人纖維蛋白原十年回顧

1、正文目錄TOC o 1-2 h z u HYPERLINK l _TOC_250011 人纖維蛋白原是血制品的重要組成部分 4 HYPERLINK l _TOC_250010 人纖維蛋白原簡介 4 HYPERLINK l _TOC_250009 人纖維蛋白原的分子結(jié)構(gòu)為二聚體 4 HYPERLINK l _TOC_250008 人纖維蛋白原制劑在臨床主要用于止血 6 HYPERLINK l _TOC_250007 人纖維蛋白原目前仍主要通過血漿獲取 7 HYPERLINK l _TOC_250006 我國人纖維蛋白原市場規(guī)模不斷增加 13 HYPERLINK l _TOC_250005 人纖維

2、蛋白原批簽發(fā)量年復(fù)合增長率達(dá) 27% 13 HYPERLINK l _TOC_250004 人纖維蛋白原銷量持續(xù)上升，市場集中度明顯 13 HYPERLINK l _TOC_250003 人纖維蛋白原平均中標(biāo)價格近幾年相對平穩(wěn) 15 HYPERLINK l _TOC_250002 人纖維蛋白原 2020 年市場規(guī)模預(yù)計在 13.7 億元 15 HYPERLINK l _TOC_250001 投資參考 16 HYPERLINK l _TOC_250000 風(fēng)險提示： 17圖表目錄圖表 1 單人單次采漿預(yù)計含有的人纖維蛋白原約 1.082.18G 4圖表 2 人纖維蛋白原二聚體結(jié)構(gòu)示例 4圖表 3

3、 人纖維蛋白原結(jié)構(gòu)簡介 5圖表 4 人纖維蛋白原分子結(jié)構(gòu)圖示 5圖表 5 人纖維蛋白參與的凝血示意圖 6圖表 6 注射用纖原及外用纖原產(chǎn)品圖示 7圖表 7 人纖維蛋白原含量檢測方法 8圖表 8 人纖維蛋白原的常見提取和純化方法 9圖表 9 人纖維蛋白原制備的前沿純化方法及優(yōu)缺點 10圖表 10 人纖維蛋白原制備過程病毒滅活方法及優(yōu)缺點 11圖表 11 人纖維蛋白原制備過程中的冷凍干燥步驟及工藝優(yōu)點 12圖表 12 2011-2020 年我國人纖維蛋白原批簽量 13圖表 13 2011-2020 年各公司人纖維蛋白原銷量比較（單位：萬瓶） 14圖表 14 2011-2020 年各公司人纖維蛋白原

4、市場份額比較（單位：%） 14圖表 15 2011-2020 年各公司人纖維蛋白原累計銷量之和占比 15圖表 16 2013-2021 年人纖維蛋白原全國平均中標(biāo)價格（0.5G 規(guī)格） 15圖表 17 2011-2020 年我國人纖維蛋白原市場規(guī)模 16圖表 18 人纖維蛋白原相關(guān)血制品公司財務(wù)指標(biāo)概覽 17人纖維蛋白原是血制品的重要組成部分人纖維蛋白原簡介目前世界衛(wèi)生組織確認(rèn)的凝血因子共 13 個，大多由肝臟產(chǎn)生，正常情況下，所有凝血因子都處于無活性狀態(tài)，以無活性酶原形式存在，當(dāng)某一凝血因子被激活后，可使許多凝血因子按一定的次序先后被激活，逐級放大，直到纖維蛋白形成，血液發(fā)生凝固。人纖維蛋白

5、原（Human Fibrinogen，F(xiàn)g）（簡稱纖原），也稱人凝血因子（Human coagulation factor，F(xiàn)），主要由肝臟實質(zhì)細(xì)胞合成，是血漿蛋白的主要成分之一，血漿中纖原含量豐富，正常人血漿中約為 24g/L，是凝血系統(tǒng)中的“中心”蛋白質(zhì)之一，是凝血過程中凝血因子相繼激活的最終底物，具有止血功能，除直接參與凝血過程后期階段，介導(dǎo)血小板聚集、影響血液黏度。單人獻(xiàn)血漿一般在580m（l 包含抗凝劑）。我們估算，剔除抗凝劑后，單人采漿約544ml，單人單次采漿預(yù)計含有的人纖維蛋白原約 1.082.18g。以行業(yè)內(nèi)常用的重量單位計算，每噸血漿可提取的纖維蛋白原上限在 1.8133.

6、627kg。圖表 1 單人單次采漿預(yù)計含有的人纖維蛋白原約 1.082.18g產(chǎn)品名稱產(chǎn)品簡稱人體血漿含量（g/ L）單人單次獻(xiàn)漿上限（g）單人單次采漿量上限（ml)剔除抗凝劑后的單人單次采漿量( ml)單人單次采漿預(yù)計含有的纖維蛋白原( g)人纖維蛋白原纖原、凝血因子 I246005805441.082.18資料來源：人纖維蛋白原的研究進(jìn)展，同路采漿站，華安證券研究所人纖維蛋白原的分子結(jié)構(gòu)為二聚體纖維蛋白原為二聚體纖原由完全相同的 個亞基組成共價二聚體，每個亞基含有 (63.5 kDa) (56 kDa) (47 kDa)3 條肽鏈。圖表 2 人纖維蛋白原二聚體結(jié)構(gòu)示例資料來源：RCSB P

7、DB，華安證券研究所纖原的氨基酸殘基數(shù)為 2964 個，分子量 340kDa，是一種大分子糖蛋白，電泳區(qū)帶介于和球蛋白之間。等電點為 5.5，熱穩(wěn)定性差，加熱至 47很快變性，56形成不可逆沉淀，半衰期 35 天。多肽鏈 A、B 和 鏈分別由 3 條獨立的 mRNA 轉(zhuǎn)錄，這 3 條多肽鏈相連成簇，均為不連續(xù)的單一拷貝基因，共同位于第 4 號染色體的長臂 q23-q32 上，總基因長度為 50kb。圖表 3 人纖維蛋白原結(jié)構(gòu)簡介纖原蛋白結(jié)構(gòu)類型氨基酸殘基數(shù)分子量蛋白變性溫度半衰期編碼基因總長度基因所處染色體人纖維蛋白原二聚體2964個340kDa4735天50kb第4號染色體資料來源：人纖維蛋

8、白原的研究進(jìn)展，華安證券研究所圖表 4 人纖維蛋白原分子結(jié)構(gòu)圖示資料來源：CAS DataBase，Cardiovascular thrombus(2018)，華安證券研究所生理功能纖原的生理功能是在體內(nèi)經(jīng)凝血酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，在 凝血共同途徑中發(fā)揮止血和凝血功能，并參與體內(nèi)一系列病理、生理過程，如炎癥、組織損傷、修復(fù)等。凝血共同途徑是指從 F激活至纖維蛋白形成階段，是內(nèi)源、外源凝血的共同凝血途徑，包括凝血酶形成和纖維蛋白形成兩個階段。當(dāng)凝血酶形成后，纖原轉(zhuǎn)變?yōu)橐詺滏I聚合的不穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白。由于纖原上有血小板糖蛋白b/a 受體的配體位點，受體配體特異結(jié)合，進(jìn)一步介導(dǎo)血小板聚集，使血小

9、板嵌入纖維蛋白交聯(lián)體中，增強(qiáng)血塊穩(wěn)定性，從而完成止血機(jī)制，達(dá)到止血目的。纖原是血凝塊形成、擴(kuò)大和穩(wěn)固的重要成分和底物。圖表 5 人纖維蛋白參與的凝血示意圖資料來源：Cardiovascular thrombus(2018)，華安證券研究所人纖維蛋白原制劑在臨床主要用于止血纖原由健康人血漿，經(jīng)分離、提純，并經(jīng)病毒去除和滅活處理、凍干制成。含適宜穩(wěn)定劑，不含防腐劑和抗生素。目前，國內(nèi)市場上纖原產(chǎn)品包括注射用纖原和外用纖原制劑。注射用纖原注射用纖原適用于先天性纖維蛋白原減少或缺乏癥、先天性異常纖維蛋白原血癥、原發(fā)性纖溶癥；獲得性纖維蛋白原減少癥，如嚴(yán)重肝臟損傷、肝硬化、彌散性血管內(nèi)凝血等疾病的治療；

10、臨床上可用于產(chǎn)后、術(shù)后、創(chuàng)傷出血導(dǎo)致的凝血障礙，是纖維蛋白原水平的補(bǔ)充和替代。同時，對治療血友病的合并癥也有效果。外用纖原制劑外用纖原制劑，是經(jīng)有效的病毒滅活處理，含纖原和凝血酶兩種人血漿蛋白成分的生物制劑，包括纖維蛋白膠（Fibrinsealant，F(xiàn)S）、纖維蛋白貼（Fibrinpatch，F(xiàn)P）、纖維蛋白膜和纖維蛋白海綿等，在外科局部止血和創(chuàng)面滲血方面發(fā)揮著重要作用。外用纖原制劑止血機(jī)制包括：模擬凝血級聯(lián)反應(yīng)的最后階段，凝血酶激活使形成纖維蛋白；使血小板凝聚 止血； 纖維蛋白貼黏附在出血傷口而填塞創(chuàng)面，阻止血液沖開傷口起到物理止血的作用。臨床上提升血纖維蛋白原濃度 1g/L 需要 60m

11、g/kg 纖維蛋白原濃縮物。歐洲創(chuàng)傷性嚴(yán)重出血和凝血病管理指南表明，當(dāng)創(chuàng)傷患者明顯出血，血栓彈力圖全血黏彈性實驗顯示，功能性纖維蛋白原缺乏或纖維蛋白原水平低于 1.52.0g/L 時，宜采用初次凝血因子如纖維蛋白原濃縮劑和冷沉淀為基礎(chǔ)的凝血功能維護(hù)，一般輸注濃縮纖維蛋白原 34g 或冷沉淀 50mg/kg。值得關(guān)注的是嚴(yán)重創(chuàng)傷病人接受 3000ml 以上液體輸注，若膠體液與晶體液的比例1：2，是創(chuàng)傷病人發(fā)生凝血功能障礙的獨立危險因素，大量應(yīng)用生理鹽水可造成稀釋性酸中毒，影響凝血酶生成和纖維蛋白聚集。纖維蛋白原含量也是產(chǎn)后出血的重要預(yù)測因子。纖維蛋白原每降低 1g/L，出血風(fēng)險增加 2.63 倍

12、。有報道表明，產(chǎn)后出血時，血漿纖原水平是唯一與嚴(yán)重出血進(jìn)展相關(guān)的獨立危險因子。對于產(chǎn)后大出血患者，需嚴(yán)格監(jiān)測其纖原水平，當(dāng)其含量1.5g/L，宜進(jìn)行纖維蛋白原補(bǔ)充糾正，輸注纖維蛋白原濃縮物能快速將血纖維蛋白原水平提升至妊娠生理水平。越來越多的證據(jù)表明，使用纖維蛋白原可減少出血，降低紅細(xì)胞和血小板的輸注，同時不增加血栓形成風(fēng)險。圖表 6 注射用纖原及外用纖原產(chǎn)品圖示 資料來源：上海萊士，華安證券研究所人纖維蛋白原目前仍主要通過血漿獲取早在 2008 年研究人員報道了利用酵母作為宿主細(xì)胞表達(dá)人纖維蛋白原的研究，但是表達(dá)量較少，表達(dá)量僅為 8mg/L，且需甲醇誘導(dǎo)表達(dá)。2016 年重組人纖維蛋白原基

13、因在畢赤酵母中的高效表達(dá)的研究顯示：將人纖維蛋白原的個基因串聯(lián)插入到真核表達(dá)載體pGAPZA 中,成功獲得了重組人纖維蛋白原的畢赤酵母菌株，SDS和Western blot 檢測證實目的蛋白在發(fā)酵上清液中得到高效分泌表達(dá)，且分離純化的蛋白具有生物凝集活性。雖然 2016 年報道的畢赤酵母表達(dá)為組成型表達(dá)，不需要誘導(dǎo)，更適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。但是 2016 年的相關(guān)研究獲得的人纖維蛋白原發(fā)酵產(chǎn)量約為 15mg/L，仍然無法滿足大規(guī)模工業(yè)化的要求。由于蛋白二聚體二硫鍵形成和穩(wěn)定條件相對苛刻，活性蛋白質(zhì)表達(dá)量相對較低，預(yù)計35 年內(nèi)，人纖維蛋白原仍主要通過血漿獲取。人纖維蛋白原的原料目前，提取纖原的

14、原料主要包括低溫乙醇工藝產(chǎn)生的組分（F1）沉淀和血漿冷沉淀兩種。國內(nèi)外大多數(shù)血液制品廠家基本以 F1 沉淀作為提取人纖原的原料。F1 沉淀主要含纖維蛋白原、F、纖維結(jié)合蛋白 Fn 等成分。冷沉淀是新鮮冰凍血漿（Fresh frozenplasma, FFP）在低溫解凍后產(chǎn)生的白色絮狀沉淀，其中含豐富的 F、von Willebrand 因子、纖維蛋白原、纖維結(jié)合蛋白及因子。同時冷沉淀也是制備 F的主要起始原料，目前，已有報道從冷沉淀同時提取 F和纖維蛋白原的工藝。對人纖維蛋白原含量的檢測方法已非常成熟人纖維蛋白原含量檢測方法有：凱氏定氮法、紫外分光光度法、基于全自動凝血儀的凝血酶凝固時間法（如

15、 Von Clauss 法和凝血酶原-衍生法）等。凱氏定氮法：對于纖原制劑，2015 年版中國藥典三部要求，蛋白質(zhì)含量測定采用凱氏定氮法。紫外分光光度法：樣品經(jīng)過稀釋后可直接測定，其原理是蛋白質(zhì)分子中，酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸殘基的苯環(huán)含有共軛雙鍵，使蛋白質(zhì)具有吸收紫外光的性質(zhì)，一般在 280nm 處有最大吸收峰，其吸光度值正比于蛋白質(zhì)含量，由此進(jìn)行蛋白質(zhì)含量的測定。紫外法測定的蛋白含量的濃度范圍為 0.22mg/ml，影響因素有溶液的 pH、核酸類物質(zhì)（如嘌呤、嘧啶等）、吸收光譜。利用紫外分光光度法測定可凝固蛋白含量，是一種基于凝血酶的功能測定法。凝血酶凝固時間法：基于全自動凝血儀，如 Vo

16、n Clauss 法和凝血酶原-衍生法（PT-衍生法）測定臨床血漿標(biāo)本中纖原含量的應(yīng)用也日益廣泛。Von Clauss 法Von Clauss 法的原理是：凝血酶可將可溶性血漿纖原轉(zhuǎn)變成不溶性的多倍體纖維素，在高濃度凝血酶及低濃度纖原（0.050.8g/L）條件下，血漿凝固時間由纖原濃度決定，在雙對數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，凝血酶時間與濃度呈負(fù)相關(guān)的線性關(guān)系。該法主要測定有凝血功能的纖維蛋白原水平，是纖維蛋白原含量和功能的綜合反映，Von Clauss 法可用 Fg 試劑直接測定，影響因素較少，精密度和準(zhǔn)確度較好。凝血酶原-衍生法（PT-衍生法）凝血酶原-時間衍生法，即 PT-衍生法或 PT-der 法

17、，根據(jù)凝血酶原（PT）測定完成時，全部纖維蛋白原均變成纖維蛋白，其形成的濁度或吸光度的改變值與纖維蛋白的含量呈正比，因此可由產(chǎn)生的濁度推算出纖原含量，以此來檢測其含量，是一種終點法檢測。這種方法的特點是不加任何有關(guān)纖原測定的試劑，僅加凝血酶原時間測定試劑，儀器通過測定凝血酶原時間（PT）時，纖維蛋白原形成纖維蛋白（凝固），再根據(jù)纖維蛋白濁度換算出纖維蛋白原的含量，但不能反映纖維蛋白原的功能狀態(tài)。圖表 7 人纖維蛋白原含量檢測方法資料來源：人纖維蛋白原的研究進(jìn)展，華安證券研究所人纖維蛋白原的純化方法低溫乙醇法是世界血漿蛋白分離工業(yè)化生產(chǎn)的基礎(chǔ)，隨著科技進(jìn)步，血液制品分離純化方法日益增多，如離心法

18、、辛酸鹽沉淀法、壓濾法、層析法、超濾法等。提取和純化纖原的方法有低溫乙醇沉淀法和甘氨酸沉淀法，二者單獨或組合應(yīng)用，層析技術(shù)可進(jìn)一步提高產(chǎn)品純度。圖表 8 人纖維蛋白原的常見提取和純化方法資料來源：人纖維蛋白原的研究進(jìn)展，華安證券研究所法國 LFB 公司以從新鮮冰凍血漿分離出冷沉淀凝血因子后剩余的血漿再冰凍而成的冷上清為原料，從低溫乙醇沉淀獲得的 F1 沉淀中制備纖原，其工藝引入 DEAE 凝膠層析法捕獲纖原，以 S/D 法、納米膜過濾技術(shù)和干熱滅活法（80/72h）三種方法進(jìn)行病毒滅活和去除，使得制品安全性提升，但該工藝中使用的冷沉淀血漿（CRP）已除去 60%纖原，使得收率較低。德國 CSL

19、 公司以冷沉淀為起始原料，經(jīng)多次甘氨酸沉淀和氫氧化鋁吸附，巴氏滅活法制備纖原，獲得了純度高，安全性好的制品，但工藝中大量引入 Al3+，終產(chǎn)品控制中應(yīng)加入 Al3+殘留的控制指標(biāo)，否則有使患者致老年癡呆的風(fēng)險。邦和藥業(yè)以組分沉淀為原料，經(jīng)溶解后通過離子交換層析法收集流穿液和洗滌液，兩次甘氨酸沉淀法結(jié)合離子交換層析法制備纖原，離子交換層析法可去除纖維結(jié)合蛋白、 S/D 試劑等。該工藝制備的最終制品中含 0.5%左右的甘氨酸，與鹽酸精氨酸聯(lián)合作為制品穩(wěn)定劑，能增強(qiáng)制品凍干后的穩(wěn)定性，產(chǎn)品純度為 87.4%。近年來，也有企業(yè)從冷沉淀提取和純化纖原。山東泰邦將冷沉淀溶解后， DEAE Sephadex

20、A-50 凝膠吸附去除維生素 K 依賴的凝血因子 F、F、F、F后，調(diào)節(jié) pH 值及溫度，使得纖原 Fg、纖維結(jié)合蛋白 Fn 形成蛋白沉淀析出；上清液通過兩步弱陰離子交換層析法，收集洗脫液以制備 F，并收集該過程中含人纖原的層析流穿液和洗滌液，經(jīng)兩次甘氨酸沉淀后提純纖原。該方法提純了 F、Fg、Fn 三種血液制品，且提純的纖原純度可達(dá) 98%以上。該工藝中，三種蛋白質(zhì)的收率和純度效果依賴于層析條件、沉淀方法、溫度、pH、電導(dǎo)率的最佳組合。最佳的沉淀條件是 pH6.3，電導(dǎo)率 3.0mS/cm，溫度 14。 Fg 和 Fn 的收率、純度與電導(dǎo)率和 pH 密切相關(guān)，是關(guān)鍵工藝參數(shù)，電導(dǎo)率越低，pH

21、 越高，F(xiàn)g 和 Fn 越易吸附在層析柱上；調(diào)節(jié)參數(shù)配比，可使 Fn 的結(jié)合能力高于 Fg，在適合條件下，結(jié)合率差異最大，可使 Fg 和 Fn 更好分離，保持高純度和收率。不同層析條件下，當(dāng)其 pH 為 8.0，電導(dǎo)率為 8.0mS/cm 時，F(xiàn)g 和 Fn 的收率及純度在較為均衡的狀態(tài)。江西博雅生物利用冷沉淀提取 F后的廢料，即收集離子交換層析制備 F時的層析流穿液，且在流穿液中添加 EDTA 以除去 Ca2+，通過兩次低溫乙醇沉淀結(jié)合一次甘氨酸沉淀制備纖原，該方法獲得的制品純度在 85%以上。上海洲躍生物將冷沉淀與組分沉淀混合投料，同時制備高純 F及纖原，不僅縮短了生產(chǎn)周期，而且提高了兩種

22、制劑的收率，工藝過程包括冷沉淀與組分沉淀同時投料并溶解、DEAE SephadexA-50 凝膠吸附、S/D 病毒滅活、陰離子交換柱層析、層析流穿液經(jīng)兩步低溫乙醇沉淀純化、除菌過濾、分裝、凍干及干熱病毒滅活制得纖原；層析洗脫液進(jìn)一步經(jīng)疏水柱層析，獲得的洗脫液經(jīng)超濾、納米膜過濾、除菌過濾、分裝、凍干及干熱病毒滅活制得高純 F。中原瑞德以新鮮冰凍血漿為原料，經(jīng)過一次沉淀共沉出 F和 Fg，一次沉淀懸浮后離心得到上清液，經(jīng)柱層析法和甘氨酸沉淀后獲得纖原，產(chǎn)品純度在 90%以上。中原瑞德在一次甘氨酸沉淀后，加入了聚山梨酯-80 進(jìn)行沉淀溶解，可增強(qiáng) Fg 在溶解液中的溶解性和穩(wěn)定性，進(jìn)而提高制品質(zhì)量、

23、純度和最終收率。同時，聚山梨酯-80 也是一種表面活性劑和制品保護(hù)劑。圖表 9 人纖維蛋白原制備的前沿純化方法及優(yōu)缺點公司前沿純化方法優(yōu)點缺點法國 LFB 公司引入 DEAE 凝膠層析法捕獲纖原，以 S/D法、納米膜過濾技術(shù)和干熱滅活法（80/72h）三種方法進(jìn)行病毒滅活和去除。制品安全性提升冷沉淀血漿（CRP）已除去 60%纖原，使得收率較低德國 CSL 公司以冷沉淀為起始原料，經(jīng)多次甘氨酸沉淀和氫氧化鋁吸附，巴氏滅活法制備纖原。純度高，安全性好引入 Al3+，有使患者致老年癡呆的風(fēng)險邦和藥業(yè)以組分沉淀為原料，經(jīng)溶解后通過離子交換層析法收集流穿液和洗滌液，兩次甘氨酸沉淀法結(jié)合離子交換層析法制

24、備纖原。增強(qiáng)制品凍干后的穩(wěn)定性，產(chǎn)品純度為 87.4%/山東泰邦冷沉淀溶解后，DEAE SephadexA-50 凝膠吸附去除維生素 K 依賴的凝血因子 F、F、F、F后，調(diào)節(jié) pH 值及溫度，使得纖原 Fg、纖維結(jié)合蛋白 Fn 形成蛋白沉淀析出；上清液通過兩步弱陰離子交換層析法，收集洗脫液以制備 F，并收集該過程中含人纖原的層析流穿液和洗滌液，經(jīng)兩次甘氨酸沉淀后提純纖原。提純了 F、Fg、Fn 三種血液制品，且提純的纖原純度可達(dá) 98%以上/江西博雅生物利用冷沉淀提取 F后的廢料，即收集離子交換層析制備 F時的層析流穿液，且在流穿液中添加 EDTA 以除去 Ca2+，通過兩次低溫乙醇沉淀結(jié)合

25、一次甘氨酸沉淀制備纖原。制品純度在 85%以上/上海洲躍生物冷沉淀與組分沉淀混合投料，同時制備高純 F及纖原縮短了生產(chǎn)周期，提高了兩種制劑的收率/中原瑞德以新鮮冰凍血漿為原料，經(jīng)過一次沉淀共沉出 F和 Fg，一次沉淀懸浮后離心得到上清液，經(jīng)柱層析法和甘氨酸沉淀后獲得纖原。在一次甘氨酸沉淀后，加入了聚山梨酯-80 進(jìn)行沉淀溶解。產(chǎn)品純度在 90%以上；增強(qiáng) Fg 在溶解液中的溶解性和穩(wěn)定性，進(jìn)而提高制品質(zhì)量、純度和最終收率/資料來源：人纖維蛋白原的研究進(jìn)展，華安證券研究所病毒滅活保證了血制品的安全性血漿來源的凝血因子類制劑，有傳播經(jīng)血液制品傳染疾病（如 HBV、HCV、HIV、 CMV、HTLV

26、 等）的風(fēng)險。除了篩選獻(xiàn)漿者、血漿檢驗之外，生產(chǎn)工藝中有效的病毒滅活和去除方法可進(jìn)一步保證血液制品的安全性。2002 年，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布的血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗證指導(dǎo)要求：凝血因子類制劑在生產(chǎn)過程中應(yīng)有特定的滅活/去除脂包膜和非脂包膜病毒法方法，可采用一種或多種聯(lián)合進(jìn)行病毒滅活/去除病毒。凝血因子類產(chǎn)品采用的病毒滅活方法有：有機(jī)溶劑/去污劑混合物（Solvent/detergent，S/D）法、干熱滅活法、 SDH 法（S/D+干熱法）、SDN 法（S/D+納米膜過濾法）。目前，纖原制劑主要采用 S/D 法和干熱滅活法（100/30min）以滅活脂包膜和非脂

27、包膜病毒，納米膜過濾技術(shù)去除非脂包膜病毒。S/D 法不僅可以有效滅活脂包膜病毒，并且其中的聚山梨酯-80 有助于甘氨酸沉淀溶解，增強(qiáng)纖原在溶解液中的溶解性和穩(wěn)定性，但對人細(xì)小病毒（B19）、HAV 等非脂包膜病毒無殺滅作用。干熱法滅活原理是：制劑凍干后加熱處理，處理條件包括 60/96h、80/72h、100/30min，病毒復(fù)制所需的分子和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，抑制其復(fù)制過程。干熱法對 B19 等耐熱性非脂包膜病毒有一定滅活效果，但無法完全阻斷 B19 的傳染，存在一定風(fēng)險。有報道表明，殘留水分為 0.50.7纖原，經(jīng) 10030min 干熱法滅活處理后，B19 病毒僅降低（23）log。纖原制劑中

28、存有一定的纖維結(jié)合蛋白 Fn，干熱滅活可造成 Fn 變性，使得制品皺縮，導(dǎo)致復(fù)溶時間延長（20min）， 復(fù)溶后出現(xiàn)一定絮狀沉淀。納米膜過濾技術(shù)使用 1545nm 之間的濾膜，截留大于濾膜孔徑的非脂包膜病毒或其他病原體而去除，進(jìn)一步保證制劑的安全性和生物活性。除此之外，華蘭生物在原有 SDH 法的基礎(chǔ)上，對所獲得的纖原原液進(jìn)行 UVC 照射法以滅活 B19 等耐熱性非脂包膜病毒，保證制劑輸注安全性。圖表 10 人纖維蛋白原制備過程病毒滅活方法及優(yōu)缺點方法優(yōu)點方法缺點有機(jī)溶劑/去污劑混合物法（Solvent/detergent,S/D法）滅活脂包膜病毒，聚山梨酯-80 有助于甘氨酸沉淀溶解，增強(qiáng)

29、纖原在溶解液中的溶解性和穩(wěn)定性對人細(xì)小病毒（B19）、HAV 等非脂包膜病毒無殺滅作用干熱滅活法制劑凍干后加熱處理，處理條件包括 60/96h、80/72h、100/30min，病毒復(fù)制所需的分子和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，抑制其復(fù)制過 程。對 B19 等耐熱性非脂包膜病毒有一定滅活效果，但無法完全阻斷 B19 的傳染，存在一定風(fēng)險；干熱滅活可造成纖維結(jié)合蛋白 Fn 變性，使得制品皺縮，導(dǎo)致復(fù)溶時間延長（20min），復(fù)溶后出現(xiàn)一定絮狀沉淀SDN 法（S/D+納米膜過濾法）使用 1545nm 之間的濾膜，截留非脂包膜病毒或其他病原體，進(jìn)一步保證制劑的安全性和生物活性。/UVC 照射法 華蘭生物在原有 SD

30、H 法的基礎(chǔ)上，對所獲得的纖原原液進(jìn)行 UVC 照射法以滅活 B19等耐熱性非脂包膜病毒，保證制劑輸注安全性。/資料來源：人纖維蛋白原的研究進(jìn)展，華安證券研究所人纖維蛋白原后續(xù)制備工藝也較成熟真空冷凍干燥通過降溫處理使待干燥物品凍結(jié)，在真空下進(jìn)行升華而去除水分的一種干燥方法，包括預(yù)凍階段、升華階段和解析階段。該方法具有生物活性穩(wěn)定、結(jié)構(gòu)牢固、外觀色澤好和殘余水分少等優(yōu)點。預(yù)凍階段，降低溫度使其迅速達(dá)到制品共晶點之下而凍結(jié)，過冷溫度越低，越易保持凍品原有結(jié)構(gòu)，可減少由于溫度引起的物質(zhì)可溶性減少和生命特性的變化。一般降溫速度影響凍結(jié)快慢，繼而影響冰晶顆粒大小。通常纖原制劑的凍干厚度大，凍干周期在4

31、8 天。凍干時易出現(xiàn)硬殼、分層、萎縮、結(jié)塊等情況，復(fù)溶常超時。預(yù)凍過程增加回溫處理可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶形態(tài)和大小分布的差異。圖表 11 人纖維蛋白原制備過程中的冷凍干燥步驟及工藝優(yōu)點資料來源：人纖維蛋白原的研究進(jìn)展，華安證券研究所我國人纖維蛋白原市場規(guī)模不斷增加人纖維蛋白原批簽發(fā)量年復(fù)合增長率達(dá) 27%從近十年我國人纖維蛋白原批簽量來看，為了滿足市場需求，批簽量呈逐年上升趨勢。2011 年僅批簽 12.8 萬瓶，而 10 年后的 2020 年批簽量達(dá)到 140.7 萬瓶，年復(fù)合增長率達(dá)27%。（以下數(shù)據(jù)均為我國情況。）圖表 12 2011-2020 年我國人纖維蛋白原批簽量資料來

32、源：Wind，華安證券研究所人纖維蛋白原銷量持續(xù)上升，市場集中度明顯從近十年我國人纖維蛋白原各公司銷量與市場份額看，主要出現(xiàn) 2 大頭部公司，分別是博雅生物和上海萊士。圖表 13 2011-2020 年各公司人纖維蛋白原銷量比較（單位：萬瓶）資料來源：Wind，華安證券研究所2020 年，博雅生物銷售人纖維蛋白原 27.2 萬瓶，占據(jù)全國市場的 19%，博雅生物近10 年總銷售量占據(jù)全國 34%。第二大頭部銷售公司為上海萊士，2020 年銷售 49.9 萬瓶，占據(jù)全國市場的 35%，近 10 年總銷售量占據(jù)全國 31.5%。圖表 14 2011-2020 年各公司人纖維蛋白原市場份額比較（單位

33、：%）資料來源：Wind，華安證券研究所圖表 15 2011-2020 年各公司人纖維蛋白原累計銷量之和占比資料來源：Wind，華安證券研究所人纖維蛋白原平均中標(biāo)價格近幾年相對平穩(wěn)人纖維蛋白原 2013 年國平均中標(biāo)價格為 304 元/瓶（規(guī)格均為 0.5g/瓶），2015 年價格限制開放后產(chǎn)品價格有較明顯上漲，到 2021 年平均中標(biāo)價格變?yōu)?932 元/瓶，年復(fù)合增長率 13%。但是 2017 年至 2020 年產(chǎn)品價格相對平穩(wěn)，2021 年初產(chǎn)品中標(biāo)價格甚至略有下降。圖表 16 2013-2021 年人纖維蛋白原全國平均中標(biāo)價格（0.5g 規(guī)格）資料來源：Wind，華安證券研究所人纖維蛋白原 2020 年市場規(guī)模預(yù)計在 13.7 億元2011 年、2012 年中標(biāo)價缺失，且 2011、2012 年批簽發(fā)量較小，我們采用