醫(yī)學專題藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析-主講人：劉軍田20101.08山東

1、藥品包裝材料和容器變更研究及問題分析 主講人：劉軍田 聯系電話：053188562366 E-mail:liujuntian 山東省藥品審評認證中心 2010.812021/7/20 星期二主要內容一、補充申請的管理以及新思路二、變更包裝材料和容器的研究思路三、變更包裝材料和容器的研究要點四、變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料五、我中心關于變更內包材和有效期的審評要點六、申報資料中存在的問題及解決辦法七、總結22021/7/20 星期二補充申請的管理2007年10月1日施行的藥品注冊管理辦法將變更按照事項分為三層管理1、國家局審批事項：18項2、省局審批、國家局備案事項：11項3、省局備

2、案事項：7項共計36項內容32021/7/20 星期二補充申請的管理國家局審批的事項：1、持有新藥證書的藥品生產企業(yè)申請該藥品的批準文號2、使用藥品商品名稱3、增加中藥的功能主治、天然藥物適應癥或者化學藥品、生物制品國內已有批準的適應癥4、變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑5、變更藥品規(guī)格6、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料42021/7/20 星期二補充申請的管理國家局審批的事項：7、改變影響藥品質量的生產工藝8、修改藥品注冊標準9、替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材10、進口藥品、國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者

3、容器11、申請使用藥品組合包裝12、新藥技術轉讓52021/7/20 星期二補充申請的管理國家局審批的事項：13、修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目14、改變進口藥品注冊證的登記項目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等15、改變進口藥品的產地16、改變進口藥品的國外包裝廠17、進口藥品在中國國內分裝18、其他62021/7/20 星期二補充申請的管理省局審批及國家局備案的事項：19、改變國內藥品生產企業(yè)的名稱20、國內藥品生產企業(yè)改變藥品生產場地21、變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）22、改變國內生產藥品的有效期

4、23、改變進口藥品制劑所用原料藥的產地72021/7/20 星期二補充申請的管理省局審批及國家局備案的事項：24、變更進口藥品外觀，但不改變藥品標準的25、根據國家藥品標準或者國家局的要求修改進口藥品說明書26、補充完善進口藥品說明書安全性內容27、按規(guī)定變更進口藥品包裝標簽28、改變進口藥品注冊代理機構29、其他82021/7/20 星期二補充申請的管理省局備案的事項：30、根據國家藥品標準或者國家局要求修改國內生產藥品的說明書31、補充完善國內生產藥品說明書安全性內容32、按規(guī)定變更國內生產藥品的包裝標簽33、變更國內生產藥品的包裝規(guī)格34、改變國內生產藥品制劑的原料藥產地35、變更國內生

5、產藥品外觀，但不改變藥品標準的36、其他92021/7/20 星期二補充申請管理的新思路探索改革藥品監(jiān)管機制。一是改革藥品審評的機制。合理劃分國家局和省局的審評審批事權，把可以由省級審評中心承擔的審評事項交給省局。嘗試建立區(qū)域審評機構，承擔國家局交給的技術審評任務。 吳湞副局長部署2010年藥品監(jiān)管工作102021/7/20 星期二補充申請管理的新思路由國家局負責審批的補充申請事項：進口藥品的補充申請事項國內藥品補充申請：1、增加批準文號2、需要進行生物等效性研究或臨床試驗3、須修訂產品質量標準4、需更改說明書中適應癥、適用人群、用法用量5、一些高風險品種的補充申請事項112021/7/20

6、星期二補充申請管理的新思路轉由省局負責審批、備案的補充申請事項：原藥品注冊管理辦法附件4注冊事項屬國家局審批事項中：1、第5項變更藥品規(guī)格中：不需要給予批準文號的補充申請2、第10項國內生產的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器，使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器的補充申請122021/7/20 星期二補充申請管理的新思路轉由省局負責審批、備案的補充申請事項：原藥品注冊管理辦法附件4注冊事項屬國家局審批事項中：3、第6項變更藥品處方中已有藥用要求的輔料中：不需要批準進行生物等效性研究和/或臨床試驗的補充申請；其中治療類大容量化藥注射劑、多組份生化藥注射

7、劑、地標升國標化藥注射劑、中化藥復方注射劑等高風險品種，注射劑由終端滅菌改為無菌生產的品種除外132021/7/20 星期二補充申請管理的新思路以上事項中屬于類變更的補充申請轉為向省局備案的事項，其他轉為省局批準后報國家局備案的事項由國家局藥品審評中心建立統一的補充申請事項數據庫，各省局在統一數據庫中開展工作。企業(yè)備案及各省局審批的補充申請事項，統一匯集于數據庫中，以便于監(jiān)管由國家局藥審中心負責對各省局相關人員進行技術培訓，及日常審評質量的監(jiān)督檢查142021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路應按照國家局已發(fā)布的相關技術指導原則進行研究工作已上市化學藥品變更研究的技術指導原則已上市中藥變

8、更研究指導原則（呈報稿）（尚未正式發(fā)布，建議參考執(zhí)行）國家局藥審中心以及省藥品審評認證中心制定的審評技術要求特別注意事項：建議根據上述指導原則、技術要求進行相關的研究工作，如果研究單位認為有更好的方法，也給予認可。152021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的組成 ： 直接接觸藥品的包裝材料和容器 162021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的組成 ： 外包裝 172021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的組成 ： 附屬物：如給藥器具、藥棉、干燥劑等 182021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和

9、容器的變更總體要求：材料本身在擬用的劑型和給藥途徑下是安全的能對原料藥或制劑提供足夠的保護與原料藥或制劑具有良好的相容性 192021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥品包裝材料和容器的變更一般分為以下幾種情況：變更包裝材料/容器的生產廠或供貨商變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀）變更包裝系統中的附屬物變更外包裝202021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路包裝材料和容器變更的基本要求：能對保證產品質量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護作用藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊證的包材2

10、12021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路包裝材料/容器的保護作用能在有效期內為產品提供足夠的保護，盡量避免外界因素（如光照、溫度）對產品質量的影響222021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路包裝材料/容器的保護作用根據產品特點，需考慮的因素有光照、與氧氣的接觸、溶劑的揮發(fā)、水蒸氣的吸附以及微生物污染等避光：可考慮選擇不透明、棕色包裝容器防止微生物污染：保證包裝容器的密封性和完整性避免氧氣以及水蒸氣的滲透：要考慮包裝材料的可滲透性（如LDPE瓶），封口系統的密封性等溶劑的揮發(fā)：要考慮包裝材料的可滲透性，包裝的密封性（如運輸過程中由于壓力的變化導致密封性的改變）以及容器的完整性等

11、232021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用 藥物和包材/容器之間不發(fā)生相互作用，或者即使發(fā)生了相互作用，對于包材/容器以及藥物本身引起的變化不至于引發(fā)安全性的擔憂。 例如：塑料包裝材料中抗氧劑、增塑劑、催化劑、引發(fā)劑可能會有遷移的可能，尤其是對于液體制劑而言，需考慮遷移或滲出量的影響242021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路不良相互作用：活性成分/輔料的含量下降由于吸附或包裝材料中的滲出成份導致主藥降解沉淀pH的改變變色脆碎度的改變.252021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路需特別注意：一般情況下，包材/容器和藥物之間的

12、相互作用僅僅通過對藥品按照質量標準進行檢驗無法檢測到，而是要充分考慮穩(wěn)定性研究的結果。如果穩(wěn)定性研究中出現了可能是由于包材/容器和藥物之間的相互作用引起的變化，需對此進行認真分析。 一次性的檢驗體現不出變化的趨勢 檢驗項目的局限性262021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路需綜合考慮的因素：藥品的物理狀態(tài)（固體、液體等）藥品的給藥途徑（眼用制劑、吸入制劑、注射給藥制劑）藥物自身特點 （降解途徑等）藥品包裝容器系統的特性（如防止兒童打開的特性，定量特性等）272021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥品的物理狀態(tài) 對于固體制劑或藥物而言，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不

13、考慮相互作用研究。但是對于非固體和液體制劑而言，需考慮相互作用，尤其是含有有機溶劑的制劑282021/7/20 星期二變更包裝材料的研究思路藥品的給藥途徑 考慮到各種給藥途徑的風險性以及對于微生物的控制要求，對于注射給藥制劑、眼用制劑、吸入制劑的考慮通常比較嚴格，故研究工作要求比較細致292021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點變更包裝材料研究分為三類：類變更：微小變更類變更：非無菌制劑的相關變更，包材與藥品間無相互作用擔心類變更：無菌制劑、定量給藥裝置的變更以及包材與藥品間有相互作用擔心的變更302021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點類變更變更情況 前提條件 研

14、究驗證工作 變更非無菌包裝容器或包裝材料的生產廠或供應商 11變更非無菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀 11前提條件 1.包裝材料的類型和質量標準未發(fā)生改變或更嚴格 研究驗證工作 1說明變更原因，并詳細描述變更后情況 312021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點類變更，分以下三種情況：變更直接接觸藥品的包裝材料和容器變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物322021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點1、變更直接接觸藥品的包裝材料和容器1.1 前提條件及具體變更情況只涉及非無菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等

15、），不含有機溶劑的非無菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液、混懸劑等），其他制劑變更不屬于此類變更的范疇此類變更應不降低產品的質量和穩(wěn)定性，不改變原包裝系統的特性（例如原包裝系統具有防止兒童誤打開的作用的）332021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點1.1.1變更包裝瓶及/或封口系統由聚氯乙烯（PVC）變更為聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃由聚乙烯（PE）變更為玻璃或聚丙烯（PP）342021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點1.1.2變更泡罩包裝中的復合硬片由聚氯乙烯（PVC）變?yōu)榫勐纫蚁?聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯

16、/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚丙烯（PP）變更為聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）由聚氯乙烯（PVC）變更為聚丙烯（PP）任何類型的塑料材料變更為雙鋁泡罩包裝352021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點不同包裝材料氣體透過量的比較包材類型水蒸氣透過量g/m2.24h氧氣透過量cm3/m2.24h.0.1MpaPVC藥用硬片2.530PVC/PVDC藥用硬片40g/m20.8 3.060g/m20.6

17、3.090g/m2 0.4 3.0362021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點研究驗證工作需重點關注變更前后包裝材料對水蒸氣的滲透情況某些情況下尚需考慮氧氣的滲透情況或者透光情況372021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點變更藥品包裝材料和容器（類變更）變更情況 前提條件 研究驗證工作 變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 1,2,3,4,51,2,3,4,5前提條件 1 屬于非無菌的固體制劑（如片劑、膠囊）、半固體（軟膏、乳膏）或液體制劑（如溶液，混懸液）。如為半固體或液體制劑，其中不得含有機溶劑。 2 變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用。 3 變更

18、后包裝材料與原包裝材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧氣滲透能力，或者具有更好的避光功能。 4 產品的穩(wěn)定性不得下降。 5 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變原有特性。 382021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點研究驗證工作1 說明包裝材料變更的原因，列出變更后包裝材料的質量標準，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據。2 變更前后包裝材料相關特性的對比數據，如對水蒸氣的滲透能力。3 采用新包裝13批樣品進行36個月加速及長期留樣穩(wěn)定性試驗，并與原包裝產品穩(wěn)定性情況進行比較。4 對新包裝產品進行檢驗。5 對說明書、包裝標簽中的相關內容進行修訂

19、。392021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點案例：某泡騰片，申請由PVC-鋁塑包裝修訂為雙鋁包裝分析：泡騰片對濕度比較敏感，雙鋁包裝防潮性能優(yōu)于鋁塑包裝高濕影響因素試驗證實雙鋁包裝防潮性較好三批新包裝產品進行了6個月的加速和長期留樣穩(wěn)定性研究，結果提示防潮性能較好，產品穩(wěn)定性與原包裝相比得以改善402021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點2.變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 此項變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產品的穩(wěn)定性，研究驗證工作需注意對變更前后產品穩(wěn)定性進行比較412021/7/20 星期二變更包裝材料和容器

20、的研究要點變更藥品包裝材料和容器（類變更）變更情況 前提條件 研究驗證工作 變更非無菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀 1,2,3,4 1,2,3,4 前提條件1 包裝材料一致 2 產品穩(wěn)定性不得降低 3 如原包裝具有防止兒童誤打開等特性，變更包裝材料不得改變此特性。4 變更后藥品包裝數量未發(fā)生變化422021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點研究驗證工作1 說明變更原因，并詳細描述變更后的包裝容器情況。2 采用新包裝13批樣品進行36個月加速及長期留樣穩(wěn)定性研究，并與原包裝產品穩(wěn)定性情況進行對比。3 對新包裝產品進行檢驗。4 對說明書及包裝標簽中的相關內容進行修訂。432

21、021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點3、變更固體制劑包裝系統中的干燥劑和惰性填充物 在包裝瓶中增加干燥劑 注意：所用的干燥劑應和產品可以明顯區(qū)分，以避免誤服，并在包裝標簽中明確注明使用了干燥劑eg: 某產品為無水合物，原選用的包裝形式為雙層聚乙烯袋裝，貯存過程中發(fā)現有一定的吸水性，部分主藥轉化為一水合物形式，故包裝中申請增加干燥劑，問題得以解決442021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物 注意：變更后產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關物理性質不受影響此類變更只需在某些情況下進行簡單的研究驗證工作452021/7/20

22、星期二變更包裝材料和容器的研究要點變更藥品包裝材料和容器（類變更）變更情況 前提條件 研究驗證工作 固體制劑包裝瓶中加入干燥劑 1 1 ,2固體制劑包裝容器中增加/去除惰性填充物 21,3前提條件 1 原藥品包裝系統產品穩(wěn)定性不存在問題 2 產品在運輸和貯藏期間，其脆碎度及相關物理性質不受到影響。 研究驗證工作 1 說明變更原因，并詳細描述變更情況 2 說明所用干燥劑的組成，并在包裝標簽中明確注明產品使用了干燥劑 3 證明產品在貯藏和運輸期間，脆碎度及相關物理性質是否發(fā)生變化 462021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點類變更 此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響。包括不屬于、

23、類變更的情況，或者即使屬于、類變更但不滿足前提條件的情況。472021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點主要包括： 1、除類變更中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變：如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋等2、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝3、包裝系統中附帶的給藥裝置或者給藥系統中可能影響到產品給藥劑量準確性的裝置部分發(fā)生變化(例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統)482021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點4、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產品中未曾使用過(如外用軟膏制劑已批準的聚合物材料用于眼用軟膏制劑）5、對于無菌制

24、劑，任何可能影響到產品無菌性能的改變及其他質控指標的改變將玻璃安瓿變更為帶有橡膠塞的玻璃瓶從其他包裝系統變更為預填充系統從單劑量包裝變更為多劑量包裝包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變492021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點研究驗證工作此類變更一般對藥品可能產生較顯著的影響，需進行全面的研究驗證工作：說明變更原因并詳細描述變更的具體情況列出新包裝材料和容器的質量標準，以及該容器或材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產品中已有使用的依據對新包裝三批樣品進行36個月加速及長期留樣考察，并與原包裝產品的穩(wěn)定性情況進行比較對新包裝產品進行檢驗對于給藥系統裝置發(fā)生變更，需根據給藥裝置的特點進行相應

25、的研究工作，證明變更前后給藥劑量準確性保持一致對說明書包裝標簽中的相關內容進行修改502021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點eg：某片劑，申請由PP-alu 鋁塑包裝變更為PVC-alu 鋁塑包裝 研究驗證：包材特性分析藥物的主要降解途徑是氧化降解，未發(fā)現水解反應等降解途徑穩(wěn)定性研究也證明變更包裝后產品的穩(wěn)定性并未下降水蒸氣透過率氧氣透過率PVC（聚氯乙烯）鋁箔3.1g/（m2d）12cm3/（m2dbar）PP（聚丙烯）鋁箔0.4g/（m2d）300cm3/m2dbar512021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點穩(wěn)定性研究中的特別關注點：穩(wěn)定性研究需按照中國藥典

26、附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則以及國家局發(fā)布的化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則進行中國藥典以及穩(wěn)定性試驗指導原則規(guī)定：由于放大試驗比規(guī)模生產的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大生產轉入規(guī)模生產時，對最初通過驗證的3批規(guī)模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗522021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點穩(wěn)定性研究中的特別關注點：穩(wěn)定性研究中，除根據藥品特點進行各項檢查外，還需關注藥物和包裝材料、容器之間是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份滲出或遷移至產品內，或者產品是否存在重量減少的情況等，并有針對性地開展相應的研究工作證明這種相互作用對藥品質量、安全性的影

27、響532021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點穩(wěn)定性研究中的特別關注點：建議采用同批次產品作穩(wěn)定性對比研究。如原包裝為塑料瓶裝，申請變更為PVC鋁箔包裝，可以在連續(xù)生產的三批產品中取出一部分采用鋁塑包裝，其他采用原塑料瓶包裝，對采用這兩種包裝的產品同時進行加速及長期穩(wěn)定性考察，并比較兩者的穩(wěn)定性變化情況，得出是否可以變更的結論542021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點穩(wěn)定性研究中的特別關注點：建議采用新舊包裝各3批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性試驗，試驗時間36個月應注意穩(wěn)定性考察的條件加速穩(wěn)定性試驗：一般采用402，RH755長期穩(wěn)定性試驗：一般采用252，RH601

28、0詳細試驗條件參考中國藥典和相關指導原則的規(guī)定552021/7/20 星期二變更包裝材料和容器的研究要點穩(wěn)定性研究中的特別關注點：質量標準項目不全的建議適當增加考察項目。如化學藥品沒有有關物質考察或溶出度考察，中藥制劑沒有含量測定等應按照制劑的特點以及藥典通則的要求增加穩(wěn)定性考察項目，不應僅根據質量標準所列項目進行考察。如微生物限度檢查、分散片的分散均勻性檢查等562021/7/20 星期二變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料藥品批準證明文件及其附件的復印件：包括與申請事項有關的本品各種批準文件，如藥品注冊批件、補充申請批件、商品名批準文件、藥品標準頒布件、藥品標準修訂批件和統一換發(fā)藥品批

29、準文號的文件、新藥證書、進口藥品注冊證、醫(yī)藥產品注冊證等。附件包括上述批件的附件，如藥品標準、說明書、標簽樣稿及其他附件572021/7/20 星期二變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料證明性文件：主要包括：藥品生產許可證及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、藥品生產質量管理規(guī)范認證證書復印件等修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細修訂說明。（如有）修訂的藥品標簽樣稿，并附詳細修訂說明。（如有）582021/7/20 星期二變更包裝材料和容器補充申請需要提供的資料藥學研究資料：連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書；藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料；直接接觸藥品包裝材料和容器的選擇依據及質量標準。592021/7/20 星期二

30、我中心關于變更內包材和有效期的審評要點2009年我中心共審查了104個品種的變更內包材和變更有效期的補充申請，審評建議批準的品種共計87個，其余17個品種因存在各種問題沒有通過技術審評，占所有申請的16；今年16月份共計審評了31個品種的補充申請，沒有通過技術審評的6個，占所有申請的19.4我中心針對申報資料中存在的共性問題制定了審評要點，統一了審評尺度和審評要求 602021/7/20 星期二審評要點主要內容穩(wěn)定性試驗圖譜的要求圖譜是研究資料的重要組成部分，缺少圖譜的試驗數據無法得到有效證明。缺少必要圖譜或圖譜不符合要求的一般要求在限期內補充提供內容完整的試驗圖譜，在規(guī)定時間內不能補充的作退

31、審處理所提供的圖譜必須能夠保證其色譜數據的完整性和真實性色譜數據工作站的有關問題612021/7/20 星期二審評要點主要內容穩(wěn)定性試驗圖譜的要求凡是能提供圖譜的必須要求提供試驗圖譜，圖譜內容必須完整，必須標明所使用的色譜數據工作站名稱，并保留色譜數據工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實驗者、實驗內容、進樣時間、運行時間等622021/7/20 星期二審評要點主要內容穩(wěn)定性試驗圖譜的要求對于軟件本身使用“acquired time”、“作樣時間”、“實驗時間”等含糊表述的，需明確說明是進樣時間還是其他時間；色譜峰參數應有保留時間（小數點后三位）、峰高、峰面積、定量結果、積分標記線、理論板數等。

32、缺少必要內容的即屬于不符合要求的圖譜，比如“無頭圖譜”632021/7/20 星期二審評要點主要內容穩(wěn)定性試驗圖譜的要求薄層色譜等無法自動采集的圖譜需要提供彩色照片或彩色掃描圖。圖譜內容必須完整、清晰。比較常見的不符合要求的圖譜是不顯示溶劑前沿或點樣點等 642021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求有相當部分的申報資料存在質量標準對于藥品質量可控性較低的問題，即質量標準欠完善的問題。主要是指一些執(zhí)行部頒標準或地標升國標的品種。由于原標準比較簡單，質控項目比較少，比如有的中藥品種只有性狀和檢查項，沒有鑒別、含量測定等項目；有的化學藥品沒有有關物質、溶出度等檢

33、查項 652021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求鑒于現行法規(guī)對藥品的“安全、有效、質量可控”提出了更高的要求，補充申請的質控項目應與目前新申報的藥品的質量控制水平相當。對于欠完善的質量標準，申報單位需補充研究提高或增加質控項目，提供方法學研究資料，依據完善后的質控項目進行穩(wěn)定性考察并提供相應的資料。在規(guī)定的時間內不能補充完善的作退審處理 662021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求穩(wěn)定性考察項目需根據品種所執(zhí)行標準情況以及中國藥典二部原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導原則所列重點考察項目綜合確定。為方便申報，以下列出質量

34、可控性符合要求的判斷要點，供申報時參考672021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求中成藥質量是否基本可控的判斷要點一般來說，中成藥質量標準的可控項為鑒別、檢查和含量測定項，三個項目均比較完善的質量標準基本上與我國目前對中成藥質量可控性要求一致，基本具備質量可控性682021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求中成藥質量是否基本可控的判斷要點鑒別選用的方法要求專屬、靈敏，主要包括顯微鑒別（組織切片、粉末或表面制片、顯微化學）、一般理化鑒別、色譜或光譜鑒別以及其他方法的鑒別。色譜鑒別應設對照品或對照藥材692021/7/20

35、星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求中成藥質量是否基本可控的判斷要點中藥質量標準檢查項目的設定一般以中國藥典現行版附錄制劑通則規(guī)定的檢查項目為基礎，制劑通則規(guī)定項目外的檢查項目可視情況確定通常包括雜質、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金屬、砷鹽、農藥殘留、有關的毒性成分及其他必要的檢查項目702021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求中成藥質量是否基本可控的判斷要點在審評時一般根據申報品種所執(zhí)行標準、中國藥典、其他國家標準以及同品種情況等綜合確定申報單位是否進行了檢查項必要項目的研究一般認為申報單位根據其所執(zhí)行的質量標準和制劑通則中規(guī)定的項

36、目進行了檢查項目的考察即予以認可712021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求中成藥質量是否基本可控的判斷要點一些執(zhí)行部頒標準或地標升國標的品種往往缺少含量測定項。對于此類申請，需要求建立至少一個（含一個）以上具有代表性指標成分的含量測定項目，應首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目如有困難時則可選處方中其他藥味的已知成份或具備能反映內在質量的指標成分建立含量測定722021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求中成藥質量是否基本可控的判斷要點含量測定方法可參考有關質量標準或有關文獻，也可自行研究后建立，但均

37、應提供方法學研究資料。含量限（幅）度指標應根據實測數據制訂對于特殊劑型，如黑膏藥，建立含量測定確有困難的，可不再要求732021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求化學藥品（包括生化類藥品）質量是否基本可控的判斷要點相對于中藥來說，化學藥品的質量標準可控性較高一些，在審評中發(fā)現的主要問題是一些執(zhí)行老標準的品種缺少有關物質或溶出度檢查等項目。一般來說，化學藥品質量標準的可控項為鑒別、檢查和含量測定（或效價）項等，根據劑型、品種的不同具體內容相差較大，需根據中國藥典、其他國家標準、同品種情況等確定必要項目的研究742021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準

38、對于藥品質量可控性較低的要求化學藥品（包括生化類藥品）質量是否基本可控的判斷要點鑒別化學藥品鑒別一般包括理化鑒別、色譜或光譜鑒別等。鑒別非化學藥品穩(wěn)定性重點考察項目，可根據相關指導原則和藥典規(guī)定確定需要考察的項目752021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求化學藥品（包括生化類藥品）質量是否基本可控的判斷要點檢查化學藥品檢查項比較多，劑型不同具體項目也不同原料藥一般包括酸（堿）度、溶液的澄清度與顏色、有關物質、干燥失重（或水分）、熾灼殘渣、重金屬、殘留溶劑、異構體等，無菌原料藥還包括可見異物、不溶性微粒、無菌、熱原或細菌內毒素等項目762021/7/20 星

39、期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求化學藥品（包括生化類藥品）質量是否基本可控的判斷要點檢查制劑一般包括溶出度或釋放度、有關物質、含量均勻度、干燥失重或水分、異構體、無菌、不溶性微粒、熱原或細菌內毒素、重金屬等，另外還包括制劑通則中規(guī)定的項目，如微生物限度檢查 772021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求化學藥品（包括生化類藥品）質量是否基本可控的判斷要點審評時根據其質量標準和中國藥典穩(wěn)定性試驗資料指導原則中的相關規(guī)定判斷考察項目是否充分。對于缺少有關物質和溶出度考察等項目的，一般應要求補充增加相應的檢查項目；若申報單位認為補充增加確有

40、困難的，需提供必要的證據材料782021/7/20 星期二審評要點主要內容質量標準對于藥品質量可控性較低的要求化學藥品（包括生化類藥品）質量是否基本可控的判斷要點含量測定（或效價）化學藥品一般成分比較單一，質量標準中一般均建立了含量測定項目，一般根據質量標準所列項目、方法進行考察即可 792021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法資料存在真實性問題HPLC/GC圖譜各峰的保留時間、峰面積（和/或峰高）完全或多數一致，或多個峰中僅個別峰有微小差別，存在一圖多用的問題（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等）TLC照片完全一致：斑點形狀、Rf、薄板邊緣的特征

41、、薄板破損點等均相同多圖譜和相關數據均完全相同，進樣時間、文件名等信息802021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法資料存在真實性問題圖譜打印時間早于其進樣時間（或試驗運行時間）圖的信息部分存在明顯有背常理的地方，如采樣時間為“28：18：26”、日期“2005-3-71”不同圖譜的試驗時間完全相同色譜峰的保留時間在色譜圖和數據表中不一致，并與色譜圖顯示的出峰位置不符HPLC色譜圖中各峰保留時間的差值相同或呈規(guī)律性變化（包括：同一時間點不同批號樣品、不同時間點相同批號或不同批號樣品等），如多組峰保留時間的差值均相同812021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法存在真

42、實性問題的處理原則2007年10月1日施行的藥品注冊管理辦法第一百六十七條規(guī)定：申請藥品生產或者進口時，申請人報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，國家食品藥品監(jiān)督管理局對該申請不予受理或者不予批準，對申請人給予警告，1年內不受理其申請；已批準生產或者進口的，撤銷藥品批準證明文件，5年內不受理其申請，并處1萬元以上3萬元以下罰款。作為技術審評部門，我中心對此類情況一般對企業(yè)負責人進行約談，并將申報資料退審822021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法數據計算有誤或不提供具體數據有的申報單位在計算有關物質時，認為某（個）些吸收峰是輔料或溶劑峰，便不計入有關物質計算。對于類似情況，需要根

43、據所執(zhí)行標準的情況區(qū)別對待：若標準中沒有明確規(guī)定輔料峰或溶劑峰不計，那所有的吸收峰都應該計入有關物質計算；若標準中規(guī)定輔料或溶劑峰不計，需要在申報材料中提供證據明確哪些吸收峰是輔料或溶劑峰，可以不計入有關物質有關物質、溶出度、含量等考察結果僅標明“符合規(guī)定”，沒有具體數據，無法看出其變化規(guī)律。需標明具體數據832021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法試驗圖譜不全沒有按照要求提供試驗圖譜。如缺少某些月份的穩(wěn)定性考察試驗圖譜。高效液相、氣相圖譜缺少譜頭信息。需調整工作站的參數設置，將必要的譜頭信息等表達全面。薄層色譜缺少溶劑前沿或點樣點。薄層照片或掃描圖應盡可能保留完整。一般要求在

44、規(guī)定的時間內補充完善符合要求的圖譜，如在規(guī)定的時間內沒有補充完善作退審處理。（書面補充時限一般為四個月）842021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法沒有進行穩(wěn)定性對比研究根據相關技術指導原則的規(guī)定，變更內包材需要對變更前和變更后的樣品的穩(wěn)定性進行對比研究。已上市化學藥品變更研究的技術指導原則規(guī)定：變更內包材“對新包裝三批樣品進行36個月加速試驗及長期留樣考察，并與原包裝產品的穩(wěn)定性情況進行比較”不進行對比研究無法確定產品有效期、貯藏條件建議采用同批次產品作穩(wěn)定性對比研究852021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法穩(wěn)定性考察項目不全僅僅按照質量標準所列項目進行了考

45、察，沒有根據藥典通則增加必要的考察項目。如沒有進行微生物限度考察、分散片沒有進行分散均勻性考察等。應至少在考察開始和結束時進行微生物限度檢查。對于質量標準欠完善的品種應根據相關指導原則以及審評要求增加必要的考察項目。因補充資料時限的限制（四個月），出現此類情況我們一般予以退審；如申報單位重新申報，需根據要求增加必要的項目重新進行穩(wěn)定性考察并重新申報862021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法增加的考察項目沒有提供方法學研究資料有關物質建議采用HPLC法檢測有關物質，一般有三種方法：面積歸一化法、自身對照法和已知雜質對照品法；中藥可采用TLC法根據采用的方法不同，可考察方法的專屬

46、性（空白輔料干擾試驗）、系統適用性試驗、破壞性試驗（強酸、強堿、氧化、高溫、光照）、溶液的穩(wěn)定性、精密度、檢測限、定量限等提供上述研究資料，包括圖譜資料和穩(wěn)定性考察數據等872021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法增加的考察項目沒有提供方法學研究資料溶出度溶出度檢查需對溶出介質、檢測波長、轉速進行選擇，并對方法的專屬性、線性、精密度、回收率（準確度）等進行研究，需注意對溶出介質的選擇時要滿足漏槽條件提供上述方法學研究資料，包括圖譜資料和穩(wěn)定性考察數據等材料882021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法檢測方法的選擇考慮之一：常規(guī)通用檢測項目，采用藥典附錄收載的通用

47、方法方法適用性：雜質、輔料等的干擾方法的修訂：試驗或文獻的依據新建的方法：明確方法選擇的依據，并進行詳細的方法學研究驗證方法的可行性892021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法檢測方法的選擇考慮之二：檢測方法首選測定原理為業(yè)內人員熟知的藥典方法如：含量測定采用HPLC法或滴定法，有關物質檢測方法采用HPLC或TLC方法，不用極譜法或流動注射分析法等902021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法檢測方法的選擇考慮之三：分析方法應盡量簡便、快捷、經濟 例如：對于組分單一純度較高的抗生素，盡量采用理化方法測定其含量，而較少采用微生物檢定法912021/7/20 星期二申

48、報資料中存在的問題及解決辦法檢測方法的選擇考慮之四：注意質量研究中各方法的互補性在有關物質采用專屬性較好的HPLC法嚴格控制的前提下，則含量測定方法可側重于方法的準確性，一般可首選容量分析法有關物質檢查（HPLC）中需考慮不同波長、不同檢測原理方法的對比，以針對不同特征的雜質多肽藥物的有關物質檢查，需幾種不同分析原理的檢測方法互為補充922021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法檢測方法的選擇考慮之五：針對檢測項目的不同特點，選擇適宜的檢測方法鑒別：用理化或生物學的方法證明已知藥品的真?zhèn)?，而不是對未知物進行確證。色譜法、光譜法、化學法。雜質檢查：用于限度試驗應選取靈敏度高和專屬性

49、強的分析方法；用于定量試驗則應選用準確性好、靈敏度高和專屬性強的分析方法。 HPLC法、 TLC法定量測定：當鑒別和純度檢查保證了專屬性和純度的情況下，關注準確性、穩(wěn)定性和可重復性932021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法方法學研究準確度（Accuracy）是指用該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度，用回收率(Recovery)表示測定回收率R的具體方法可采用“回收試驗法”和“加樣回收試驗法”回收試驗：空白已知量A的對照品測定，測定值為MM空白則回收率R100A942021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法方法學研究加樣回收試驗：已準確測定藥物含量（P）的

50、真實樣品已知量A的對照品（或標準品）測定，測定值為M數據要求：在規(guī)定的范圍內，至少用9次測定結果評價，如制備高中低三個不同濃度樣品各測三次952021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法方法學研究精密度(Precision)是指在規(guī)定條件下，同一個均勻樣品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。用偏差（d）、標準偏差(SD)、相對標準偏差(RSD)（變異系數，CV）表示偏差（d）：測量值與平均值之差標準偏差SD：相對標準偏差RSD：962021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法方法學研究重復性(repeatability): 在相同條件下，由同一個分析人員測定所得結果

51、的精密度；在規(guī)定的范圍內，至少用9次測定結果評價，如制備三個不同濃度樣品各測三次或把被測物濃度當作100%，至少測6次進行評價中間精密度 同一實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設備所得結果的精密度重現性(reproducibility)不同實驗室，不同分析人員測定結果的精密度數據要求：需報告SD，RSD和可信限。972021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法專屬性(Specificity)或選擇性指有其他成分（雜質、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準確測定出被測物的特性，能反映該方法在有共存物時對供試物準確而專屬的測定能力，是指該法用于復雜樣品分析時是否受到相互干擾程

52、度的度量通常通過分析含有加了雜質、降解產物、有關化學物質或安慰劑成分的樣品，將所獲分析結果與未加前述成分之樣品的測試結果進行比較，兩組測試結果之差即專屬性982021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法專屬性(Specificity）鑒別反應-應能與可能共存的物質或結構相似化合物區(qū)別，不含被分析的樣品，以及結構相似或組分中的有關化合物，均應呈負反應含量測定和雜質測定-色譜法和其他方法，應附代表性圖譜，亦說明專屬性。圖中應標明各組份的位置，色譜法中的分離度應符合要求雜質可獲得的情況下，對于含量測定，試樣中可加入雜質或輔料，考察測試結果是否受干擾；對于雜質測定，也可向試樣中加入一定量的

53、雜質，考察雜質間是否得到分離992021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法檢測限（Limit of detection LOD）系指試樣在確定的實驗條件下，被測物能被檢測出的最低濃度或含量。它是限度檢驗效能指標，無需定量測定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可非儀器分析目視法： 用已知濃度的被測物，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量信噪比法: 用于能顯示基線噪音的分析方法（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比31或21時的相應濃度或注入儀器的量確定檢測限1002021/7/20 星期二申報資料中

54、存在的問題及解決辦法檢測限（Limit of detection LOD）也可采用標準差法：空白值0時；測定背景10次以上，求出標準差b。將b乘以三倍；在工作曲線上求出3b相對應的濃度Xb；即為方法的檢出值；空白值不等于0；測定背景10次以上，求出標準差b ；將b 乘以三倍；在工作曲線上求出3 b 相對應的濃度Xb ；將求得的對應濃度值加上空白值即得該方法的檢出限1012021/7/20 星期二 申報資料中存在的問題及解決辦法定量限（1imit of quantitation LOQ）指樣品中被測物能被定量測定的最低量，結果應具有一定準確度和精密度要求常用信噪比法確定定量限，一般以信噪比（S/N）為101時相應的濃度或注入儀器的量進行確定，也可用儀器所測空白背景響應標準差（SD）的10倍為估計值，再經試驗確定方法的實際測定下限1022021/7/20 星期二 申報資料中存在的問題及解決辦法線性（Linearity）:在設計的范圍內，測試結果與試樣中被測物濃度直接呈正比關系的程度線性通常用最小二乘法處理數據求得回歸曲線的斜率（Slope）來表示。數據要求：至少需要五個濃度考察線性，需提供相關系數、y截距（是檢定的可能偏差）、回歸斜率及方差等參數，應列出回歸方程數和線性圖1032021/7/20 星期二申報資料中存在的問題及解決辦法范圍：檢測方法能達到一定精密度、準確度和線