雜質(zhì)的量

4、概 述第8頁，共78頁。2022/8/16雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法雜質(zhì)對(duì)照品或純品溶液供試品溶液在相同條件下處理 平行操作 比較結(jié)果 顏色比色渾濁比濁色斑比較色斑特點(diǎn)：不需知道雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量；必須有對(duì)照品或是純品。 雜質(zhì)的限量第9頁，共78頁。2022/8/16雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法例1：中國(guó)藥典規(guī)定檢查砷鹽時(shí)，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0ml（每1ml相當(dāng)于1ug的As）制備的標(biāo)準(zhǔn)砷斑，今依法檢查溴化鈉中的砷鹽，規(guī)定含砷量不得超過0.0004% ，問應(yīng)取供試品多少克？ 雜質(zhì)的限量第10頁，共78頁。2022/8/16雜質(zhì)限

5、量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法例2：檢查對(duì)乙酰氨基酚中的氯化物，取對(duì)乙酰氨基酚2.0g，加水100ml，加熱溶解，冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查氯化物，所產(chǎn)生的渾濁與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當(dāng)于10ug的Cl-）制成的對(duì)照液比較，不得更濃，問氯化物的限量？雜質(zhì)的限量第11頁，共78頁。2022/8/16雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法、比較法 靈敏度法供試品溶液特點(diǎn)：以該檢測(cè)條件下反應(yīng)的靈敏度來控制雜質(zhì)限量不需對(duì)照品 試劑無正反應(yīng)合格 有正反應(yīng)不合格 雜質(zhì)的限量第12頁，共78頁。2022/8/16雜質(zhì)限量檢查方法分為：標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法、靈敏度法

6、、比較法 比較法供試品 測(cè)定特定的待檢雜質(zhì)的參數(shù) 如：測(cè)定A、pH值等 結(jié)果規(guī)定的限量 特點(diǎn)：不需要對(duì)照品 雜質(zhì)的限量第13頁，共78頁。2022/8/16一般雜質(zhì)的檢查方法3.2 一般雜質(zhì)的檢查方法氯化物檢查法硫酸鹽檢查法重金屬檢查法一般雜質(zhì)的檢查方法溶液顏色檢查法鐵鹽檢查法砷鹽檢查法易炭化物檢查法溶液澄清度檢查法干燥失重測(cè)定法殘留溶劑測(cè)定法熾灼殘?jiān)鼨z查法水分測(cè)定法第14頁，共78頁。2022/8/16（一）原理一、氯化物檢查法（二）操作（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液稀HNO310mlH2O稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml

7、50ml 暗處放置5min 暗處放置5min一般雜質(zhì)的檢查方法第15頁，共78頁。2022/8/16供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液稀HNO310mlH2O稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置5min 暗處放置5min（三）注意事項(xiàng)及討論1. 條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì) ；氯化物檢查法第16頁，共78頁。2022/8/16供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液稀HNO310mlH2O稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置5min 暗處放置5min（三）注意事項(xiàng)及討論1.

8、條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì) ；酸性條件稀硝酸；可以加速氯化銀的生成；產(chǎn)生較好的乳濁；可避免產(chǎn)生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀。氯化物檢查法第17頁，共78頁。2022/8/16供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液稀HNO310mlH2O稀HNO310mlH2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置5min 暗處放置5min（三）注意事項(xiàng)及討論1. 條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì) ；酸性條件稀硝酸；稀釋到40ml后加硝酸銀試液；使生成白色渾濁而不是白色沉淀 氯化物檢查法第18頁，共78頁。2022/8/16供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液稀HNO310mlH2O稀HNO310ml

9、H2O40ml40mlAgNO31mlAgNO31mlH2OH2O50ml50ml 暗處放置5min 暗處放置5min（三）注意事項(xiàng)及討論1. 條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì) ；酸性條件稀硝酸；稀釋到40ml后加硝酸銀試液；暗處放置 ；比濁方法：黑色背景，自上而下的觀察 ；平行操作。 氯化物檢查法第19頁，共78頁。2022/8/16反復(fù)過濾至澄清H2O（三）注意事項(xiàng)及討論2. 供試品溶液不澄清時(shí)的處理方法過濾3. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法內(nèi)消色法/外消色法稀HNO3H2OAgNO31ml 暗處放置10min標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液AgNO31mlH2O無Cl- 暗處放置5min 暗處放置5min50ml5

10、0ml內(nèi)消色法2倍量的供試品氯化物檢查法第20頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論3. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法內(nèi)消色法/外消色法外消色法 向供試品溶液中加入某種試劑，使供試品溶液的顏色褪去或與對(duì)照品溶液顏色相同后再依法檢查。 4. 供試品溶液顯堿性時(shí)的處理方法先中和為中性后再檢查；避免硝酸銀在堿性條件下生成氫氧化銀和氧化銀。5. 預(yù)先排除干擾物。氯化物檢查法第21頁，共78頁。2022/8/16（一）原理二、硫酸鹽檢查法（二）操作（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)K2SO4溶液H2OH2O25% BaCl2 5ml25% BaCl2 5mlH2OH2O50ml50ml放置10mi

11、n放置10min40ml40ml稀HCl 2ml稀HCl 2ml一般雜質(zhì)的檢查方法第22頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論1. 條件 納氏比色管應(yīng)配對(duì) ；酸性條件稀鹽酸；比濁方法：黑色背景，自上而下的觀察 ；平行操作。 2. 供試品溶液不澄清時(shí)的處理方法過濾3. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法內(nèi)消色法/外消色法硫酸鹽檢查法第23頁，共78頁。2022/8/16過硫酸銨 50mg過硫酸銨 50mg（一）原理三、鐵鹽檢查法（二）操作（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液H2OH2O30% 硫氰酸銨 3ml30% 硫氰酸銨 3mlH2OH2O50ml50ml25ml25ml稀HCl 4ml

12、稀HCl 4ml35ml35ml一般雜質(zhì)的檢查方法第24頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液H2OH2O25ml25ml過硫酸銨 50mg過硫酸銨 50mg稀HCl 4ml稀HCl 4ml35ml35ml30% 硫氰酸銨 3ml30% 硫氰酸銨 3mlH2OH2O50ml50ml納氏比色管應(yīng)配對(duì)；酸性條件稀鹽酸加過硫酸銨氧化劑： 加過量硫氰酸銨 比色方法：白色的背景上，自上而下的觀察。稀鹽酸可以防止鐵鹽水解氧化供試品中 Fe2+生成Fe3+ ；防止光線使硫氰酸鐵還原或分解退色。增加生成的配合物的穩(wěn)定性，提高靈敏度；消除Cl-、PO43-、SO42-等離子與鐵

13、鹽形成配合物的干擾。鐵鹽檢查法第25頁，共78頁。2022/8/16四、重金屬檢查法重金屬 指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的金屬雜質(zhì)。Pb第一法第四法重金屬含量低的藥物(25g)第三法使用范圍微孔濾膜法硫化鈉法溶于堿性水溶液而難于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的藥物熾灼后的硫代乙酰胺法含芳環(huán)、雜環(huán)以及難溶于水、乙醇的藥物第二法一般雜質(zhì)的檢查方法第26頁，共78頁。2022/8/16第一法 硫代乙酰胺法黃色至棕黑色混懸液（一）原理（二）操作（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法）供試品溶液標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液H2O醋酸鹽buffer（pH3.5）2mlH2O醋酸鹽buffer（pH

14、3.5）2ml25ml25ml硫代乙酰胺 2ml搖勻放置2min硫代乙酰胺 2ml搖勻放置2min重金屬檢查法第27頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論1. 條件 用Pb(NO3)2先配制貯備液，并加入硝酸防止鉛鹽的水解，臨用前稀釋；醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 硫代乙酰胺試液 ；平行操作； 比色方法：白色背景，自上而下的觀察 ；重金屬檢查法硫代乙酰胺法第28頁，共78頁。2022/8/162. 供試品溶液有色時(shí)的處理方法外消色法/內(nèi)消色法外消色法用稀焦糖溶液調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管顏色一致。 用對(duì)測(cè)定不干擾的指示劑調(diào)節(jié)對(duì)照管顏色與樣品管顏色一致。內(nèi)消色法重金屬檢查法硫代乙酰胺

15、法第29頁，共78頁。2022/8/163. 干擾物的排除方法高鐵鹽（Fe3+）供試品中微量高價(jià)Fe3+存在 供試品為鐵鹽（大量的Fe3+）藥物本身能生成不溶性硫化物加入掩蔽劑 重金屬檢查法硫代乙酰胺法第30頁，共78頁。2022/8/16第二法 熾灼后的硫代乙酰胺法 （一）原理 供試品在500-600熾灼破壞后，加HNO3加熱處理，再按第一法進(jìn)行檢查。 （二）操作重金屬檢查法第31頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論HNO3處理后必須蒸干除盡氧化氮；熾灼溫度：500600；含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物應(yīng)用鉑坩堝、石英坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿。重金屬檢查法熾灼后硫代乙酰胺法第32頁，共78

16、頁。2022/8/16第三法 硫化鈉法 （一）原理 （二）操作（標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照法，比色）（三）注意事項(xiàng)及討論堿性條件：NaOH顯色劑：Na2S 重金屬檢查法黃色至棕黑色混懸液第33頁，共78頁。2022/8/16第四法 微孔濾膜法 （一）原理：同第一法 （二）操作CABFE濾器下部濾器上蓋連接頭輔助濾板D濾膜(直徑10mm, 孔徑3.0m)墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)重金屬檢查法微孔濾膜過濾法檢查重金屬裝置第34頁，共78頁。2022/8/16五、砷鹽檢查法古蔡氏法白田道夫法二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法）奇列氏法（次磷酸法）一般雜質(zhì)的檢查方法第35頁，共78頁。2022/8/16（一

17、）原理 砷()的反應(yīng)： As3+ + 3Zn + 3H+ AsH3+ 3Zn2+ AsO33- + 3Zn + 9H+ AsH3+ 3Zn2+ + 3H2O AsH3 + 3HgBr2 3HBr + As(HgBr)3（黃色） AsH3 + 2As(HgBr)3 3AsH(HgBr)2 （棕色） AsH3 + As(HgBr)3 3HBr + As2Hg3（黑色） 砷鹽檢查法古蔡氏法第36頁，共78頁。2022/8/16（二）操作8cm有孔玻璃旋塞導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液生成砷斑吸收硫化氫氣體古蔡氏法檢砷裝置砷鹽檢查法古蔡氏

18、法標(biāo)準(zhǔn)砷斑 供試品砷斑第37頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用HCl：提供酸性環(huán)境，反應(yīng)物；加KI和酸性SnCl2的作用：做還原劑，還原砷()為砷()砷鹽檢查法古蔡氏法 As3+ + 3Zn + 3H+ AsH3+ 3Zn2+ AsO33- + 3Zn + 9H+ AsH3+ 3Zn2+ + 3H2O第38頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用加KI和酸性SnCl2的作用：KI被氧化生成的I2又可以被SnCl2還原為I I與反應(yīng)中產(chǎn)生的Zn 2能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成AsH3的反應(yīng)不斷進(jìn)行。砷鹽檢查法古蔡氏法 As3+ + 3

19、Zn + 3H+ AsH3+ 3Zn2+ AsO33- + 3Zn + 9H+ AsH3+ 3Zn2+ + 3H2O第39頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用加KI和酸性SnCl2的作用：KI和酸性SnCl2可抑制SbH3生成 銻斑，影響結(jié)果觀察SnCl2可以與Zn生成鋅錫齊，起去極化的作用，使氫氣均勻連續(xù)發(fā)生 砷鹽檢查法古蔡氏法第40頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論 各試劑的作用醋酸鉛棉花的作用 ：吸收H2S，排除硫化物干擾 砷鹽檢查法古蔡氏法第41頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論2. 反應(yīng)的最佳條件 加Zn粒：能通過1號(hào)

20、篩（850-1000m）；約2g鹽酸酸性下反應(yīng)溫度2540，45min標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（1g/ml）砷鹽檢查法古蔡氏法3. 供試品砷斑和標(biāo)準(zhǔn)砷斑應(yīng)平行操作，并立即觀察； 供試品砷斑與標(biāo)準(zhǔn)砷斑比較，顏色不得更深。第42頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論4. 干擾物的排除 如供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽等應(yīng)在檢查前加入HNO3處理，氧化成硫酸鹽，再做檢查；供試品若為鐵鹽，需先加酸性SnCl2試液，將Fe3+還原為Fe2+ 砷鹽檢查法古蔡氏法第43頁，共78頁。2022/8/16（三）注意事項(xiàng)及討論4. 干擾物的排除 供試品為共價(jià)鍵結(jié)合的砷化物，要先進(jìn)行有機(jī)破壞，否則檢出結(jié)

21、果偏低或難以檢出。排除方法：酸破壞法/堿破壞法酸破壞法：+稀硫酸與溴化鉀，如：葡萄糖中砷鹽的檢查堿破壞法：+氫氧化鈣，500-600灼燒，如：中藥麻仁丸中砷 鹽的檢查 +無水碳酸鈉堿融，如：苯甲酸鈉中砷鹽的檢查砷鹽檢查法古蔡氏法第44頁，共78頁。2022/8/16（四）古蔡氏法的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高。缺點(diǎn)：不適于含銻的藥物。砷鹽檢查法古蔡氏法第45頁，共78頁。2022/8/16五、砷鹽檢查法白田道夫法一般雜質(zhì)的檢查方法（一）原理棕褐色的膠態(tài)砷 （二）特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：不受銻干擾 。缺點(diǎn)：靈敏度低 。第46頁，共78頁。2022/8/16五、砷鹽檢查法 二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法） 一般

22、雜質(zhì)的檢查方法（一）原理紅色的膠態(tài)銀 紅色的膠態(tài)銀 第47頁，共78頁。2022/8/16（二）操作Ag-DDC法檢砷裝置砷鹽檢查法Ag-DDC法AsH3發(fā)生瓶醋酸鉛棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液吸收硫化氫氣體Ag-DDC第48頁，共78頁。2022/8/16（三） Ag-DDC法的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：靈敏度高； 可限量也可定量； 銻干擾小缺點(diǎn)：吡啶有惡臭，中國(guó)藥典改為Ag-DDC的三乙胺-氯仿（1.8：98.2）溶液代替，靈敏度略低。 砷鹽檢查法Ag-DDC法第49頁，共78頁。2022/8/16五、砷鹽檢查法奇列氏法（次磷酸法） 一般雜質(zhì)的檢查方法（一）原理（二）特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)

23、：不受S2-、SO32-、Sb的干擾，適用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物砷鹽的檢查 缺點(diǎn)：靈敏度較古蔡氏法低 。第50頁，共78頁。2022/8/16六、溶液顏色檢查法一般雜質(zhì)的檢查方法是控制藥物中有色雜質(zhì)量的方法 中國(guó)藥典收載有三種方法： 第一法 目視比色法，即與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較的方法。第二法 分光光度法。第三法 色差計(jì)法 第51頁，共78頁。2022/8/16七、易炭化物檢查法一般雜質(zhì)的檢查方法易炭化物指藥物中遇硫酸易炭化或易氧化而呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。方法：H2SO4炭化后與對(duì)照液比較。 對(duì)照液：（1）“溶液顏色檢查”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液

24、按規(guī)定方法配成的對(duì)照液；（3）高錳酸鉀液。 第52頁，共78頁。2022/8/16八、溶液澄清度檢查法 一般雜質(zhì)的檢查方法澄清度檢查是檢查藥品溶液的混濁程度。它可以反映藥物溶液中微量不溶性雜質(zhì)的存在。 方法：與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比濁。濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備原理： 甲醛腙（白色混濁） 肼 第53頁，共78頁。2022/8/16溶液澄清度檢查法 澄清指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑或未超過0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。 第54頁，共78頁。2022/8/16九、熾灼殘?jiān)鼨z查法一般雜質(zhì)的檢查方法熾灼殘?jiān)?指有機(jī)藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機(jī)藥物加熱分解后，高溫?zé)胱?，所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無機(jī)雜質(zhì)的硫酸鹽。0.1%0.2%12 mg第55

25、頁，共78頁。2022/8/16十、干燥失重測(cè)定法一般雜質(zhì)的檢查方法干燥失重 藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。 用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。 恒重 供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。第56頁，共78頁。2022/8/16干燥失重測(cè)定法分類適用范圍備注常溫常壓干燥受熱較穩(wěn)定的藥物 105，一般2-4h，干燥至恒重 干燥劑干燥適用于受熱易分解或揮發(fā)的供試品 常用干燥劑：硅膠、五氧化二磷、濃硫酸等 減壓干燥法 適用于熔點(diǎn)低，受熱不穩(wěn)定及較難趕除水分的供試品 熱分析法研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學(xué)變化，對(duì)物

26、質(zhì)進(jìn)行物理常數(shù)（如熔點(diǎn)和沸點(diǎn)）的確定、鑒別和純度檢查的方法 包括：熱重分析法、差熱分析法等 干燥失重測(cè)定方法： 第57頁，共78頁。2022/8/16十一、水分測(cè)定法一般雜質(zhì)的檢查方法2005版中國(guó)藥典二部收載兩種方法：費(fèi)休氏法、甲苯法 （一）費(fèi)休氏法A供試品消耗的費(fèi)休試液的體積B空白消耗的費(fèi)休試液的體積F每1ml費(fèi)休試劑相當(dāng)于水的重量(mg)W供試品的重量第58頁，共78頁。2022/8/16水分測(cè)定法費(fèi)休氏法費(fèi)休試液的配制 稱取碘(置硫酸干燥器內(nèi)48小時(shí)以上)110g，置干燥的具塞燒瓶中，加無水吡啶160ml,注意冷卻，振搖至碘全部溶解后，加無水甲醇300ml，稱定重量，將燒瓶置冰浴中冷卻

27、，通入干燥的二氧化硫至重量增加72g，再加無水甲醇使成1000ml，密塞，搖勻，在暗處放置24小時(shí)。本液應(yīng)遮光，密封，置陰涼干燥處保存。臨用前應(yīng)標(biāo)定濃度 第59頁，共78頁。2022/8/16（二）甲苯法適用于含揮發(fā)性成分的藥品 A500ml的短頸圓底燒瓶；B水分測(cè)定管；C直形冷凝管，外管長(zhǎng)40cm。 甲苯法裝置水分測(cè)定法第60頁，共78頁。2022/8/16十二、殘留溶劑測(cè)定法一般雜質(zhì)的檢查方法殘留溶劑 指在合成原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。第61頁，共78頁。2022/8/163.3 特殊雜質(zhì)的檢查方法特殊雜質(zhì) 是指在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中引入

28、的雜質(zhì)。 原理：利用藥品和雜質(zhì)在理化性質(zhì)及生理作用的差異 方法：色譜分析法 光譜分析法 化學(xué)分析法 物理分析法 生物學(xué)分析法 特殊雜質(zhì)的檢查方法第62頁，共78頁。2022/8/16一、色譜分析法包括：薄層色譜法、高效液相色譜法、氣相色譜法 （一）薄層色譜法（TLC法）1、雜質(zhì)對(duì)照法 適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對(duì)照品的情況。例：枸櫞酸乙胺嗪中N-甲基哌嗪的檢查 N-甲基哌嗪供試品(50mg/ml)10lN-甲基哌嗪對(duì)照品(50mg/ml)10l特殊雜質(zhì)的檢查方法第63頁，共78頁。2022/8/162、供試品溶液自身稀釋對(duì)照法適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無雜質(zhì)對(duì)照品的情況 例：氫化可的松中“其

29、他甾體”的檢查 供試品液：3mg/ml對(duì)照液：60g/ml（供試液稀釋50倍）判斷： 供試品溶液的雜質(zhì)斑點(diǎn)數(shù)3個(gè)； 顏色對(duì)照液主斑點(diǎn)顏色。 薄層色譜法第64頁，共78頁。2022/8/163、雜質(zhì)對(duì)照品法與供試品溶液自身稀釋對(duì)照法并用4、對(duì)照藥物法當(dāng)無合適的雜質(zhì)對(duì)照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色和主成分顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可以用含待檢測(cè)雜質(zhì)符合限度要求的與供試品相同的藥物作為對(duì)照品。薄層色譜法第65頁，共78頁。2022/8/16內(nèi)標(biāo)法加校正因子法外標(biāo)法加校正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 峰面積歸一化法（二）高效液相色譜法（HPLC法）HPLC法檢查雜質(zhì)的方

30、法有五種：特殊雜質(zhì)的檢查方法第66頁，共78頁。2022/8/161、內(nèi)標(biāo)法加校正因子法 適用于有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)能夠測(cè)定雜質(zhì)的校正因子雜質(zhì)的含量測(cè)定。高效液相色譜法對(duì)照品+內(nèi)標(biāo)進(jìn)樣，求校正因子 供試品+內(nèi)標(biāo)進(jìn)樣，求Cx 內(nèi)標(biāo)物濃度 雜質(zhì)對(duì)照品濃度 供試品中雜質(zhì)的峰面積內(nèi)標(biāo)物的峰面積雜質(zhì)對(duì)照品的峰面積 供試品中雜質(zhì)濃度 第67頁，共78頁。2022/8/162、外標(biāo)測(cè)定法 適用于有對(duì)照品的雜質(zhì)，而且進(jìn)樣量能夠精確控制的情況。 3、加校正因子的主成分自身對(duì)照測(cè)定法高效液相色譜法例：紅霉素中紅霉素B、C的檢查： 對(duì)照品液(0.2mg/ml)進(jìn)樣20l，調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)滿量程的20%； 供試品液(4m

31、g/ml)進(jìn)樣20l，紅霉素B、C校正后的A，均不得大于對(duì)照品液的主峰面積；其它單個(gè)雜質(zhì)峰的峰面積之和不得大于對(duì)照品液主峰面積（5.0%）。對(duì)照品液：供試品的稀釋液 第68頁，共78頁。2022/8/164、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 該方法適用于沒有雜質(zhì)對(duì)照品的情況。高效液相色譜法對(duì)照品液：供試品的稀釋液 例:甲硝唑中2-甲基-5-硝基咪唑的檢查： 對(duì)照品液(0.01mg/ml)進(jìn)樣20l，調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)10%30% 樣品液(0.14mg/ml)進(jìn)樣20l，雜質(zhì)峰的峰面積之和不得大于對(duì)照品液主峰面積的1.0%。 第69頁，共78頁。2022/8/165、面積歸一化法 適用于粗略測(cè)量供試品中雜質(zhì)的含量。高效液相色譜法 例：利巴韋林中有關(guān)雜質(zhì)的檢查： 對(duì)照品液(5g/ml)進(jìn)樣10l,調(diào)靈敏度，使主峰達(dá)滿量程的20%25% 樣品液(0.4mg/ml)進(jìn)樣10l, 各雜質(zhì)峰的面積之和不得超過總峰面積