三種不同劑量的鹽酸帕羅諾司瓊對預防小兒斜視術后惡心嘔吐的研究

1、尊敬的編輯遵照專家的意見，文章已經做了如下修改“文章的病人一般資料中沒有列出性別，對于術后惡心嘔吐，性別是非常重要因素，應該加以分析?！被卮穑何覀円呀浽黾恿嘶颊叩男詣e資料，見表 1?！皥D1列的是病人生存率，這個提法在本文中是否欠妥？ ”回答：我們已經將生存率改為 未發(fā)生治療失敗的患者比例；圖1標題改為兩組患者的治療失敗時間曲線。帕洛諾司瓊與格拉司瓊預防眼球摘除加義眼植入術后惡心嘔吐的效果比較胡瀟 譚放 李文獻Comparison of effect of palonosetron and granisetron in preventing postoperative nausea and vo

2、miting for patients undergoing orbital hydroxyapatite implant surgery 【摘要】 目的 比較兩種不同劑量的帕洛諾司瓊與格拉司瓊對預防患者眼球摘除加義眼植入手術后惡 心嘔吐的效果及其安全性。方法 擇期全麻下行眼球摘除加義眼植入手術的患者80名，ASA I-n級，年齡18-70歲，隨機分為兩組，P組：帕洛諾司瓊 2.5科g/kgn=40), G組：格拉司瓊 40科g/kgn=40)。均予麻 醉誘導前 5min 靜注不同劑量的帕洛諾司瓊和格拉司瓊，在預設的時間點觀察惡心和嘔吐的嚴重程度，評估完全緩解率，并記錄各組的治療失敗時間。結果

3、 兩組患者在0-4h,4-24 時間段的惡心和嘔吐評分存在顯著差異( P0.05) ， 此外， 在 24-48h內 G 組的惡心評分顯著高于P 組(P0.05 ) ；除了 24-72h， P 組的完全緩解率均高于 G 組( P0.05 ) 。結論2.5科g/kg的帕洛諾司瓊比40科gkg的格拉司瓊對于預防術后惡心嘔吐更有效?！?關鍵詞 】 帕洛諾司瓊；格拉司瓊； PONVAbstractObjective : To compare the effect of 2 different doses of palonosetron and granisetron of preventing post

4、operative nausea and vomiting in patients undergoing orbital hydroxyapatite implant surgery.Method:80 patients(ASA I - n ) aged between 18 and 70 years old ,and scheduled for orbital hydroxyapatite implant surgery were enrolled in this study.They were assigned into two groups randomly:Group P(palono

5、setron 2.5 科 g/kg)and Group G(granisetron 40 科 g/kg)Each group contained 40 patients who received palonosetron or granisetron 5 minutes before induction fo anaesthesia.The severity of nausea and vomiting ,complete response(CR),and time to treatment failure(TTF) were evaluated during the postoperativ

6、e time intervals .Result:The severity of nausea and vomiting during the intervals of 0-4h and 4-24h was significantly different between Group P and Group G (P0.05) .Scores of nausea during 24-48hwere also declined in Group P compared with Group G(P0.05 ) .CR of Group P was stasticly higher than Grou

7、p G during any intervals except 24-72h(P0.05). TTF was significantly longer in Group P than in Group G(P0.05)Conclusion:Compared with granisetron 40 科 g/kg, palonosetron 2.5 科 g/kg could prevent postoperative nausea and vomiting more effectively.【 Key words 】 palonosetron;granisetron;PONV已經有研究表明，眼球摘

8、除加義眼植入手術容易發(fā)生術后惡心嘔吐( PONV ) 1 。惡心嘔吐可以導致一系列不良事件，如傷口開裂、術后出血可能性增加，此外，嘔吐可引起反流誤吸事件發(fā)生2， 3 。且有研究表明，PONV 可能導致眼內壓升高4 。 ，因此，在該手術中預防性使用鎮(zhèn)吐治療是有必要的。 帕洛諾司瓊是第二代5-HT 3 受體拮抗劑， 其與第一代產品包括格拉司瓊、雷莫司瓊相比，有更長的半衰期(40h)及有更強的親和力(pKi=10.45),預防延遲性嘔吐(化療或手術后 24h 發(fā)生的嘔吐)效果更加5 。由于帕洛諾司瓊在眼球摘除+義眼植入手術中的鎮(zhèn)吐效果還鮮有報道， 因此本研究的目的是評價此類手術中， 帕洛諾司瓊和格

9、拉司瓊應用的有效性，為臨床應用提供指導、資料和方法作者單位： 200031 復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院麻醉科通信作者：譚放， HYPERLINK mailto:tanfang1977 tanfang1977一般資料本試驗得到復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院倫理委員會批準。 如選標準： 擇期行眼球摘除加義眼植入手術的患者 80例，ASA I-n級，年齡18-70歲，BMI30 kg/m 2;3 嚴重心、肺、肝、腎疾病； 4 已知對5-HT3 受體拮抗劑過敏者；5 有癥狀的腦轉移或有精神障礙者。病例剔除標準： 1 、試驗過程中發(fā)現有不符合入組標準，或符合排除標準者； 2 、入組后未按試驗方案給藥者；3

10、、手術麻醉、伴隨用藥等未按試驗方案要求進行著；4 、由于各種原因未完成預定的手術者；5、觀察中受試者自行退出。研究設計 : 采用隨機、雙盲、陽性藥隨機對照的方法，觀察格拉司瓊和帕洛諾司瓊在預防眼球摘除手術所致惡心嘔吐的安全和有效性。 受試者跟據隨機數字表格采用排序法入組， 按照給予帕羅諾司瓊（歐賽（鹽酸帕洛諾司瓊注射液） ；規(guī)格： 5ml ： 0.25mg ；齊魯制藥（海南）有限公司）和格拉司瓊（樞星（鹽酸格拉諾司瓊注射液） ；規(guī)格： 3ml ： 3mg ；寧波市天衡制藥有限公司）分為：P組：給予帕洛諾司瓊2.5 jig/kg G組：給予格拉司瓊40（ig/kg由于眼球摘除手術本身就容易導致P

11、ONV 4，故本研究不設空白對照組。兩組患者術前均接受PONV 簡化風險評估（ Apfel 簡化風險評分） 。實驗方法麻醉誘導前由一名麻醉護士按照實驗設計將格拉司瓊和帕洛諾司瓊稀釋成10ml ，予麻醉誘導前交由一名對分組情況不知情的麻醉醫(yī)生給兩組病人分別注射，注射時間不少于 10 秒，麻醉護士不參與研究觀察的過程中。麻醉誘導采用丙泊酚2.5mg/kg , 羅庫溴銨 0.6mg/kg ，舒芬太尼OFg/kg插入合適型號的喉罩。術中采用七氟醛吸入維持，調節(jié)呼氣末七氟醛濃度為1MAC。間斷追加舒芬太尼，總量不超過0.6g/kg手術結束前10min給予酮珞酸0.5mg/kg鎮(zhèn)痛，術畢關閉七氟醚，靜注丙

12、泊酚1mg/kg ，轉送術后恢復室，不給予拮抗劑，待病人清醒，潮氣量R 8ml/kg, PetCO25 次） 。療效指標 主要指標時術后0-24h、24-72h的完全緩解率（CR）及治療失敗時間（TTF ） 和治療失敗率。完全緩解定義為未發(fā)生嘔吐也未采用其它止吐藥物治療。完全緩解率=CR人數 / 合格病例總數；治療失敗時間定義為首次出現嘔吐或首次采用其他藥物治療的時間，以先發(fā)生者為準。鑒于本院術后禁食為4h,我們也希望研究進食前和進食后的不同CR值，因此療效指標還包括次要指標：術后 0-4h ， 4-72h， 0-72h 的完全緩解率（ CR ） 。統(tǒng)計學方法采用SAS6.12軟件，計量資料進

13、行正態(tài)檢驗，符合正態(tài)檢驗的數據采用單因素方差分析，均數間兩兩比較采用SNK方法；計數資料采用卡方檢驗及Fisher確切概率檢驗；等級資料采用Kruskal Wallis法進行檢驗分析；各組的治療失敗時間采用Kaplan Meier法和LogRank法進行比較。P0.05 ） 。表1病人一般資料General information of patients年齡（yr）性別（男/女）身高（cm）體重（cm）麻醉時間（min）Apfel簡化風險 評分G組(n=40)41.07 43.4625/15168.40 7.7165.73 如.9267.93 41.621 i2P組(n=40)42.63 44

14、.8427/13167.12 6.9065.08 45.2971.13 47.771 i2P值0.62610.6392P=0.4384P=0.79420.3435P=0.4956年齡 身高、體重、麻醉時間采用平均數標準差表示，Apfel簡化風險評分采用中位數土四分位數間距表示Age, height, body weight and anesthesia time are represented as means standard deviatio由 Apfel simplified riskscore is represented as median interquartile range兩組

15、組患者在0-4h、4-24h、24-48h的惡心評分有統(tǒng)計學差異（P0.05） , P組的惡心程度明顯 低于G組（P0.05）.而48-72h時間段兩組評分均無顯著性差異，見表2。僅在P組中，有一名患者發(fā)生了延遲性嘔吐，嘔吐次數為1次，發(fā)生于術后24h-48h間，術后48-72h間各組均未發(fā)生嘔吐。G組中有9名，P組有3名患者接受了補救治療。兩組患者的嘔吐評分在0-4h和4-24h有顯著性差異（P0.05）,而在24-48h和48-72h無顯著性差異，見表 3。兩組組間的完全緩解 率（CR）除了在4-72h以外，其余時間段均有有統(tǒng)計學差異（P0.05）見表4。帕洛諾司瓊組的治療失敗時間（TTF

16、）顯著長于格拉司瓊組（P=0.0086）,見圖1。在我們的研究中，各組 患者均未發(fā)生頭痛、便秘、心律失常等不良反應。圖1兩組患者的治療失敗時間曲線ii 50-ll 2E-Figure 1 Curve of time to treatment failure of patients in two groupsSTRATA：Eroup=O OO Censorffd irajp=lxroup=2橫坐標代表 術后時間（h）,縱坐標表示 未發(fā)生治療失敗的患者比例；Group1代表G組（格拉司瓊40gg/kg）,Group2代表P組(帕洛諾司瓊2.5 v g/kg ,X axis represents p

17、ostoperative time (h), Y axis represents proportion of patients with no treatment failure ; Groupl represents Group P (Palonosetron2.5 g g/kg), Group2 representGroup G (Granisetron 40 g g/kg)表2兩組患者的術后惡心評分(n)Nausea score of patients in the three groups (n)分組惡心程度評分（0/1/2/3）0-4h4-24h24-48h48-72hG組(n=40

18、)17/3/16/4#16/3/16/5#31/8/1/0#39/1/0/0P組(n=40)25/10/5/526/9/5/538/2/0/040/0/0/0P值0.00600.00160.02310.3173#值與其余組組間比較有顯著性差異(P0.05)# represents significant difference in cross-group comparison (P0.05)表3兩組患者的術后嘔吐評分(n)Vomiting score of patients in the three groups (n)分組嘔吐程度評分（0/1/2/3）0-4h4-24h24-48h48-72

19、hG組(n=40)23/9/6/2#23/11/3/3#40/0/0/0#40/0/0/0P組(n=40)33/6/1/035/2/3/039/1/0/040/0/0/0P值0.00850.00410.31731#值與其余組組間比較有顯著性差異(P0.05)# represents significant difference in cross-group comparison (P0.05)表4兩組患者的完全緩解率n （%）Complete response rate of patients in the three groups, n (%)0-24h24-72h0-4h4-72h0-72

20、hG組(n=40)20 (50) *40 (100)23 (58) *23 (58) *20 (50) *P組(n=40)32 (80)39 (98)33 (83)35/ (88)32 (80)P值0.00491. 00000.01470.00270.0049*值與其余組間比較有顯著性差異（P0.05）* represents significant difference in cross-group comparison (P0.05）。在0-24h內，G 組有20名（21%） , P組有8名（11%）的患者發(fā)生了嘔吐事件。而在 24h后，只有P組1 名患者發(fā)生了嘔吐事件，術后 48-72h

21、間兩組均未發(fā)生嘔吐。并且，兩種藥物的完全緩解率（CR）除了 24-72h這一時間段，均有顯著性差異（P0.05）。我們的研究表明 2.5科gkg的帕洛諾司瓊預防急性期嘔吐（化療或術后24小時內發(fā)生的嘔吐）的效果優(yōu)于40科gkg的格拉司瓊，但是預防延遲性嘔吐的效果卻與格拉司瓊相似。然而，Geling和曰senberg等人的對于化療患者的大樣本量研究卻表明，帕洛諾斯瓊預防延遲性嘔吐的效果較第一代藥物效果更佳 10，11。在整個72h內，G組有20名（50%）, P組有8名（20%）發(fā)生嘔吐事件。 而在 Waterman 等人1的研究中，有 43%的患者會發(fā)生嘔吐。與之對比，在本研究中，P組的嘔吐發(fā)

22、生率明顯降低，且降幅也超過50%,說明2.5科gkg的帕洛諾司瓊預防術后嘔吐相對于第一代藥物是有明顯優(yōu)勢的。目前有研究 表明，帕洛諾司瓊術后最常見的不良事件是頭痛和便秘，發(fā)生率為 17.1%和9.8%12,13,但在本試驗的研究中，均沒有觀察到有不良事件發(fā)生。近年來也有些研究致力于尋找帕羅諾司瓊最低有效劑量以在保證止吐效果的同時，減少不良事件發(fā)生。Tang等在腹式及陰式子宮切除術中使用帕洛諾司瓊預防PONV,帕洛諾司瓊的評價劑量為 0.1, 0.3, 1.0, 3.0和30g/Kg,研究者發(fā)現，30gkg的劑量是最有效的5然而，White和Scuderi的研究認為1科gkg是最低有效劑量14。

23、另外有研究表明給予婦科手術患者單次注射帕洛諾司瓊0.075mg 后， 相比較安慰劑能推遲嘔吐時間和治療失敗時間，并能顯著減低嘔吐、惡心強度和援救性止吐的使用，尤其在術后 24h 內，而較低劑量0.025mg和0.050mg和安慰劑之間往往沒有顯著性差異9。止匕外，一項針對美國患者的二期臨床研究表明，對于預防高致吐性化療引起的化療后嘔吐( CINV) , 3gkg的 帕洛諾司瓊是最低有效劑量15 。結論2.5科g/k的帕洛諾司瓊相對于40科g/kg的格拉司瓊，可以明顯降低術后惡心嘔吐嚴重程度，延長治療失敗時間，但預防延遲性嘔吐相對于格拉司瓊沒有優(yōu)勢。參考文獻Waterman H, Slater

24、R, Leatherbarrow B, et a1 Post-operative nausea and vomiting following orbital hydroxyapatite implant surgery.European Journal of Anaesthesiology ， 1998, 15(5): 590 -594Myles PS,Willams DL,Henrata M,et al.Patient satisfaction after anaesthesia and surgery:results of a prospective survey of 10,811 pa

25、tientsJ. Br J Anaesth,2000,84(1):6-10.Gan TJ. Risk factors for postoperative nausea and vomiting.Anesth Analg,2006,102(6):1884-1898.Dagtekin O, Wiese P, Wolter K, et al. Haloperidol versus haloperidol plus ondansetron for the prophylaxis of postoperative nausea and vomiting after ophthalmologic surg

26、ery.Pharmacology 2009;83:205-210.Tang J, D Angelo R,White PF, Scuderi PE.The efficacy of RS-25259, a long-acting selective5-HT 3 receptor antagonist,for preventing postoperative nausea and vomiting after hysterectomy procedures.Anesth Analg 1998;87:462-7.Rojas CmStathis M,Alt J,et al.Additonal bindi

27、ng mechanism of palonosetron to the 5-HT3 receptor antagonists.Proc Am Soc Clin Oncol 2007;25(185):abstr 19583.Bicer C, Aksu R, Ulgey A, Madenoglu H, Dogan H, Yildiz K, Boyaci A. Different doses of palonosetron for the prevention of postoperative nausea and vomiting in patients undergoing ophthalmec

28、tomy. Drugs R D. 2011;11(1):29-36.Sinclair DR, Chung F, Mezei G . Can postoperative nausea and vomiting be predicted?Anesthesiology. 1999 Jul;91(1):109-18.Candiotti KA, Kovac AL, Melson TI, Clerici G, Joo Gan T; Palonosetron 04-06 Study Group.A randomized, double-blind study to evaluate the efficacy

29、 and safety of three different doses of palonosetron versus placebo for preventing postoperative nausea and vomiting. Anesth Analg.2008 Aug;107(2):445-51.Geling O Eichler HG Should 5一 hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic reevaluation ofclinical evidence and drug cost implications J Clin Oncol ， 2005， 23(6) ：1289 1294Eisenberg P， Figueroa-Vadillo J ， Zamora R ， et a1 Improved prevention of moderately emetogenic chemother