醫(yī)學(xué)專題藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂

1、 第十五章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂 基本要求概述藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容練習(xí)與思考返回主目錄2021/7/20 星期二1基本要求一、掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義、分類與 制定原則。二、掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容。三、熟悉確定雜質(zhì)檢查項(xiàng)目及其限度的 基本原則、選擇含量測定法的基本 原則。四、熟悉溶解度測定法、熔點(diǎn)測定法、 吸收系數(shù)的測定法。五、了解藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)。返 回2021/7/20 星期二2第一節(jié) 概 述1藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義： 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定；是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。2021/7/20 星期二3 2藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類2021/

2、7/20 星期二43藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)： 文獻(xiàn)資料的查閱及整理 有關(guān)研究資料的了解4制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則： 安全有效性 先進(jìn)性 針對(duì)性 規(guī)范性 必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、 技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則2021/7/20 星期二5 5.起草說明書的原則 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明的內(nèi)容 概況 生產(chǎn)工藝 標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由 與國外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià) 起草單位和復(fù)合單位對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的意見 主要的參考文獻(xiàn)返 回2021/7/20 星期二6一、名稱 外文名（英文名）：按INN命名。 中文名：盡量與外文名相對(duì)應(yīng)，音對(duì)應(yīng)，意對(duì)應(yīng)， 音意對(duì)應(yīng)。 化學(xué)名：根據(jù)化學(xué)名名原

3、則， 參考IUPAC公布的Namenclature of Organic Chemistry命名。 藥品名稱經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，即為法定藥品名稱（通用名）。藥品可有專用的商品名，但不能作為通用名。 第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容2021/7/20 星期二7 二、性狀（一）外觀與臭味1. 外觀性狀：對(duì)藥品色澤和外表的感官規(guī)定。 僅用文字對(duì)正常的外觀性狀作 一般性的描述。2. 臭味：藥品本身所固有的，不包括因混有不 應(yīng)有的殘留有機(jī)溶劑帶入的異臭。2021/7/20 星期二8（二）物理常數(shù) 溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、晶型、吸光系數(shù)、餾程、折光率、黏度、相對(duì)密度、酸值、碘值、羥值、皂化值等。202

4、1/7/20 星期二91、溶解度測定法 準(zhǔn)確稱?。ɑ蛄咳。┕┰嚻芬欢浚?zhǔn)確度為2%，固體供試品應(yīng)先研細(xì)），加入一定量的溶劑在252，每隔5分鐘振搖，30分鐘內(nèi)觀察溶解情況。一般看不到溶質(zhì)顆粒或液滴時(shí)，即認(rèn)為已完全溶解。 2021/7/20 星期二10 2. 熔點(diǎn)測定法-毛細(xì)管測定法：熔點(diǎn)判斷：中國藥典要求初熔和全熔兩個(gè)讀數(shù)。供試品在毛細(xì)管內(nèi)開始局部液化出現(xiàn)明顯液滴作為初熔，供試品全部液化時(shí)的溫度作為全熔。熔距一般不超過2。熔融同時(shí)分解點(diǎn)的判斷：供試品在毛細(xì)管內(nèi)開始局部液化或開始產(chǎn)生氣泡為初熔，固相消失全部液化或分解物開始膨脹上升時(shí)的溫度為全熔溫度。2021/7/20 星期二11影響熔點(diǎn)測定的

5、主要原因: 傳溫液 毛細(xì)管內(nèi)徑 升溫速度 溫度計(jì)2021/7/20 星期二123.比旋度： 定義 手性藥物的旋光性與它們的生物活性密切相關(guān)，測定比旋度可以區(qū)別或檢查某些藥物的純雜程度，也可用于含量測定。2021/7/20 星期二134.晶型 檢查晶型的意義：同一中藥物，由于其晶胞的大小和形狀的不同，結(jié)晶的結(jié)構(gòu)不同，出現(xiàn)多晶現(xiàn)象。不同晶型的藥物其生物利用度不同。 檢查方法：IR法、X-射線衍射法 示例：無味氯霉素中無效晶型的檢查2021/7/20 星期二145. 吸收系數(shù)的測定法：E1cm1%定義：溶解濃度為1%（g/ml）、光路長度為1cm的 吸收度。意義：不僅可用于考察該原料藥的質(zhì)量，也可作

6、為制劑 含量測定中選用E1cm1%值的依據(jù)。儀器校正：選用5臺(tái)不同型號(hào)的分光光度計(jì)， 參照中國 藥典附錄分光光度計(jì)項(xiàng)下的儀器校正和檢定 方法進(jìn)行全面校正。溶劑檢查：測定供試品前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，在測 定供試品所用的波長附近是否符合要求，不 得有干擾吸收峰。2021/7/20 星期二15最大吸收波長的校對(duì)： 以配置供試品溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長（12）nm處，再測試幾個(gè)點(diǎn)的吸收度，以核對(duì)供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。2021/7/20 星期二16對(duì)吸收池及供試品溶液的要求：樣品溶液應(yīng)先配成吸收度在0.60.8之間進(jìn)行測定；然后用同批溶液稀釋

7、一倍，再測定其吸收度。測定：樣品應(yīng)同時(shí)配置二份，并注明測定時(shí)的溫度。同一臺(tái)儀器測定二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過1%。之后對(duì)各臺(tái)儀器測锝的平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差.不得超過1.5%。以平均值確定為該品種的吸收。2021/7/20 星期二17（三）鑒別1.鑒別方法的特點(diǎn)： 化學(xué)鑒別法：操作簡便、快速、價(jià)廉、應(yīng)用廣。 儀器鑒別法：UV、IR、TLC應(yīng)用最廣。2.鑒別法選用的基本原則：方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣。化學(xué)法與儀器法相結(jié)合，每種藥品一般選用2 4種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，相互取長補(bǔ)短。盡可能采用藥典中收載的方法。2021/7/20 星期二183.示例：琥乙紅霉素的鑒別 化學(xué)法 TLC

8、法 IR法2021/7/20 星期二19（四）檢查有效性試驗(yàn) 1檢查項(xiàng)包括：有效性 均一性 純度要求 安全性 藥品的有效性：是以動(dòng)物試驗(yàn)為基礎(chǔ)，最終以臨床 療效來評(píng)價(jià)。 藥品的均一性：主要指制劑含量的均勻性、溶出度 和釋放度的均一性。 安全性：熱原檢查、毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)、過敏 性試驗(yàn)、升壓或降壓物質(zhì)檢查。 純度要求：主要指對(duì)各類雜質(zhì)的檢查及主藥的含量 測定。2021/7/20 星期二20 2確定雜質(zhì)檢查項(xiàng)目及其限度的基本原則： （1）針對(duì)性 對(duì)一般雜質(zhì)的檢查，針對(duì)劑型及生產(chǎn)工藝，應(yīng)盡可能多做幾項(xiàng)。對(duì)特殊雜質(zhì)或有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)針對(duì)工藝及住藏過程，確定12個(gè)進(jìn)行研究。對(duì)毒性較大的雜質(zhì)如砷、氰化物等

9、應(yīng)嚴(yán)格控制。（2）合理性 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段，檢查的項(xiàng)目應(yīng)盡可能的多做，但在制定該藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容時(shí)應(yīng)合理確定。根據(jù)生產(chǎn)工藝水平、參考有關(guān)文獻(xiàn)及各國藥典，綜合考慮確定一個(gè)比較合理的標(biāo)準(zhǔn)。2021/7/20 星期二21（五）含量測定1選擇含量測定法的基本原則（1）原料藥（西藥）的含量測定應(yīng)首選容量分析法。（2）制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法。（3）對(duì)于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法，抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法。（4）放射性藥品應(yīng)首選放射性測定法，生理活性強(qiáng)的藥品應(yīng)首選生物檢定法。（5）在上述方法均不適合時(shí)，可考慮使用計(jì)算分光光度法。對(duì)于一類新藥的研制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照

10、性測定。 2021/7/20 星期二222含量測定中分析方法的認(rèn)證（1）對(duì)試驗(yàn)室等內(nèi)容的要求（2）分析方法的效能指標(biāo) 容量分析方法效能指標(biāo)： 精密度 不大于0.2% 回收率 99.7100.3% 紫外分光光度法效能指標(biāo)： 精密度 RSD不大于1%（n=35） 回收率 98102% 線性 A一般在0.20.7，濃度點(diǎn)n=5，r大 于0.999，方程截距近于零靈敏度，以實(shí)際的 最低檢測濃度表示2021/7/20 星期二23 HPLC法效能指標(biāo)： 精密度 RSD小于2%回收率 做高、中、低三個(gè)濃度，每一濃度平行做3份線性 濃度點(diǎn)n應(yīng)為57，r大于0.999，方程截距近于零專屬性 考察輔料、有關(guān)物質(zhì)或

11、降解產(chǎn)物對(duì)主藥的色譜 峰是否有干擾。靈敏度 以S/N=3時(shí)的最低檢測濃度或最3 含量限度的確定：依據(jù)以下3個(gè)方面（1）根據(jù)不同的劑型（2）根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平（3）根據(jù)主藥含量的多少小檢出量表示。 2021/7/20 星期二24三、貯藏 通過藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)來確定藥品的貯藏條件與有效期。 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)-藥物固有的性質(zhì)與 貯藏條件加速試驗(yàn)-在臨床研究或試生產(chǎn)期間保證藥 品質(zhì)量。長期試驗(yàn)-藥物的使用期限（或有效期）2021/7/20 星期二251.影響因素試驗(yàn)：樣品應(yīng)暴露于試驗(yàn)條件下 1）高溫試驗(yàn)：60，10天。于第5、10天取樣檢測各 考察項(xiàng)目。 40下同法試驗(yàn)。 2）高濕度試驗(yàn)：

12、 25，RH95%5%， 10天。于第5、10天取樣檢測 各考察項(xiàng)目。 RH75%5%下同法試驗(yàn)。 3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)：4500Lx500Lx， 10天。于第5、 10天取樣檢測各考察項(xiàng)目。2021/7/20 星期二262.加速試驗(yàn)：樣品上市包裝，402、RH60%10%，6個(gè)月，于第1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測各考察項(xiàng)目。 402、RH60%10%，6個(gè)月，下同法試驗(yàn)。3.長期試驗(yàn)：樣品上市包裝，252、RH60%10%，36個(gè)月，于第0、3、6、12、18、24、36個(gè)月末取樣檢測各考察項(xiàng)目。 返 回2021/7/20 星期二27練習(xí)與思考A型題1我國解放后第一版藥典于 A1951年出版 B

13、1950年出版 C1952年出版 D1953年出版 E1955年出版2至今我國共出版了幾版藥典 A3版 B5版 C7版 D8版 E6版2021/7/20 星期二283我國出版的最新藥典是 A2002年版 B95年版 C98年版 D2000年版 E2001年版4我國藥典幾年修定一次 A1年 B3年 C5年 D7年 E10年2021/7/20 星期二295我國藥典名稱的正確寫法應(yīng)該是A中國藥典 B中國藥品標(biāo)準(zhǔn)（2000年版） C中華人民共和國藥典D中華人民共和國藥典（2000年版） E藥典6藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中藥品的中文名稱按以下原則命名AINN BCADN C應(yīng)暗示出藥理學(xué)作用 D應(yīng)暗示出治療學(xué)作用E

14、應(yīng)暗示出其生理學(xué)與病理學(xué)2021/7/20 星期二307藥品紅外光譜集是從哪年版中國藥典開始不再收載于附錄內(nèi)，而另行出版的 A1985年版 B1990年版 C1995年版 D2000年版 E1977年版8第一部中國藥典英文版是哪年版 A1977年版 B1985年版 C2000年版 D1990年版 E1963年版2021/7/20 星期二319中國藥典第二部注釋是從哪年開始出版的 A1977年版 B1990年版 C1985年版 D1995年版 E2000年版10中國藥典（2000年版）規(guī)定鹽酸苯海拉明的含量按干燥品計(jì)算，不得少于99.0%，這一含量應(yīng)是 A鹽酸苯海拉明的真實(shí)含量 B鹽酸苯海拉明的

15、規(guī)定限度 C鹽酸苯海拉明的含量 D鹽酸苯海拉明干燥品的含量 E按鹽酸苯海拉明計(jì)算的含量2021/7/20 星期二32B型題 14A附錄 B正文 C凡例 D通則 E一般信息1藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)處在藥典的2對(duì)溶解度的解釋應(yīng)處在藥典的3通用檢測方法應(yīng)處在藥典的4制劑通則 B C A A2021/7/20 星期二33 58 A中國藥典（1995年版）二部 B中國藥典（2000年版）二部 C中國藥典（1990年版） D中國藥典（1985年版） E中國藥典（1977年版）二部5首次收載了藥品的通用名，并取消了拉丁名6首次收載了毛細(xì)管電泳法、熱分析法7首次出版了臨床用藥須知8首次取消了“劑量”和“注意”等項(xiàng)目 A B C B2021/7/20 星期二34X型題 1、我國法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有 A中國藥典 B局頒標(biāo)準(zhǔn) C地方標(biāo)準(zhǔn) D企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) E臨床試驗(yàn)藥品標(biāo)準(zhǔn) 2、中國藥典的內(nèi)容應(yīng)包括 A正文 B性狀 C凡例 D索引 E附錄 2021/7/20 星期二353中