食品毒理學(xué)云南農(nóng)業(yè)科學(xué)技術(shù)學(xué)院

1、食品 毒 理 學(xué)Foodtoxicology高斌云南食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院第九章 食品安全性毒理學(xué)評價9.1 概述9.2 我國食品安全性毒理學(xué)評價食品毒理學(xué)2/399.1 概述一、食品安全1974年FAO世界糧食大會/羅馬：食品安全指的是人類一種基本生存權(quán)利，應(yīng)當保證任何人在任何地方都能得到為了生存與健康所需要的足夠食品。1996年WHO：食品安全對食品按其原定用途進行制作、食用時不會使消費者健康受到損害的一種擔保。國際標準化組織/ISO 22000-2005：食品安全是食品毒理學(xué)指食品在按照預(yù)期用途進行和（或）食用時不會消費者的概念。3/399.1 概述CAC：消費者在攝入食品時，食品中不含有害食

2、品毒理學(xué)物質(zhì)，不存在引起急性、不良反應(yīng)或潛在疾病的性。綜上所述，廣義的食品安全包括：一是食物保障，即有足夠的食物供給；二是食品中有害物質(zhì)對健康影響的公共衛(wèi)生問題。定義：國家或社會供給足夠的食物；并且食品（食物）的種植、養(yǎng)殖、加工、包裝、貯藏、銷售、消費等活動符合國家強制標準和要求，不存在可能損害或健康的有害物質(zhì)以導(dǎo)致消費者病亡或者危及消費者及其后代的隱患。4/399.1 概述二、食品安全性食品安全性是指在一定條件下（如攝入量，攝入途徑和期限等）不產(chǎn)生有害效應(yīng)。食品安全是相對的，絕對安全是不存在的。食品生產(chǎn)加工企業(yè)質(zhì)量安全監(jiān)督管理辦法食品毒理學(xué)/2003）：食品的安全性廣義：食品（在食用時完全無

3、有害物質(zhì)和無微生物的污染；狹義：在規(guī)定的使用方式和用量的條件下長期食用，對食用者不產(chǎn)生可觀察到的不良反應(yīng)。5/399.1 概述三、食品的安全性評價食品的安全性評價是對食品中存在的潛在危害 進行評價的科學(xué)過程，一般總是先進行動物實驗，獲得NOAEL或LOAEL。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)待評 價物質(zhì)的毒作用性質(zhì)、特點、劑量-反應(yīng)關(guān)系及人群實際接觸情況等，進行綜合分析，確定安全系數(shù)，然后外推到人，某些情況下也可進行試驗，最后作出安全性評價。食品毒理學(xué)6/399.1 概述現(xiàn)代食品安全性評價除了必須進行傳統(tǒng)的毒理食品毒理學(xué)學(xué)評價外，還需要進行研究、殘留量研究、量研究、膳食結(jié)構(gòu)和攝入風(fēng)險性評價等。食品中具有的危害

4、通常稱為食源性危害。主要分為物理性、化學(xué)性以及生物性危害3類。食品的安全性評價主要目的是評價某種食品是否可以安全食用。具體就是評價食品中有關(guān)危害成分或者危害物質(zhì)的毒性以及相應(yīng)的風(fēng)險程度，這就需要利用足夠的毒理學(xué)資料確認這些成分或物質(zhì)的安全劑量。7/399.1 概述要判別某類食品是否安全的首要條件是必須規(guī)定判別食品安全的評價體系及相應(yīng)判定指標。其內(nèi)容至少包括:有害物質(zhì)的種類，有害物質(zhì)在各類食品中的分布狀況，對于一般人群攝入大量的某類食品不會造成不良影響或者不良影響微弱等，而這些都需要進行深入的毒理學(xué)研究才能確定。食品毒理學(xué)8/399.2 我國食品安全性毒理學(xué)評價一、 新修訂 食品安家標準食品安全

5、性毒食品毒理學(xué)理學(xué)評價程序GB15193.1-2014本標準適用于評價食品生產(chǎn)、加工、保藏、運輸和銷售過程中所涉及的可能對健康造成危害的化學(xué)、生物和物理的安全性，檢驗對象包括食品及其原料、食品添加劑、新食品原料、輻照食品、食品相關(guān)產(chǎn)品（用于食品的包裝材料、容器、洗滌劑、劑和用于食品生產(chǎn)經(jīng)營的工具、設(shè)備）以及食品污染物。9/399.2 我國食品安全性毒理學(xué)評價二、我國制定評價程序的背景食品毒理學(xué)我國衛(wèi)生營養(yǎng)學(xué)系與生物制品檢定所自上世紀50年始食品毒理學(xué)研究，早期的代表性工作是60年代初開始從事量標準及水果保鮮的工作。殘留70年代末，80年代初我國對一系列的毒理學(xué)試驗，為制定要依據(jù)。殘留量進行了標

6、準提供了重10/399.2 我國食品安全性毒理學(xué)評價80年代國家科委下達輻照保藏食品的安全性和食品毒理學(xué)應(yīng)用衛(wèi)生標準的研究，在大量的動物試驗和組成大規(guī)模的協(xié)作組，試食試驗的基礎(chǔ)上，分別制定了輻照食品管理辦法、試食試驗管理辦法、15項單種食物的輻照衛(wèi)生標準及6大類食物（谷類、水果類、蔬菜類、干果類、禽肉類和調(diào)味品）的輻照衛(wèi)生標準。我國食品添加劑標準化技術(shù)次提出毒性評價問題。于1980年首11/399.2 我國食品安全性毒理學(xué)評價食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法作為中食品毒理學(xué)民食品衛(wèi)生法（1983年試行）的配套之一于1983年由頒布、在試行，年經(jīng)過修訂后。年月日食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法/GB

7、 l5193-1994，由布實施。2003年對上述國標進行了第一次修訂，并發(fā)布GB/T15193.1-2003代替GB 15193.1-1994。2014年對2003國標再次進行了修訂，發(fā)布GB 15193.1- 2014代替GB 15193.1-2003。12/39批準通過，以正式發(fā)9.2 我國食品安全性毒理學(xué)評價從20世紀90年始，國內(nèi)外食品迅猛發(fā)針對保食品毒理學(xué)展，為了保障消費者的食用安全，健食品的特點制定了價規(guī)范（2003年）。食品安全性毒理學(xué)評我國除了食品的安全性毒理學(xué)評價程序外，不同的管理部門還陸續(xù)制定、頒布了一系列對不同類型的外源性化學(xué)物質(zhì)進行安全性毒理學(xué)評價的程序和規(guī)范，如：1

8、3/399.2 我國食品安全性毒理學(xué)評價登記毒理學(xué)評價程序（GB 1995-15670）食品毒理學(xué)化妝品安全性評價程序和方法（GB 7919-1987）化妝品衛(wèi)生規(guī)范（2002版、2007版）技術(shù)規(guī)范（2002版、2006版）新藥（西藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則(1988、1993）、新藥（中藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則（1994）國家環(huán)境保護局化學(xué)品測試準則（1990）化學(xué)品毒性鑒定管理規(guī)范（2000）等。14/39參照標準：食品毒理學(xué)根據(jù)中民食品安全法和食品安準審評家標準管理辦法，經(jīng)食品安通過，食品安家標家標準食品安全性毒理學(xué)評價程序 （GB 15193.1-2014） 已于起實施，用以代替現(xiàn)行的食品

9、安全性毒理學(xué)評價程序 （GB 15193.1-2003）。15/39各項試驗內(nèi)容及結(jié)果判斷1、急性經(jīng)口毒性試驗食品毒理學(xué)如LD50小于人的（可能）攝入量的100倍，則一般應(yīng)放棄該受試物用于食品，不再繼續(xù)進行其他毒理學(xué)試驗。16/392、遺傳毒性試驗試驗內(nèi)容：細菌回復(fù)突變試驗、哺乳動物紅食品毒理學(xué)細胞微核試驗、哺乳動物骨髓細胞畸變試畸變試驗、驗、小鼠細胞或細胞體外哺乳類細胞HGPRT突變試驗、體外哺乳類細胞TK突變試驗、體外哺乳類細胞染色體畸變試驗、嚙齒類動物顯性致死試驗、體外哺乳類細胞DNA損傷修復(fù)（非程序性DNA試驗、果蠅伴性隱性致死試驗。）17/39遺傳毒性試驗組合：一般應(yīng)遵循原核細胞與真

10、核細胞、體內(nèi)試驗與體外試驗相結(jié)合的原則。根食品毒理學(xué)據(jù)受試物的特點和試驗?zāi)康模囼灲M合：下列遺傳毒性組合一：細菌回復(fù)突變試驗；哺乳動物紅細胞微核試驗/哺乳動物骨髓細胞畸變試驗；小畸變試驗 / 嚙齒類細胞 /鼠細胞動物顯性致死試驗。18/39組合二：細菌回復(fù)突變試驗；哺乳動物紅細食品毒理學(xué)胞微核試驗 /哺乳動物骨髓細胞畸變試驗；畸變試驗 / 體外哺乳類細體外哺乳類細胞胞TK突變試驗。其他備選遺傳毒性試驗：果蠅伴性隱性致死試驗、體外哺乳類細胞DNA損傷修復(fù)（非程序性DNA）試驗、體外哺乳類細胞HGPRT突變試驗。19/39如遺傳毒性試驗組合中兩項或以上試驗陽性，則表示該食品毒理學(xué)受試物很可能具有遺

11、傳毒性和作用，一般應(yīng)放棄該受試物應(yīng)用于食品。如遺傳毒性試驗組合中一項試驗為陽性，則再選兩項備選試驗（至少一項為體內(nèi)試驗）。如再選的試驗均為，則可繼續(xù)進行下一步的毒性試驗；如其中一項試驗陽性，則應(yīng)放棄受試物用于食品。如三項試驗均為，則可進行下一步的毒性試驗。20/393、28天經(jīng)口毒性試驗食品毒理學(xué)對只需要進行急性毒性、遺傳毒性和28天經(jīng)口毒性試驗的受試物，若試驗未發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，綜合其他各項試驗結(jié)果可做出初步評價；若試驗中發(fā)現(xiàn)有明顯毒性作用，尤其是有劑量反應(yīng)關(guān)系時，則考慮進行進一步的毒性試驗。21/394、90天經(jīng)口毒性試驗對只根據(jù)試驗所得的未觀察到有害作用（NOAEL）量進行評價，原則是

12、：食品毒理學(xué)a) NOAEL于或等于人的（可能）攝入量的100倍表示毒性較強，應(yīng)放棄該受試物用于食品；NOAEL劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進行慢性毒性試驗；NOAEL劑量大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。22/395、致畸試驗食品毒理學(xué)根據(jù)試驗結(jié)果評價受試物是不是實驗動物的致畸物。若致畸試驗結(jié)果陽性則不再繼續(xù)進行生殖毒性試驗和生殖發(fā)育毒性試驗。在致畸試驗中觀察到其他發(fā)育毒性，應(yīng)結(jié)合28天和（或）90天經(jīng)口毒性試驗結(jié)果進行評價。23/396、生殖毒性試驗和生殖發(fā)育毒性試驗根據(jù)試驗所得NOAEL劑量進行評價，原則是：食品毒理學(xué)a) NOAEL于或等于人的（可能

13、）攝入量的100倍表示毒性較強，應(yīng)放棄該受試物用于食品。NOAEL劑量大于100倍而小于300倍者，應(yīng)進行慢性毒性試驗。NOAEL劑量大于或等于300倍者則不必進行慢性毒性試驗，可進行安全性評價。24/397、慢性毒性和合并試驗食品毒理學(xué)根據(jù)慢性毒性試驗所得的NOAEL劑量進行評價的原則是：a) NOAEL于或等于人的（可能）攝入量的50倍者，表示毒性較強，應(yīng)放棄該受試物用于食品。NOAEL劑量大于50倍而小于100倍者，經(jīng)安全性評價后，決定該受試物可否用于食品。NOAEL劑量大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于食品。25/39根據(jù)行 認為試驗所得的腫瘤發(fā)生率、潛伏期和多發(fā)性等進試驗結(jié)果判

14、定的原則是（凡符合下列情況之一，可試驗結(jié)果陽性。若存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，則判斷食品毒理學(xué)陽性更可靠）：a)腫瘤只發(fā)生在試驗組動物，對照組中無腫瘤發(fā)生。 b)試驗組與對照組動物均發(fā)生腫瘤，但試驗組發(fā)生率高。試驗組動物中多發(fā)性腫瘤明顯，對照組中無多發(fā)性腫瘤，或只是少數(shù)動物有多發(fā)性腫瘤。試驗組與對照組動物腫瘤發(fā)生率雖無明顯差異，但試驗組中發(fā)生時間較早。26/39、其他若受試物摻入飼料的最大加入量（原則上最高不超過飼料的10）或液體受試物經(jīng)濃縮后仍食品毒理學(xué)達不到NOAEL劑量為人的（可能）攝入量的規(guī)定倍數(shù)時，綜合其他的毒性試驗結(jié)果和實際食用或飲用量進行安全性評價。27/39進行食品安全性評價時需要考慮

15、的1、試驗指標的統(tǒng)計學(xué)意義、生物學(xué)意義和毒理學(xué)意義對實驗中某些指標的異常改變，應(yīng)根據(jù)試驗組與對照組指標是否有統(tǒng)計學(xué)差異、其有無劑量反應(yīng)關(guān)系、同食品毒理學(xué)類指標橫向比較、兩種的一致性及與本的歷史性對照值范圍等，綜合考慮指標差異有無生物學(xué)意義，并進一步判斷是否具毒理學(xué)意義。此外，如受試物組發(fā)現(xiàn)某種在對照組沒有發(fā)生的腫瘤，即使與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義，仍要給予關(guān)注。28/392、人的（可能）攝入量較大的受試物食品毒理學(xué)應(yīng)考慮給予受試物量過大時，可能影響營養(yǎng)素攝入量及其生物利用率，從而導(dǎo)致某些毒理學(xué)表現(xiàn)，而非受試物的毒性作用所致。3、時間-毒性效應(yīng)關(guān)系對由受試物引起實驗動物的毒性效應(yīng)進行分析評價時，要

16、考慮在同一劑量水平下毒性效應(yīng)隨時間的變化情況。29/394、特殊人群和易感人群對孕婦、乳母或兒童食用的食品，應(yīng)特別注意其胚胎毒性或生殖發(fā)育毒性、神經(jīng)毒性和免疫毒性等。食品毒理學(xué)30/395、人群資料由于存在動物與人之間的物種差異，在評價食品安全性時，應(yīng)盡可能收集人群接觸受試物后的反應(yīng)資料，如職業(yè)性接觸和意外事故接觸等。食品毒理學(xué)在確保安全的條件下，可以考慮遵照有關(guān)規(guī)定進行試食試驗，并且志愿受試者的毒物動力學(xué)或代謝資料對于將動物試驗結(jié)果推論到人具有很重要的意義。31/396、動物毒性試驗和體外試驗資料本標準所列的各項動物毒性試驗和體外試驗食品毒理學(xué)系統(tǒng)是目前管理（）毒理學(xué)評價水平下所得到的最重要

17、的資料，也是進行安全性評價的主要依據(jù)。在試驗得到陽性結(jié)果，而且結(jié)果的判定涉及到受試物能否應(yīng)用于食品時，需要考慮結(jié)果的重復(fù)性和劑量-反應(yīng)關(guān)系。32/397、不確定系數(shù)即安全系數(shù)。將動物毒性試驗結(jié)果外推到人食品毒理學(xué)時，鑒于動物與人的物種和之間的生物學(xué)差異，不確定系數(shù)通常為100，但可根據(jù)受試物的原料來源、理化性質(zhì)、毒性大小、代謝特點、蓄積性、接觸的人群范圍、食品中的使用量和人的可能攝入量、使用范圍及功能等其安全系數(shù)的大小。來綜合考慮33/398、毒物動力學(xué)試驗的資料食品毒理學(xué)毒物動力學(xué)試驗是對化學(xué)物質(zhì)進行毒理學(xué)評價的一個重要方面，因為不同化學(xué)物質(zhì)、劑量大小，在毒物動力學(xué)或代謝方面的差別往往對毒性

18、作用影響很大。在毒性試驗中，原則上應(yīng)盡量使用與人具有相同毒物動力學(xué)或代謝模式的動物種系來進行試驗。研究受試物在實驗動物和內(nèi)吸收、分布、排泄和生物轉(zhuǎn)化方面的差別，對于將動物試驗結(jié)果外推到人和降低不確定性具有重要意義。34/399、綜合評價在進行綜合評價時，應(yīng)全面考慮受試物的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)、毒性大小、代調(diào)特點、蓄積性、接觸的人群范圍、食品中的使用最與使用范圍、食品毒理學(xué)人的（可能）攝入量等，對于已在食品中應(yīng)用了相當長時間的物質(zhì)，對接觸人群進行流行病學(xué)具有意義，但往往難以獲得劑量-反應(yīng)關(guān)系方面的可靠資料；35/39對于新的受試物質(zhì)，則只能依靠動物試驗和其他試驗研究資料。食品毒理學(xué)然而，即使有了完整和詳盡的動物試驗資料和一部分人類接觸的流行病學(xué)研究資料，由于人類的種族和差異，也很難做出能保證每個人都安全的評價。所謂食品安全實際上