4第四講-制劑處方工藝要求解讀

1、第四講 制劑處方工藝資料要求解讀蔣煜國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心目錄前言制劑處方工藝CTD格式資料撰寫要求 組成及分析 撰寫要求解讀結(jié)語(yǔ) 前言 檢驗(yàn)控制質(zhì)量（強(qiáng)調(diào)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)） 生產(chǎn)控制質(zhì)量（重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也重視工藝） 設(shè)計(jì)控制質(zhì)量（對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝有更全面的了解， 拓展監(jiān)管的靈活程度） ICH Q6、Q8、Q9、Q10前言“CTD格式申報(bào)資料撰寫要求”確立和鞏固了系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念 藥品質(zhì)量控制體系原輔料控制包材控制生產(chǎn)過(guò)程控制終產(chǎn)品控制 工藝參數(shù) 環(huán)境控制 過(guò)程檢測(cè)中間體控制模塊1通用技術(shù)文件目錄2.1通用技術(shù)文件引言2.2質(zhì)量 非臨床 臨床報(bào)告綜述 報(bào)告2.4 2.52

2、.3 非臨床 臨床綜述 綜述2.6 2.7模塊3 模塊4 模塊5質(zhì)量 非臨床 臨床 研究報(bào)告 研究報(bào)告ICH CTD(通用技術(shù)文檔)的組織結(jié)構(gòu)圖示 地區(qū)管理資料1.1 （非通用文件）模塊2 通用文件CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析 ICH 通用技術(shù)文件CTD格式模塊1：行政管理和處方信息模塊2：通用技術(shù)文件概述2.3模塊3：質(zhì)量研究報(bào)告模塊4：非臨床研究報(bào)告模塊5：臨床研究報(bào)告 藥品注冊(cè)管理辦法附 件二申報(bào)資料項(xiàng)目 綜述資料 藥學(xué)研究資料8.制劑處方及工藝的研究資料集文獻(xiàn)資料13.原料藥、輔料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥理毒理研究資

3、料 臨床試驗(yàn)資料CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.1 處方組成 3.2.P.2.1.1 原料藥 3.2.P.2.1.2 輔料 3.2.P.2.2 制劑 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過(guò)程 3.2.P.2.2.1 制劑相關(guān)特性 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 3.2.P.2.4 包裝材料/容器 3.2.P.2.5 相容性CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.3.1 生產(chǎn)商 3.2.P.3.2 批處方 3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 （1）工藝流程圖 （2）工藝描述 （3）主要的

4、生產(chǎn)設(shè)備 （4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證的評(píng)價(jià)3.2.P.4 原輔料的控制CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析與按附件二整理申報(bào)資料相比： 格式不同，技術(shù)要求一致 申報(bào)資料更體現(xiàn)研究邏輯性 研究脈絡(luò)更清晰 CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析研究過(guò)程研究結(jié)果CTD體現(xiàn)研究過(guò)程不同研究階段批次樣品的質(zhì)量對(duì)比附件二研究信息羅列容易忽視不同研究階段樣品的比較 更加強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制體系 通過(guò)處方和生產(chǎn)工藝開發(fā)，對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性進(jìn)行研究與確 認(rèn)，對(duì)關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，建立關(guān)鍵工藝參數(shù)控制 大生產(chǎn)條件下，工藝是否能夠穩(wěn)定、持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量符合

5、要求的 藥品 通過(guò)藥品研究質(zhì)量控制體系 證明建立系統(tǒng)、有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制體系 CTD格式申報(bào)資料（制劑）組成與分析3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.2.1 處方組成 3.2.P.2.1.1 原料藥 3.2.P.2.1.2 輔料 3.2.P.2.2 制劑 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過(guò)程 3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性 3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 3.2.P.2.4 包裝材料/容器 3.2.P.2.5 相容性CTD格式制劑處方工藝資料撰寫要求解讀 說(shuō)明具體劑型，以表格的

6、方式列出單位計(jì)量產(chǎn)品的處方組成（含處方中用到的但最終需去除的溶劑） 如有過(guò)量加入的情況需給予合理說(shuō)明 附帶專用溶劑處方參照以上表格方式列出。 說(shuō)明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用并最終去除的溶劑 應(yīng)包含為了確定劑型、處方、生產(chǎn)工藝、直接接觸藥品的包裝容器而開展的研究工作。 應(yīng)確定并描述可影響批次可重復(fù)性、產(chǎn)品性能和藥品質(zhì)量的處方和工藝特性（關(guān)鍵工藝、關(guān)鍵參數(shù)）。 特定研究或已發(fā)表文獻(xiàn)的支持性數(shù)據(jù)和結(jié)果可列入此章節(jié)內(nèi)或附于此章節(jié)。 其他支持性數(shù)據(jù)可參考申報(bào)材料相關(guān)非臨床或臨床章節(jié)。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成

7、3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.2.1.1 原料藥 說(shuō)明原料和輔料的相容性 -根據(jù)藥物性質(zhì)、擬考察的制備工藝，選擇可靠的分析方法，有針對(duì)性進(jìn)行研究。 相容性 仿制： 新藥：原料藥分別與每種輔料混合 物理不相容性：顯微鏡，熱分析，光譜法 化學(xué)不相容性：pH值，HPLC，GC法 制劑性能相關(guān)性：-劑型、處方 -工藝可行性 對(duì)濕不穩(wěn)定，干法制粒 -分析方法3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成 3.2.P.2.1.1 原料藥 分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性 -晶型 -溶解性 不同p

8、H、溶劑；生物藥劑學(xué)分類（BCS） -粒度分布 粒度與制劑工藝/溶出或釋放行為/生物利用 度，進(jìn)行批匯總分析 -吸濕性3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成 3.2.P.2.1.2 輔料 說(shuō)明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用給藥途徑 輔料選擇： 符合藥用要求，注射劑輔料應(yīng)符合注射要求 主藥與輔料、輔料間不發(fā)生不良相互作用 根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料 結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.2 制劑研究 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過(guò)程 參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開發(fā)過(guò)程和確定

9、依據(jù)： 文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息） 研究信息（包括處方設(shè)計(jì)，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容） 與對(duì)照品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果 重點(diǎn)：小試-中試-放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化 的驗(yàn)證研究。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.2 制劑研究 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過(guò)程 如果存在過(guò)量投料，應(yīng)說(shuō)明并分析必要性和合理性 原料和輔料 原則：慎重，盡量?jī)?yōu)化處方、工藝、設(shè)備、驗(yàn)證。 提供信息： 超過(guò)的量； 過(guò)量的理由（補(bǔ)償生產(chǎn)損失）； 對(duì)超過(guò)量的合理解釋。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.2 制劑研究 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過(guò)程 關(guān)注處方設(shè)計(jì)思路及預(yù)期達(dá)到目標(biāo)

10、 -處方篩選、優(yōu)化及處方確定，與對(duì)照品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究 基于前期對(duì)藥物/輔料參考有針對(duì)性設(shè)計(jì)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)各種處方進(jìn)行篩選研究 制劑基本性能評(píng)價(jià)/穩(wěn)定性評(píng)價(jià) -考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，關(guān)注制 劑的個(gè)性化指標(biāo)考察 確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.2 制劑研究 3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過(guò)程 關(guān)注說(shuō)明小試、中試放大/處方轉(zhuǎn)移等研發(fā)階段處方變化情況，重點(diǎn)討論臨床試驗(yàn)用處方和3.2.P.1中處方之間的差異，進(jìn)行支持變化的驗(yàn)證研究。 關(guān)注 對(duì)于生產(chǎn)中存在過(guò)量投料的，需說(shuō)明其合理性和必要性，并提供支持性資料。 一般需經(jīng)過(guò)重復(fù)批次驗(yàn)證。3.2.P.2 產(chǎn)

11、品開發(fā)3.2.P.2.2 制劑研究 3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性 -與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如溶出度/釋放度，有關(guān)物質(zhì)、粒徑分布、晶型等 -提供與對(duì)照品質(zhì)量研究特性對(duì)比研究結(jié)果 有關(guān)物質(zhì) 溶出行為 不同溶出條件下比較f2相似因子 樣品 -臨床試驗(yàn)樣品 -穩(wěn)定性試驗(yàn)中試樣品3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程 工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等得變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。 匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途、

12、分析結(jié)果 該部分研究工作應(yīng)支持3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 中試放大批 中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)批量至少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模十分之一，可用于穩(wěn)定性和臨床研究 臨床研究批 工藝驗(yàn)證批 考察工藝大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性，在生產(chǎn)線上進(jìn)行的工藝研究批次，可用于穩(wěn)定性研究。 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查批 研發(fā)不同階段批次的稱呼3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 生產(chǎn)工藝的選擇與優(yōu)化 說(shuō)明3.2.P.2.3中描述的生產(chǎn)過(guò)程的選擇和優(yōu)化，特別是生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵方面 結(jié)合劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)設(shè)計(jì)和選擇工藝 遇濕、熱不穩(wěn)定，工藝應(yīng)避免水分

13、、熱的影響 制劑工藝設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性 注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)，建立相應(yīng)質(zhì)控參數(shù)3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其他指標(biāo)臨床研究批3.2.P.2.4 包裝材料/容器 包裝類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件，提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（包材生產(chǎn)商） 【包材類型】復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋 【配件】所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目包裝容

14、器配件包材類型寫明結(jié)構(gòu)材料/規(guī)格包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)3.2.P.2.4 包裝材料/容器 概述包材的選擇依據(jù) 所選用包材進(jìn)行的支持性研究 美國(guó)：聯(lián)邦食品藥品和化妝品法 歐盟：直接接觸塑料包裝材料的指導(dǎo)原則3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)如果藥品的包裝容器全部或部分有可能導(dǎo)致內(nèi)容物危害健康的有毒或有害物質(zhì)構(gòu)成，該藥品將被視為摻假.3.2.P.2.4 包裝材料/容器 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)對(duì)給藥途徑的關(guān)注包材系統(tǒng)與制劑發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及溶液劑；注射劑及注射用混懸劑滅菌粉針劑及注射用粉針劑；吸入粉劑高眼用溶液及混懸液；透皮膏劑及貼劑型；鼻吸入氣霧劑及

15、噴劑低局部用溶液及混懸劑；局部及舌下用氣霧劑；口服溶液劑及混懸劑局部用粉針劑；口服粉劑口服片劑及口服膠囊人用藥物和生物制劑的包裝容器系統(tǒng).FDA（1999）3.2.P.2.4 包裝材料/容器 提取試驗(yàn) 可提取物 多種提取介質(zhì)、提取條件從塑料或系統(tǒng)中提取的物質(zhì)。多為苛刻條件。 材料特性/估計(jì)對(duì)產(chǎn)品的影響 相互作用試驗(yàn) 遷移實(shí)驗(yàn) 可浸出物 在預(yù)期應(yīng)用過(guò)程中與塑料材料或系統(tǒng)的相互作用而存在于最終藥物制劑中的物質(zhì)。 產(chǎn)品特性/實(shí)際對(duì)產(chǎn)品的影響 吸附試驗(yàn) 滴眼液防腐劑 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)可提取物可浸出物3.2.P.2.4 包裝材料/容器 安全性評(píng)估組成 化學(xué)評(píng)估 生物學(xué)評(píng)估 毒理學(xué)評(píng)估 安全性評(píng)估

16、復(fù)雜性取決于 給藥途徑 相互作用的“可能性” 相互作用的“強(qiáng)度” 預(yù)期劑量 目標(biāo)患者群的敏感性3.2.P.2.5 相容性 制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料 3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā) 3.2.P.3 生產(chǎn) 3.2.P.3.1 生產(chǎn)商 3.2.P.3.2 批處方 3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 （1）工藝流程圖 （2） 工藝描述 （3） 主要的生產(chǎn)設(shè)備 （4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模 3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.4 原輔料的控制CTD格式制劑處方工藝資料撰寫要求解讀3.2.P.3.1 生產(chǎn)商 生產(chǎn)商的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的地址、電話、傳真等

17、。3.2.P.3.2 批處方 列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成3.2.P.3 生產(chǎn)成分用量過(guò)量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 （1）工藝流程圖 以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的介入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。 （2）工藝描述 以注冊(cè)批為代表，按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），以明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述個(gè)單元操作時(shí)，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注個(gè)關(guān)鍵步驟與參數(shù)。3.2.P.3 生產(chǎn) 大容量注射液 -原輔料預(yù)處理，包裝清洗、滅菌等； -原輔料投料量（投料比），配液方式、溫度

18、/時(shí)間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍； -活性炭處理、用量，吸附時(shí)濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時(shí)間； -濾材種類和孔徑、過(guò)濾方式、濾液溫度與流速； -滅菌溫度、滅菌時(shí)間和目標(biāo)F0值 -中間體質(zhì)控檢測(cè)項(xiàng)目及限度，藥液允許放置時(shí)間3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制 （2）工藝描述原則 生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)盡可能準(zhǔn)確闡述，以使對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量是否能夠達(dá)到質(zhì)量放行要求的評(píng)估成為可能。 -常規(guī)工藝參數(shù)最為GMP生產(chǎn)的一部分應(yīng)被描述 -影響關(guān)鍵質(zhì)量特性（如含量均勻度、溶出度、無(wú)菌性能）的

19、工藝參數(shù)，應(yīng)比其他參數(shù)進(jìn)行更詳細(xì)描述。如：混合、過(guò)篩、乳化、制粒、干燥、滅菌工序。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍 提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 研發(fā)階段應(yīng)獲得關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)的充分信息，如混合工藝步驟 列出中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度、并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 例如：顆粒中間體 水分、含量均勻度等3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證與評(píng)價(jià) 無(wú)菌制劑及特殊工藝的制劑 提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝 應(yīng)在預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。 其他制劑 可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告 也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，承諾上 市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證。 非標(biāo)準(zhǔn)制備工藝 -特殊劑型 肺定量吸入氣霧劑、緩釋制劑、低規(guī)格制劑（2%）等 -含特殊步驟 如特殊混合/包衣工序等 -非標(biāo)準(zhǔn)滅菌工藝或無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.5 工藝