腎臟病診治進展

1、關(guān)于腎臟病診治的進展第一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 Early Anemia Treatment in Patients with Renal Insufficiency腎性貧血、治療及低反應(yīng)753第三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 血 小 板 淋巴細胞凝血機制 貧 血 血液系統(tǒng)多種功能障礙慢性腎功衰竭 CRF終末期腎臟病 ESRD4第四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 促紅細胞生成素缺乏 BFU-E CFU-E 抑制紅細胞生成因子 精胺 PTH 核酸酶 干擾紅細胞生成物質(zhì) 紅細胞脆性增加 溶血 鐵缺乏 缺乏造

2、血材料 葉酸缺乏 CRF限制蛋白 透析中葉酸丟失 鋁中毒 干擾鐵代謝 血量的丟失 胃腸出血 血透丟失 采血 繼發(fā)甲旁亢(PTH1000pg/ml) 骨髓纖維化 EPO抗體 炎癥狀態(tài)、細胞因子 出血、溶血 藥物 腎性貧血原因 5第五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Hct空氣氧量心肺功能血 容 量HB 濃 度氧親合力EPO 腎腎血氧流耗量量 骨髓干細胞 ：BFU-E CFU-E 紅系前體細胞合成EPO90%CCr11g/dl 高2倍Collins 74598 ESRD 死亡危險系數(shù)（vs Hct 30-33%） Hct 33-36% 0.90 Hct 27-30% 1.20 Hct 33

3、% LVH 22.3% Rirpei等 245 CRFSBP增高5mmHg LVH的危險性增加3%CCr下降5ml/min LVH的危險性增加3%Hgb下降1g/dl LVH的危險性增加6% 11第十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1550CCA-D ( mm/m2 )12.5R=0.35P=0.0001CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響ESRD患者Hct與頸總動脈內(nèi)徑相關(guān)性Hct12第十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1550CCA-end-ml ( mm/m2 )650250R=0.37P=0.0001CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響HctESRD患者Hct與頸總A內(nèi)膜中層厚度相

4、關(guān)性45013第十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月60504030201000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30Death / MI possibility %Time RandomizedLow Hb groupNormal Hb groupCRF貧血心血管系統(tǒng)的影響Hb與死亡/首次非致死性心梗的相關(guān)性Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-5901233MHD14第十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月因素LVH與腎功能的關(guān)系CRF貧血對心血管的影響15LVH %第十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月EPO

5、對心血管系統(tǒng)的影響1233 MHD ( IHD,CHF )EPO group 681 tHct 30%Ctrl group 615 mHct 42%Time 3y ( 29menths )End-point Death or 1stMI Result: EPO group Death 183 MI 19 Ctrl group Death 150 MI 14 不同靶值的多中心研究Besarab A.N Engl J Med 1998;339:584-590 P66個月延緩病情進展/CVD提供治療的機會 腎性貧血 對心血管的影響18第十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Hb ( g/dl

6、 )sCr ( Low high ) EPO1284Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPTEPO早期治療優(yōu)點 多中心研究結(jié)果dialysis19第十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Hb ( g/dl )sCr ( Low high ) EPO1284EPO早期治療優(yōu)點多中心研究結(jié)果Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPT

7、dialysis20第二十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Hb ( g/dl )sCr ( Low high ) EPO1284EPO早期治療優(yōu)點多中心研究結(jié)果Teehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MCSGNephrol 1992;61:399-403UKMPTdialysis21第二十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Hb ( g/dl )sCr ( Low high ) EPO1284EMLTeehan B et al. Am J Kidney Dis 1991; 18:50-59Austria MC

8、SGNephrol 1992;61:399-403UKMPTEPO早期治療優(yōu)點多中心研究結(jié)果22第二十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 31貧血CRF 42貧血CRF 35 CRF 不用EPO 用EPO 無貧血 1年內(nèi)Cr 84 52 60 倍增率%Kuriyama 108 CRF（非透析）結(jié)論：CRF非透析患者EPO糾正貧血后腎衰進展延緩EPO對腎功能的影響Kurijama P, et al., American Society of Nephrology, 31st Annual23第二十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月rHuEPO對腎功能影響 ?117 PreHD

9、GROUP150IU/kg100IU/kg50IU/kgplacebo24第二十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月rEuPO 對 preHD 腎功影響183 ESRDGFR 隨時間的變化曲線 Meeting and Scientific Exposition, October 25-28, 199825第二十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月腎性貧血治療觀念的轉(zhuǎn)變10年前：Hgb盡可能低目前: 在安全范圍內(nèi)Hgb盡可能高何時開始使用EPORiprogui:貧血癥狀 + Hb3mg/dlDrueke et al: Hct 35% 開始 26第二十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于

10、2022年6月EPO的治療方案劑量:50150IU/kg.w (中國)注射途徑：皮下或靜脈注射用藥間隔：23次W大劑量EPO：12000IUW 24000IU2W 第二十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月EPO調(diào)整方案增量標(biāo)準(zhǔn)：始用EPO后2-4周 Hct上升8%，或超過靶值，減量25%DOQI建議可以每周一次/每兩周一次，皮下注射 三原則1. 以適當(dāng)?shù)乃俣冗_到靶值,以盡早糾正貧血.2. 盡量減少藥物副作用,降低并發(fā)癥的發(fā)生.3. 尋求最好療效的最小劑量,降低藥物費用.28第二十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月新紅細胞生成刺激蛋白（NESP）Novel erythropo

11、iesis stimulating protein, NESPEPO與NESP分子結(jié)構(gòu)特點 糖質(zhì)部分 EPO有3個含氮烴鏈， NESP有5個含氮烴鏈，使NESP半衰期延長三倍增強其生物活性 唾液酸(sialic acid)部分 防止促紅素在肝臟給代謝或使無效 EPO含有14個唾液酸殘基，NESP有22個 與體內(nèi)生物活性有關(guān)第二十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 EPOEPO與NESP藥代學(xué)的比較NESP峰藥濃度(Mu/ml)14072.213055.2峰藥時間(hr) 158 157半衰期(hrs) IV 8.5 25.3 IH 18 48.8分布容積(ml/kg) 63.8 70

12、.03生物利用度(%) 37% 37%第三十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月EPO和NESP效價比較EPO和NESP效價關(guān)系： NESP 1.0 g/Kg.w 相當(dāng)于EPO 200U/Kg.W等效EPO和NESP作用下， Hb四周內(nèi) 最大升幅: NESP 1.99g/dL ，EPO 2.13g/dL第三十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月EPO和NESP療效比較第三十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月EPO和NESP治療后Hb中期反應(yīng)時間為7周，達療效高峰時間為12周，EPO和NESP常規(guī)劑量均可維持Hb穩(wěn)定在 目標(biāo)值達24周；24周后使用NESP維持量可以使Hb

13、穩(wěn)定在 目標(biāo)值達48周EPO和NESP療效比較第三十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NESP的初次應(yīng)用劑量： 0.45-0.75g/Kg.WNESP的給藥途徑：皮下注射 靜脈注射NESP治療的初始劑量及給藥途徑第三十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月維持劑量：0.30-0.34 g/Kg.w在使用EPO和NESP使Hb達到目標(biāo)值后均可使用NESP每周或隔周一次維持量維持 患者每年將減少104次注射痛苦NESP治療的維持劑量及使用方法第三十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月開始用NESP治療后要每1-2周復(fù)查Hb值，直到Hb值穩(wěn)定和NESP用量固定為止，之后可以每

14、4-6周復(fù)查一次。開始用NESP治療后，4周內(nèi)Hb增加小于1g/dL則每周NESP用量應(yīng)增加25%； Hb增加超過2g/dL或Hb已超過目標(biāo)值，則每周NESP用量應(yīng)減少25%；當(dāng)Hb超過14g/dL即應(yīng)停藥，當(dāng)Hb 12g/dL時，再給以起始劑量的25%。NESP的治療目標(biāo):1112/dl；Hct 3336%。NESP的治療監(jiān)測和用量調(diào)整第三十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NESP的常見副作用高血壓 32%周圍性水腫 13%疲勞 12%頭痛 11%惡心 11%瘙癢 9%腹瀉 5%第三十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月EPO 抵抗-定義 美國：在鐵儲備充足的情況下，靜脈

15、注射EPO 450IU / kg.w，或皮下注射300IUkg.w，治療46個月不能達到Hct目表值。 歐洲：皮下注射EPO 300IU/ kg.w，即20000IUW治療而不能達到Hct目標(biāo)值，或為維持Hct水平而需要用上述劑量的EPO。 第三十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 EPO 抵抗-定義日本：血液透析患者每周給與9000IU，腹膜透析患者每周給與6000IU，而患者的Hct值仍然不能維持25以上。中國：根據(jù)藥物臨床驗證標(biāo)準(zhǔn)，EPO 150IUW,連續(xù)3個月，Hb 和 Hct仍不能達到靶值。EPO低反應(yīng)：大于正常劑量或延長治療時間才出現(xiàn)反應(yīng)。第三十九張，PPT共七十七頁，

16、創(chuàng)作于2022年6月EPO抵抗發(fā)生率美國：EPO低抗患者約4；歐洲： EPO低抗患者約10；日本： 血液透析，EPO低抗患者約3.7%; 腹膜透析， EPO低抗患者約13.6%;中國：估計20% 反映鐵的利用情況， 血清鐵蛋白濃度(SF):100-200ng/ml 反映鐵儲存量，受感染、腫瘤、膠原病、肝病的影響。 骨髓鐵染色反映細胞外鐵量； 幼稚紅細胞含鐵血黃素顆粒反映細胞內(nèi)鐵量。第四十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鐵缺乏絕對鐵缺乏： SF 100- 300ng/ml; TSAT 20- 25%原因：鐵儲存降低，慢性失血， 紅細胞生成加速。 第四十三張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2

17、022年6月鐵缺乏功能鐵缺乏定義:儲存鐵正?；蛟黾樱F利用障礙，有如下指標(biāo)：鐵蛋白正常或增加；TSAT 30%100806040200% with responseone low/one high high/highLoe/low Days of treatment0 100 200 300 40064MHD TfR 3500ng/ml Fibrinogen 4g/L100%67%29%Beguin Y. Blood. 1993 82:2010-2016第四十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鐵缺乏其他預(yù)測指標(biāo)，特別適于功能性鐵缺乏紅細胞原卟啉（ZPP）:ZPP150g/g網(wǎng)織紅細

18、胞血紅蛋白濃度(CHCMr)網(wǎng)織紅細胞血紅蛋白含量（CHr）低色素性紅細胞 10% 以上均反映鐵利用情況，是反映早期紅細胞鐵利用的敏感指標(biāo)。第四十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月70 MHD 12月IV. Fe 800mg檢測指標(biāo) SI、 Hb、 RBChypohroc、 ZPP、 CRPRBChypohroc 5% 18 RBChypohroc 5-10% 17SI 100ug/dl mRBChypohroc 5.9%IV.Fe RBChypohroc 10% EPO減量 23.4%低色素性紅細胞 Hypochromic RBC第四十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月9

19、/105 MHD EPO低反應(yīng)中 7例為鐵缺乏檢測指標(biāo) SI 62 18ug/dl SF 58 22ng/ml TSAT 32 8%SI 50ug/dl 有絕對鐵缺乏 SI 50-100ug/dl 有75.6%有鐵缺乏SI 50ug/dl TSAT 40%, SI100ug/dl 才可口服補鐵SI 100ug/dl 但TSAT 30% 功能性缺鐵轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)第四十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月鐵的應(yīng)用口服：硫酸亞鐵(元素鐵20%)、葡萄糖酸亞鐵(12%)、速力非(36%)、福乃德(?)、力蜚能(46%)，丁烯二酸亞鐵(33%)。 劑量：100-150mg/d(元素鐵

20、)。靜脈鐵：右旋糖酐鐵、蔗糖鐵、葡萄糖酸亞鐵 劑量：初始100mg/次，3/w。維持量 200mg /次， 2/w。第五十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月靜脈補鐵計算公式 初始劑量= 體重（kg） (Hb目標(biāo)值Hb實測值g/L 0.24+儲存鐵（mg） 體重35kg者： Hb目標(biāo)值150g/L， 儲存鐵150mg 系數(shù):0.240.0034 0.07 1000 Hb中含鐵大約0.34%; 血容量約占體重7；1000 由g變?yōu)閙g)第五十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 右旋糖酐鐵: 提高血紅蛋白1g，需右旋糖酐鐵300mg。 1. 25mg靜脈滴注作為實驗 無反應(yīng)繼續(xù)2.

21、 100mg HD后給予 共10次3. 兩周后復(fù)查TSAT0.2,SF100g/L 再10次4. 如已達標(biāo),每周一次50-100mg 共10次5. 停藥3個月( TSAT0.5 SF800g/L)6. 3月后TSAT0.5, SF 800g/L 再1/2-1/3前量7. 如Hct,TSAT,SF均已達標(biāo), 25-100mg/w維持 rHuEPO靜脈補鐵性 NKF52第五十二張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CtrlR=18NR=1965MHD高鐵血紅蛋白血癥的對策 靜脈抗壞血酸IVAA的療效Hb(g/dl)Kidney Int 1999,55:2477-2486 Time w第五十三張

22、，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月200150100500rHuEPO(IU/kg/w)MSD Tatol P0.05 0w 4w 8wCtrlNRRKidney Int 1999,55:2477-2486高鐵血紅蛋白血癥靜脈抗壞血酸IVAA療效IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的變化第五十四張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀旁腺機能亢進機制：PTH作用于CFU-E，抑制骨髓造血。PTH引起紅細胞脆性增加。PTH誘發(fā)骨髓纖維化。第五十五張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀旁腺機能亢進PTHpg/mlHct% PTH對Hct增加的影響 Rilinadepe 1996

23、N=165N=453N=10256第五十六張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月rHuEPOPTH水平對療效的影響*治療前后相比P0.01Hampl et at 199657第五十七張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PTH水平對療效的影響Goicoechea等選擇28例中到重度繼發(fā)性甲旁亢患者，每次透析后給予鈣三醇2g靜脈注射，治療3個月及12個月后，患者的Hct及Hb水平顯著升高，改善貧血癥狀進而減少EPO用量。Albitar等選擇12例血液透析6個月以上且依賴EPO治療患者為研究對象，進行18個月的前瞻性臨床觀察。結(jié)果顯示：Alpha-25-羥維生素D3可以降低患者血清PTH值

24、，改善患者貧血。第五十八張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PTH水平對療效的影響血清生化檢查結(jié)果： EPO低反應(yīng)組血清PTH水平顯著高于正常反應(yīng)組，其它生化檢查結(jié)果兩組間無差別。骨組織形態(tài)檢查結(jié)果： EPO低反應(yīng)組在破骨細胞、骨吸收及骨髓纖維化的程度等顯著高于正常反應(yīng)組。結(jié)論：EPO治療的低反應(yīng)與繼發(fā)性甲旁亢導(dǎo)致的骨髓纖維化有關(guān)。第五十九張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月感染(infection)、炎癥(inflammation)炎癥時網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能阻滯，鐵的貯存與利用障礙。炎癥時，炎癥細胞因子，如TNF, IL-1，IL-6，IFN對內(nèi)源或外源性EPO均有抑制作用。炎癥時，急性時相反應(yīng)蛋白(CRP)增高，血清白蛋白下降，影響造血。第六十張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月炎癥(inflammation)CRP是炎癥、感染、心血管疾病及惡性腫瘤等疾病時機體產(chǎn)生的一種急性時相蛋白。CRP與血液透析、腹膜透析患者的低蛋白血癥及死亡率呈顯著相關(guān)。 CRP是預(yù)測炎癥的敏感指標(biāo)，也是盡早發(fā)現(xiàn)EPO抵抗的標(biāo)志物。第六十一張，PPT共七十七頁，創(chuàng)作于2022年6月炎癥(inflammation)Barany報道，用EPO治療30例透析患者34月，Hb 12g/dl，A組CRP正常，B組CRP高。結(jié)果B組用EPO劑量高于A組。兩組