二萜類化合物的課件

1、天然產物化學導論第一章 概論 第二章 天然產物的提取分離第三章 結構研究中常用的波譜技術第四章 生物堿第五章 單萜第六章 倍半萜類第七章 昆蟲激素與信息素第八章 二萜類化合物第九章 皂萜 第十章 氨基酸和肽第十一章 碳水化合物第十二章 黃酮類化合物第十三章 蒽醌類化合物第十四章 香豆素類化合物第十五章 木脂體類化合物第十六章 其他生物活性天然化合物第十七章 海洋天然產物第十八章 天然產物的化學合成 第七章二萜類化合物Diterpenoids 二萜(diterpenoids)20個碳，(C5H8)4通式。 廣泛地分布自然界，植物、動物、海洋生物等。近年來，不斷發(fā)現(xiàn)新的二萜骨架，根據The Com

2、bined Chemical Dictionary的記載，共有119種骨架，化合物近10 000多。主要的二萜骨架類型有： 克羅烷(cleordane)、貝殼杉烷(kaurane)、半日花烷(1abdane)和松香烷(abietane)均在千個以上； 紫杉烷(taxane)和abeo紫杉烷(abeotaxane)也發(fā)現(xiàn)了400多個.第七章 二萜類化合物 二萜類（diterpenoids）是由4個異戊二烯單位構成、含20個碳原子的化合物類群。 結構顯示多樣性，主要類型有貝殼杉烷、 克羅烷、 松香烷、烏頭烷等。 二萜廣泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、樹脂等均以二萜類衍生物為主，尤以松柏科植物最為普

3、遍。 許多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，如紫杉醇、穿心蓮內酯、關附甲素、雷公藤內酯、甜菊苷等都具有較強的生物活性。 除植物外，菌類代謝產物中也發(fā)現(xiàn)有二萜，從海洋生物中也有為數較多的二萜衍生物。第七章 二萜類化合物第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 常見的二萜類化合物的骨架如下： (1)無環(huán)和單環(huán)二萜(acyclic and mono-cyclic diterpene)第七章 二萜類化合物 （ 1）鏈狀二萜 鏈狀二萜類化合物在自然界存在較少，常見的只有廣泛存在于葉綠素的植物醇(phytol)，與葉綠素分子中的卟啉（porphyrin）結合成酯的形式存在于植物中，曾作為合成維生素E、K1的原

4、料。第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 單環(huán)二萜 維生素A(vitamin A)是一種重要的脂溶性維生素，主要存在于動物肝中，特別是魚肝中含量較豐富，如鯊魚和鱈魚的肝油中富含維生素A。維生素A 與眼睛的視網膜內的蛋白質結合，形成光敏感色素，是保持正常夜間視力的必需物質，而且維生素A也是哺乳動物生長必不可缺少的物質。第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 (2)二環(huán)二萜(dicyclic diterpene) 第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 (2)二環(huán)二萜 穿心蓮內酯為穿心蓮Andrographis paniculata中抗菌消炎作用的活性成分，臨床用于治療急性菌痢、胃腸炎、咽喉炎等，與亞硫酸鈉在酸性

5、條件下可制成穿心蓮內酯磺酸鈉，制備水溶性注射劑。第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 (2)二環(huán)二萜 從馬鞭草科植物中分到的大青素(clerodin)等具有克羅烷骨架的苦味素，有強的昆蟲拒食活性，活性功能團為全氫呋喃拼呋喃環(huán)。 第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 (2)二環(huán)二萜 銀杏內酯(ginkgolides)是銀杏根皮及葉的強苦味成分， 已分出銀杏內酯A 、 B、 C、 M、J等多種內酯。銀杏內酯類可治療因血小板活化因子引起的種種休克狀障礙。銀杏內酯及銀杏雙黃酮是銀杏制劑中的主要有效成分，為治療心腦血管疾病的有效藥物。第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架(3)三環(huán)二萜 (3)三環(huán)二萜 雷公藤甲素（t

6、riptolide）等是從雷公藤根中分離出來的抗癌活性物質。雷公藤內酯醇具有較強的抗炎、免疫抑制和抗生育作用。第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 (3)三環(huán)二萜 關附甲素是中藥關白附中的具抗心律失常的活性成分，已進入國家I類新藥研制的III期臨床研究。 第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架(4)四環(huán)二萜第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 (4)四環(huán)二萜 甜菊苷（stevioside）是從甜菊葉中分到的甜味苷，其甜度約為蔗糖的300倍。因其高甜度，低熱量，在醫(yī)藥，食品等工業(yè)中引用廣泛。 第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 (5)大環(huán)二萜第一節(jié) 常見的二萜類化合物的骨架 紫杉醇（taxol）又稱紅豆杉醇，為

7、90年代國際上抗腫瘤藥三大成就之一，是紅豆杉Taxus spp中活性成分，1972年底美國FDA批準上市，已成新型天然抗腫瘤藥物，對于卵巢癌、乳腺癌和肺癌療效好，頗受醫(yī)藥界重視，臨床需求量較大。(5)大環(huán)二萜 第二節(jié) 生源關系 二萜認為源于牻牛兒基牻牛兒醇二磷酸酯的環(huán)合，生成半日花烷二磷酸酯，脫去二磷酸酯，生成二環(huán)二萜半日花烷。半日花烷發(fā)生鍵的轉移生成克羅烷。半日花烷二磷酸酯進行第二次環(huán)合，生成三環(huán)二萜海松烷，海松烷經重排產生松香烷。從半日花烷二磷酸酯生成一種非經典的正碳離子，形成四環(huán)二萜，如貝殼杉烷(kaurane)、阿替生烷(atisane)。第七章 二萜類化合物 大環(huán)二萜也是經牻牛兒基牻

8、牛兒醇二磷酸酯環(huán)合而成的。如，西松烯和假白欖烷的生源關系可表示如下：第二節(jié) 生源關系第三節(jié) 二萜類化合物的分離 二萜分布較廣，集中在唇形科、馬鞭草科、衛(wèi)矛科、大戟科、瑞香科、杜鵑花屬、紅豆杉屬。動物和海洋生物也有許多二萜。波譜學的發(fā)展，二萜研究突飛猛進，許多復雜的結構得以確定。重要的是生理活性研究，二萜對人類某些重大疾病有很好的治療效果，如紫杉醇抗癌活性，治療卵巢癌、肺癌，已成為當今抗癌藥主藥之一。 二萜應用于醫(yī)藥的研究還僅僅是開始，估計還有許多二萜的活性尚未發(fā)現(xiàn)，更待探索，二萜類化合物是很有前景的一類化合物。 第七章 二萜類化合物第三節(jié) 二萜類化合物的分離 二萜骨架可以通過脫氫反應證明。二環(huán)

9、二萜脫氫后生成萘的衍生物；三環(huán)二萜生成菲的衍生物。也可以通過氧化加以證明。例如，紫杉醇用過碘酸氧化后，大環(huán)破裂，分析產物了解到它是由676三個環(huán)稠合而成。上述化學反應是確定骨架的重要手段。 利用HMBC、HMQC、TOCSY可將化合物的碳和氫一一歸屬，確定骨架。X射線衍射是確定骨架的好辦法?？衫肗OESY或CD確定基團的構型。第七章 二萜類化合物第三節(jié) 二萜類化合物的分離 確定是否屬于二萜有些困難，因為二萜沒有特殊鑒別反應。硫酸、硫酸香莢醛是常用反應。為鑒別二萜，可以用Lieberman反應(濃硫酸乙酸酐)將三萜和甾體排除，是否為二萜、倍半萜或單萜，利用碳譜區(qū)別。是什么骨架的二萜，需要更多譜

10、學方法予以確定。第七章 二萜類化合物第三節(jié) 二萜類化合物的分離 二萜分離利用在氯仿、二氯甲烷中易溶的特點，將它們富集起來，氧化程度高的二萜和大環(huán)二萜在乙酸乙酯中的溶解性更好，根據情況處理。利用硅膠柱和SephedaxLH-20可以得到好的分離。也可以用反相柱如RP-C18、RP-C8，還可以利用HPLC和制備TLC加以分離和純化。 二萜都顯示細胞毒活性。毒性過強而不能使用；毒性太小，活性不高。找尋一個活性適中的二萜，或對它們進行改造是一個值得深入研究的課題。第七章 二萜類化合物第三節(jié) 二萜類化合物的分離 已分離報道的二萜種類和數量極多，無法一一闡述。想了解二萜進展，參閱Natural Prod

11、uct Reports ，該雜志定期按年代連續(xù)地發(fā)表二萜類化合物的進展。 第七章 二萜類化合物 半日花烷源于攏牛兒基攏牛兒醇二磷酸酯(1)的環(huán)合，C-17甲基質子電子云轉移至6,7， 6,7電子轉移至10,11， 10,11 再轉14,15，環(huán)合生成了半日花烷二磷酸酯(2)。第四節(jié) 半日花烷 若為1式構象，環(huán)合后，產生半日花烷(2)。若為3式構象，環(huán)合后，C20-Me為構型，C5-H為構型，稱為ent-半日花烷(4)第四節(jié) 半日花烷 半日花烷大量存在。從毛喉鞘蕊花分離的鞘蕊花素(5)， (6)， (7)屬半日花烷。從穿心蓮分離的穿心蓮內酯(8)和雙穿心蓮內酯A(9)屬于ent-半日花烷 穿心蓮

12、內酯具有抗菌、消炎的功效，近年又發(fā)現(xiàn)有細胞分化誘導活性和抗中毒性肝損傷的活性。穿心蓮內酯的1H-NMR和13C-NMR數據:鞘蕊花素的1H-NMR和13C-NMR數據:第四節(jié) 半日花烷 源于化合物clerodin(10)，骨架11和12表示?？肆_烷骨架為十氫萘，C-4和C-5各一個烷基，C-10無取代，C-9有兩個烷基取代為一季碳。構型與(10)相同的母核命名為neo-克羅烷(11)，構型與(10)相反的為ent-neo-克羅烷(12)。第五節(jié) 克羅烷二萜第五節(jié) 克羅烷二萜 克羅烷二萜多見唇形科，昆蟲拒食活性。金瘡小草中neo-克羅烷二萜，金瘡小草素AG(1319) 從Teucrium Per

13、nyi中分離得到在C-18和C-19間形成內酯的neo-克羅烷teuperninA(20)、teuperninB(21)和teuperninC(22)第五節(jié) 克羅烷二萜 從Teucrium japonicum中，發(fā)現(xiàn)nor-neo-克羅烷二萜，如teaponin(23)和teuperninD(24)。teucvidin(25)、teucvin (26) 和teuflin(27)三種異構體第五節(jié) 克羅烷二萜 從Scutellaria屬中分得在C-8和C9之間形成螺旋內酯的neo-克羅烷，28。像 (10)類型的neo-克羅烷二萜不斷發(fā)現(xiàn)，29，它們都具有昆蟲拒食活性。第五節(jié) 克羅烷二萜第六節(jié) 松

14、香烷二萜 松香烷(abietane)二萜為三環(huán)二萜，它是從海松烷重排產生而來的。C-13位一異丙基，C-4位偕二甲基，C-20一角甲基。重排反應為第七章 二萜類化合物 簡單松香烷松香酸(30)、C環(huán)被芳香化的鐵銹醇(31)。 A環(huán)發(fā)生重排反應的松香烷，如衛(wèi)矛科雷公藤中的雷公藤內酯醇(雷公藤甲素，32)，其A環(huán)具有,-不飽和內酯和在B環(huán)和C環(huán)具環(huán)氧，強的抗炎和免疫抑制活性。第六節(jié) 松香烷二萜 C環(huán)重排的松香烷，從狼毒大戟中分出的jolkinolideA (33)和17-hydroxy-jolkinolideA(34)；從月腺大戟分離出的yuexiandajisuD(35)、E(36)和F(37)

15、。第六節(jié) 松香烷二萜 C環(huán)具有醌類結構，唇形科鼠尾屬丹參。 丹參酮A(38)的鄰醌的結構，異丹參酮I(39)為對醌結構。第六節(jié) 松香烷二萜 從美麗紅豆杉中分離的Abeo 9(1020)松香烷二萜，美麗紅豆杉A(40)和美麗紅豆杉B(40)，對hepatoma細胞抑制作用(A，IC50 30.21 g/ml； B，IC50 26.78 g/ml 。 第六節(jié) 松香烷二萜化合物32和35的核磁共振數據分別見圖83和圖84。 第六節(jié) 松香烷二萜化合物32和35的核磁共振數據分別見圖83和圖84。 第六節(jié) 松香烷二萜 第七節(jié) 海松烷二萜 海松烷二萜為三環(huán)二萜，在松樹流出的松脂中發(fā)現(xiàn)。骨架由氫化菲組成，C

16、-4偕二甲基，C-20角甲基，C-13被一甲基和乙基或乙烯基取代。海松烷是經半日花烷二磷酸酯(2)重排而生成的，其反應過程為第七章 二萜類化合物 海松烷分海松烷和異海松烷。C-13甲基-構型，烯基-構型，海松烷；C-13甲基-構型，烯基構型，異海松烷。C20-Me為構型，為ent-海松烷或ent-異海松烷。 (41)海松烷、 (42)和(43)為異海松；(44)ent-海松烷、45和46為9-epi-ent-海松烷、47為ent-異海松烷。第八節(jié) 卡山烷和桃柘烷二萜 1卡山烷 卡山烷同海松烷相似，C-13甲基重排到C-14，重排的過程為第七章 二萜類化合物1卡山烷第八節(jié) 卡山烷和桃柘烷二萜 2

17、桃柘烷 C-14具有異丙基取代的三環(huán)二萜，C20-Me為構型，C5-H構型，C環(huán)常芳香化。 第八節(jié) 卡山烷和桃柘烷二萜第九節(jié) 玫瑰烷二萜 玫瑰烷(rosane) 三環(huán)二萜，由海松烷的C20-甲基轉移至C-9位，重排過程如下 第七章 二萜類化合物第九節(jié) 玫瑰烷二萜第七章 二萜類化合物第九節(jié) 玫瑰烷二萜 hugorosenone(61)的1H-NMR和13C-NMR數據如下：第七章 二萜類化合物 四環(huán)二萜，氫化菲母核。結構62和63。62的A/B環(huán)反式、B/C和C/D為順式，C-20構型，C-5構型，D環(huán)構型，貝殼杉烷。63A/B反式，B/C和B/D為順式，C-20構型，C-5構型，D環(huán)構型，en

18、t-貝殼杉烷。 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜 ent-kaurane研究多。ent-貝殼杉烷C-17甲基脫氫為環(huán)外雙鍵，ent-貝殼杉烯。 ent-貝殼杉烷有五種類型： 1. C-20無氧取代的ent-貝殼杉烷二萜 C-20無氧取代的ent-貝殼杉烷63。kamebanin(64)、魯山冬凌草甲素(65) 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜 市售甜菊苷為天然甜味劑，蔗糖代用品，廣泛用于各種飲料，糖尿病、高血壓和食用低糖者使用。甜菊苷是從甜葉菊中分離的ent-貝殼杉烷二萜的混合物，主要成分甜菊苷(66)。甜菊葉中含另一萊鮑迪苷A(rebaudiosideA ,67)甜度高于甜菊苷，口感更接近于蔗糖 第十節(jié) 貝殼杉烷二

19、萜 2C-20氧取代ent-貝殼杉烷二萜 C-20被氧化，與C-7形成半縮醛或氧橋的結構。冬凌草甲素(68),冬凌草乙素(69)，冬凌草丙素(70) ,冬凌草甲素含量0.34，冬凌草乙素的含量0.05。冬凌草甲素和冬凌草乙素是冬凌草中抗癌的有效成分 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜 3. 6, 7-開環(huán)ent-貝殼杉烷二萜 C-6與C-7的鍵斷裂所產生的，可用下式表示 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜 3. 6, 7-開環(huán)ent-貝殼杉烷二萜 開裂后，C-20與C-6大多形成半縮醛。若C-7與C-1生成一個六元環(huán)內酯，延命草素(71)，毛葉香菜素A和B(72和73) 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜 48，9開環(huán)ent-貝殼杉烷

20、二萜 從C-8和C-9鍵開裂的ent-貝殼杉烷可用下式表示 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜 48，9開環(huán)ent-貝殼杉烷二萜shikodomedin(74)和epoxyshikoccin(75) .它的結構實際上為6105三個環(huán)稠合而成。五元環(huán)中存在有交叉共軛雙烯酮(crossco山ugateddienone)的結構 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜 5螺旋開環(huán)ent-貝殼杉烷二萜 冬凌草中盧氏冬凌草甲素(76)、盧氏冬凌草乙素(77)和貴州冬凌草素(78)為螺旋開環(huán)ent-貝殼杉烷二萜。 第十節(jié) 貝殼杉烷二萜第十一節(jié) 紫杉烷二萜 從紅豆杉科紅豆杉屬中分離的紫杉醇(taxol，79)為代表的二萜。紫杉醇已成為一個有

21、效的抗腫瘤藥物。1992年，美國食品藥品管理局(FDA)批準紫杉醇上市，商品名為Taxol，治療卵巢癌。對轉移性乳腺癌、肺癌、頭部和頸部腫瘤、惡性黑色素癌和淋巴肉瘤同樣有效。美國BMS公司第一個把紫杉醇推上市場，繼中國后，瑞典、法國、日本等40多個國家已有紫杉醇面市，我國上市的紫杉醇商品名為“紫烷素”，又稱“紫杉醇注射液”。紫杉醇已經成為重要的抗腫瘤藥物之一，是天然二萜化合物治療重大疾病的一個標志。第七章 二萜類化合物 1971年首次分離得到紫杉醇。紫杉烷二萜僅發(fā)現(xiàn)于紅豆杉屬植物。已從紅豆杉屬中分離400余種紫杉烷二萜。 6/8/6/4四環(huán)稠合，C-4和C-5之間四元氧環(huán)，C-13一個酰氨的酯

22、基，C-10和C-4各一個乙?；?，C-2一個苯甲?；?，C-9一個羰基，C-7和C-1各一個羥基，手性碳11個 另外一個紫杉烷衍生物cephalomannine(80)與紫杉醇結構極其相近，紫杉醇與cephalomannine的分離特別困難。cephalomannine亦具有與微管結合抑制微管解聚的活性第十一節(jié) 紫杉烷二萜 bacctin(82)和10-deacetyl bacctin(83)重要衍生物。84和85半合成紫杉醇重要原料。由（83）為原料合成的紫杉醚(81)，同紫杉醇相近活性，毒副作用較小，1994年在墨西哥上市，用于治療乳腺癌和肺癌第十一節(jié) 紫杉烷二萜 其他稠合方式的紫杉烷被發(fā)現(xiàn)

23、，abeo-紫杉烷，理化常數與紫杉烷相似。骨架不同于紫杉烷。A環(huán)為五元環(huán)，C-15偕二甲基位于C-1，游離環(huán)外，C-15被氧化，C-11同C-1直接成環(huán)。命名為11(15一1)abeo紫杉烷。Abeo紫杉烷重排反應的機理可以用85表示如下第十一節(jié) 紫杉烷二萜 Abeo紫杉烷對KB細胞無抑制作用，但其抑制微管解聚作用與紫杉烷相同。紫杉醇的構效關系:紫杉醇的1H-NMR數據:紫杉醇的13C-NMR數據: 第十二節(jié) 巴豆烷二萜 強烈刺激性、致炎和輔助致癌的毒性。5/7/6/3四個環(huán)。A/B環(huán)反式，少數順式，大戟二萜醇(86)的A/B反式，4-大戟二萜醇(87)A/B順式。第七章 二萜類化合物 巴豆烷

24、二萜刺激性最強的為12-O-十四烷?；箨拼?13-乙酸酯，簡稱TPA或巴豆因子A1，TPA和巴豆因子S的結構如下:第十二節(jié) 巴豆烷二萜 從我國的狼毒大戟中分離的三種巴豆烷二萜，分別為化合物88、化合物89和protratine(90)第十二節(jié) 巴豆烷二萜大戟二萜醇的光譜數據: 第十二節(jié) 巴豆烷二萜 大戟科中發(fā)現(xiàn)早、數目多的二萜，有刺激致炎和輔助致癌作用?；灸负巳缇薮箨?91)，5/7/7/3四個環(huán)，C-8和C-lO一個酮橋，C1,2雙鍵在A環(huán)，C6,7雙鍵在B環(huán)，A/B反式。一個環(huán)丙烷構成D環(huán)。巨大戟醇的結構是以巨大戟醇三乙酸酯(92)的結晶，利用X射線衍射確定的 第十三節(jié) 巨大戟烷二萜 兩個環(huán)稠合而成，即5/12兩個環(huán)。從甘遂中分離得到kansuininAH第十四節(jié) 假白欖烷二萜 (1)銀杏內酯 銀杏葉中銀杏內酯A、B、C、J、M， 6個五元環(huán)組成一個剛性骨架，順式五元環(huán)F、A、D和C形成一個半球狀的空洞。D四氫呋喃環(huán)占據籠狀空洞的中心，D環(huán)的醚、C環(huán)和F環(huán)酯氧原子構成類似冠醚的結構。 銀杏內酯為強的PAF拮抗劑。銀杏內酯A、B、C的混合物用于治療支氣管哮喘藥已經上市。另外，對于腦細胞和心肌細胞都呈現(xiàn)出保護作用。第十五節(jié) 其他類型的二萜(1)銀