負(fù)性免疫調(diào)節(jié) 伊匹單抗

1、WIN泉琪醫(yī)院疑難慢性病康復(fù)中心伊匹單抗黑色素瘤是臨床上較為常見的皮膚黏膜和色素膜腫瘤，惡性程度極高，黑色素瘤晚期患 者的中位生存期為7 9個月，1年內(nèi)的生存率僅為25%。在過去30年，黑色素瘤發(fā)病率 明顯增加，死亡率也在持續(xù)性上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，每年死于皮膚癌的患者 大約有66000人，其中80%死于黑色素瘤。目前，對于晚期黑色素瘤的治療主要有化學(xué) 療法和免疫療法，化學(xué)療法的效果通常并不理想，非特異性的免疫療法也很少能產(chǎn)生持續(xù)性 的療效。2011年3月25日美國FDA批準(zhǔn)百時美-施貴寶公司推出的伊匹單抗，可用于治療晚 期黑色素瘤，其分子式為C6472H9972N1732O20

2、04S40O伊匹單抗（Ipilimumab , Yervoy ）是 一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4，又名CD152） 的分子。CTLA-4是一種白細(xì)胞分化抗原，是T細(xì)胞（胸腺依賴性淋巴細(xì)胞）上的一種跨膜 受體，與CD28分子共同享有B7分子配體，即CTLA-4與CD28均可與B7分子結(jié)合，但 是，CTLA-4與B7分子結(jié)合后會誘導(dǎo)T細(xì)胞無反應(yīng)性，是T細(xì)胞活化時的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白。 在正常情況下，T細(xì)胞的激活依賴于第一信號（抗原-抗體復(fù)合物的形成）和第二信號（B7 介導(dǎo)的活化信號）雙活化。CTLA-4與B7結(jié)合將產(chǎn)生抑制性信號，并抑制T細(xì)胞活化，而 T細(xì)胞

3、介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答可發(fā)揮抗腫瘤作用，因此，CTLA-4會影響人體的免疫系統(tǒng)， 削弱其殺死癌細(xì)胞的能力。伊匹單抗對CTLA-4的阻滯作用即是與CTLA-4結(jié)合，進(jìn)而阻礙 CTLA-4與酉己體的相互作用，從而增加T細(xì)胞的活化和增殖。因此伊匹單抗對于黑色素瘤 的作用是間接的，是通過阻滯CTLA-4與B7分子配體結(jié)合，進(jìn)而保障T細(xì)胞的活化和增殖， 最終實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。該作用機(jī)制可能是幫助人體免疫系統(tǒng)識別、瞄準(zhǔn)并攻擊黑色素瘤癌細(xì)袁泉琪醫(yī)院疑難慢性病康復(fù)中心胞的途徑之一。因此，利用伊匹單抗作為顯像劑的載體可能會具有較好的靶向性。2017年 7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)伊匹單抗新的適應(yīng)證，即在12歲及以上年齡患者中用

4、于治療不可切除或 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤?！具m應(yīng)癥】一種輔助治療藥物，用于III期黑色素瘤患者。【規(guī)格】50mg/10ml，200mg/40ml?！居梅ㄓ昧俊?mg/kg，靜脈歷時90分鐘給藥，每3周一次?！舅幚碜饔眉白饔脵C(jī)制】伊匹單抗是一種抗CTLA-4抗體，CTLA-4表達(dá)于T細(xì)胞表面，是第一個用于臨床研究 的抑制性受體靶點(diǎn)。CTLA-4在T細(xì)胞活化階段發(fā)揮抑制功能：T細(xì)胞活化后，CTLA-4在 T細(xì)胞表面上調(diào)表達(dá)，一方面與CD28競爭性結(jié)合共刺激分子B7，另一方面?zhèn)鲗?dǎo)抑制性信 號來終止細(xì)胞活化，CTLA-4在維持免疫系統(tǒng)內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起至關(guān)重要的作用。有研究證實(shí)缺乏 CTLA-4的小鼠會死于致命的淋巴

5、細(xì)胞增殖。因此，抗CTLA-4單克隆抗體應(yīng)能抑制抑制性 信號通路，使T細(xì)胞殺傷功能得以保持，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。臨床前研究顯示抗CTLA-4 單抗具有抗腫瘤作用。泉琪醫(yī)院疑難慢性病康復(fù)中心【臨床研究】伊匹單抗是一種抗CTLA-4抗體。在口期臨床試驗(yàn)中，61例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者被隨 機(jī)分到高劑量和低劑量伊匹單抗用藥組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量和低劑量用藥組的ORR分別為 12.5%和 5%，以及既往對IL-2治療無效的患者也能從伊匹單抗治療中獲益，同時發(fā)現(xiàn)伊匹 單抗的療效與藥物的不良反應(yīng)相關(guān)(發(fā)生和未發(fā)生34級自身免疫性毒性的患者的RR分 別為 30%和 0%，P=0.000 7)?！韭?lián)合用藥】在進(jìn)展性黑

6、色素瘤中，與單一阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4比較，聯(lián)合阻斷 PD-1/PD-L1和CTLA-4能夠進(jìn)一步提高患者的療效。基于此，在2014年ASCO年會上 報道了一項(xiàng)評價聯(lián)合應(yīng)用納武單抗和伊匹單抗治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的I期臨床試 (CheckMate016)，患者隨機(jī)分配到納武單抗3 mg/kg+伊匹單抗1mg/kg (N3/I1)和納武 單抗1 mg/kg+伊匹單抗3 mg/kg(N1I3)治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，N3/I1和N1I3組的ORR分 別為43%和 48%，前組的中位響應(yīng)時間為31周，而后組的中位響應(yīng)時間還未達(dá)到?；?這一臨床試驗(yàn)結(jié)果一項(xiàng)評估納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合治療對比舒尼替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性腎 細(xì)胞癌的皿臨床試驗(yàn)正在開展中(NCT02231749)?！静涣挤磻?yīng)】伊匹單抗作為CTLA-4抗體，其作用機(jī)制不同于細(xì)胞毒藥物，不會加重細(xì)胞毒藥物的 不良反應(yīng)如骨髓抑制、脫發(fā)等，但其在抗腫瘤反應(yīng)的同時也會造成機(jī)體的病理損害，即免疫 相關(guān)的不良反應(yīng)(IRAEs )。與其他單克隆抗體相似，伊匹木單抗的變態(tài)反應(yīng)主要為輸液相袁泉琪醫(yī)院疑難慢性病康復(fù)中心關(guān)癥狀，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)和（或）發(fā)熱，惡心，頭痛，眩暈，嚴(yán)重者可出現(xiàn)低血壓，血管神經(jīng)性 水腫，呼吸困難等。預(yù)防過敏反應(yīng)的發(fā)生可在使用伊匹木單抗前30分鐘予苯海拉明肌肉注