疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1、疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)張燕平20180801本幻燈片僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，與作者任職公司無關(guān)本幻燈片僅用于培訓(xùn)目的 免責(zé)聲明01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮I期和II期設(shè)計(jì)III期設(shè)計(jì)This week in vaccines 11th February 2018.GAVI每年1億人因病致貧疫苗將使41個(gè)國家2400萬人口免于貧困（2016-2030）疫苗的功績Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.The mos

2、t important vaccines for each age group are reported.Special target groups for vaccination in the 21st century. The most important vaccines for each target group are reported.不同年齡段所需重要疫苗EbolaRotaNoroHPVDenguePneumococcusCA16創(chuàng)新疫苗研發(fā)的熱點(diǎn)2017年10月8日國務(wù)院發(fā)布關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見，鼓勵(lì)加快研制和研發(fā)一批新藥（疫苗），化解臨床試驗(yàn)難題

3、，支持臨床研究機(jī)構(gòu)發(fā)展，激勵(lì)臨床研究者創(chuàng)新。 新產(chǎn)品Stefan HEK, et al. Challenges and responses in human vaccine development. Current Opinion in Immunology 2014, 28:1826疫苗研發(fā)周期臨床試驗(yàn)疫苗評(píng)價(jià)：安全性、效力生物標(biāo)記提出新假說臨床研究自然感染：生物標(biāo)記計(jì)算分析分析、驗(yàn)證、建?；A(chǔ)研究機(jī)理分析：概念性驗(yàn)證PoCDrugs, vaccines, and diagnostics: The Process. /ebola/covering-the-science/the-proces

4、s/疫苗研發(fā)階段臨床試驗(yàn)FDA審核量產(chǎn)臨床前藥物發(fā)現(xiàn)Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.疫苗研發(fā)耗時(shí)及投入耗時(shí)預(yù)算支出發(fā)現(xiàn)抗原和生產(chǎn)非臨床試驗(yàn)（動(dòng)物）臨床試驗(yàn)（I-III期）整理資料注冊申報(bào)上市后監(jiān)測商業(yè)量產(chǎn)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)生物制品許可申請(qǐng)Samantha V, et al. Vaccination. /vaccination疫苗創(chuàng)新歷史瘧疾結(jié)核傷寒腦膜炎百日咳登革熱脊髓灰質(zhì)炎寨卡水痘麻疹單核細(xì)胞增多癥肝炎腹瀉性疾病埃博拉宮頸癌艾滋病Bruno G, et al. Development of the

5、 Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine: One more step forward. Vaccine. 2015 Dec;33(50):7100-7111疫苗創(chuàng)新過程-舉例 登革熱疫苗從立項(xiàng)至III期效力試驗(yàn)結(jié)束歷時(shí)20余年“ To call in the statistician after the experiment is done may be no more than asking him to perform a postmortem examination: he may be able to say what the experi

6、ment dies of.” “試驗(yàn)結(jié)束后給統(tǒng)計(jì)師打電話就相當(dāng)于讓統(tǒng)計(jì)師做尸檢，他可能會(huì)告訴你死因是什么” -R.A. Fisher, 1938臨床試驗(yàn)無法重來數(shù)據(jù)收集錄入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)報(bào)告試驗(yàn)方案質(zhì)量源于設(shè)計(jì)Quality by Design入出01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮I期和II期設(shè)計(jì)III期設(shè)計(jì)疫苗臨床試驗(yàn)的要求倫理時(shí)限質(zhì)量管理規(guī)范good practice standards GXPs法律法規(guī)指南GMP,GCP,GCLP,GLP,GSP 赫爾辛基宣言藥品管理法藥品注冊管理辦法成本

7、試驗(yàn)方案The Concept of Quality in Clinical Research. Dorota witua. Senior Clinical Quality Assurance Advisor. AstraZeneca.疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和報(bào)告撰寫相關(guān)指南國內(nèi)指南疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 2004 疫苗臨床研究報(bào)告基本內(nèi)容書寫指南 2005預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良事件分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則 2005 （2018修訂稿征求意見中）中國GCP 2003（修訂中）新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南 2018藥物I期臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則 2011健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算

8、指導(dǎo)原則 2012藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則 2016VS國外指南Guidelines on clinical evaluation of vaccines: Regulatory Expectations. WHO Technical Report Series, Annex 9. 2016Annex 1 of WHO Technical Report Series, No. 924. 2001 Guideline on Clinical Evaluation of New Vaccines. EMA. CHMP/VWP/1646

9、53/05.Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials. FDA. 2007Pediatric Toxicity Tables. NIH DIMD.2007 ICH-E3 Structure and Content of Clinical Study ReportsICH-E6 GCPICH-E8 General Consideration for Clinical TrialsICH-E9 Statistica

10、l Principles for Clinical TrialsICH-E10 Choice of Control Group and Related Issues in Clinical TrialsNIH-FDA Phase II/III protocol templateSPIRIT 2013: protocol content guideline for clinical trials疫苗各期臨床試驗(yàn)的總體要求分期原理評(píng)價(jià)受試者樣本量試驗(yàn)設(shè)計(jì)I期首個(gè)人體試驗(yàn)安全性和免疫原性健康成人10-100對(duì)照或無對(duì)照II期在目標(biāo)人群的初步評(píng)價(jià)安全性和免疫原性劑量目標(biāo)人群50-500隨機(jī)雙盲對(duì)照II

11、I期對(duì)目標(biāo)人群的全面評(píng)價(jià)保護(hù)效力和安全性目標(biāo)人群1000-150000隨機(jī)雙盲對(duì)照IV期上市后監(jiān)測安全性、有效性和群體效果接種人群或全人群多種可能流行病學(xué)研究疫苗臨床試驗(yàn)面臨新挑戰(zhàn)國內(nèi)注冊試驗(yàn)難度和標(biāo)準(zhǔn)提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)現(xiàn)場操作尋求海外市場但準(zhǔn)入門檻高上市的創(chuàng)新疫苗尚未惠及全球部分二類疫苗產(chǎn)能高于國內(nèi)實(shí)際需求境外臨床試驗(yàn)的需求和資源間的不匹配研發(fā)中的創(chuàng)新疫苗（適應(yīng)癥）申辦企業(yè)人力資源不足醫(yī)學(xué)/統(tǒng)計(jì)/藥物警戒/臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理國際化-海外市場準(zhǔn)入門檻高-WHO PQ01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮I期和

12、II期設(shè)計(jì)III期設(shè)計(jì)疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)Seunghoon H. Clinical vaccine development. 2015 Jan; 4(1): 46-53.疫苗藥品受試人群基試者5000患者安全性關(guān)注短期征集性AE；非征集性AE，長期罕見AE非征集AE（短期和長期）對(duì)AE的接受度低高特殊的注冊策略WHO 預(yù)認(rèn)證，F(xiàn)DA，EMA等WHO很少參與全球注冊生產(chǎn)工藝挑戰(zhàn)生物制品，臨床橋接（批間比較）充分定性、分析對(duì)比注冊批準(zhǔn)問題生產(chǎn)和臨床以臨床為主研究目的預(yù)防疾病/死亡/后遺癥治療疾病、提高生存率、改善生活質(zhì)量公共健康獲益對(duì)未接種人群產(chǎn)生群體免疫效應(yīng)個(gè)人獲益證明

13、效力免疫替代指標(biāo)效力試驗(yàn)/保護(hù)效果研究疾病相關(guān)的替代指標(biāo)預(yù)后：“生存或死亡”血清學(xué)檢測結(jié)果可重復(fù)是注冊批準(zhǔn)的前提實(shí)驗(yàn)室間的可比性較低并不總是要求縮寫英文全稱中文翻譯FIHFirst in Human 首個(gè)人體試驗(yàn)GMCGeometric Mean Concentration 幾何平均濃度GMTGeometric Mean Titer 幾何平均滴度ICPImmune Correlate of Protection 保護(hù)相關(guān)免疫指標(biāo)LLODLower Limit of Detection 最低檢出量LLOQLower Limit of Quantification 最低定量限RRRelative

14、Risk 相對(duì)危險(xiǎn)度ARAttack Rate 罹患率VEVaccine Efficacy疫苗保護(hù)效力相關(guān)縮略語相關(guān)術(shù)語定義英文全稱中文翻譯定義Investigator Brochure (IB)研究者手冊有關(guān)試驗(yàn)疫苗在進(jìn)行人體試驗(yàn)時(shí)已有的臨床和非臨床研究資料內(nèi)容包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)Solicited AE 征集性AE主動(dòng)監(jiān)測AE在疫苗接種后的特定隨訪時(shí)間內(nèi)，由研究者或受試者主動(dòng)收集的不良事件信息臨床研究中作為安全性終點(diǎn)來收集的不良事件通常默認(rèn)與試驗(yàn)疫苗有關(guān)預(yù)先在方案和CRF中列出Unsolicited AE 非征集性AE非主

15、動(dòng)監(jiān)測AE在臨床研究中報(bào)告的除征集性不良事件外的其它不良事件也包括在指定的征集時(shí)間窗之外報(bào)告的征集性不良事件Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR)疑似非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)可疑：與試驗(yàn)疫苗的關(guān)系是至少“可能相關(guān)”非預(yù)期：指不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、后果或頻率，不同于先前方案或其他相關(guān)資料（如研究者手冊等文件）所描述的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重：指不良反應(yīng)的嚴(yán)重性達(dá)到嚴(yán)重不良事件的標(biāo)準(zhǔn)：導(dǎo)致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導(dǎo)致傷殘或器官功能損傷、影響工作能力；導(dǎo)致住院或延長住院時(shí)間；導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

16、血清轉(zhuǎn)換率（Seroconversion） 接種后血清抗體濃度或滴度的升高達(dá)到預(yù)先確定的值。接種前未檢出抗體（低于LLOD或低于LLOQ）的受試者，血清轉(zhuǎn)換率定義為接種后血清抗體濃度或滴度的升高達(dá)到某定量水平。接種前已存在抗體的受試者，血清轉(zhuǎn)換率定義為接種后抗體滴度或濃度較接種前達(dá)到成倍的增長（增長倍數(shù)根據(jù)疫苗的不同而有所區(qū)別，可以是2倍、4倍、8倍或更高倍數(shù)）。血清保護(hù)率（Seroprotection)接種后血清抗體濃度或滴度高于已知的保護(hù)性水平血清轉(zhuǎn)換率/血清保護(hù)率疫苗效力指免疫人群相對(duì)于未免疫人群發(fā)病率下降的百分率，為直接保護(hù)作用。評(píng)價(jià)疫苗對(duì)預(yù)防疾病或感染的金標(biāo)準(zhǔn)是前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照的保

17、護(hù)效力試驗(yàn)疫苗效力當(dāng)以預(yù)防疾病作為判定終點(diǎn)的效力試驗(yàn)，存在實(shí)施與倫理上的困難時(shí)，應(yīng)努力發(fā)現(xiàn)、建立保護(hù)作用與免疫學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)聯(lián)系疫苗保護(hù)效力（VE）= （Rp Rv）/ Rp 100% Rp：安慰劑對(duì)照組發(fā)病率（人年）Rv：試驗(yàn)疫苗組發(fā)病率（人年）計(jì)算舉例：疾病發(fā)生率: 在接種人群中 2 /100, 在未接種人群中 5/100 相對(duì)危險(xiǎn)度 (RR): 5% / 2% = 2.5 效力: (1 - 1/RR) = 60%效力試驗(yàn)（Efficacy)疫苗名稱檢測方法免疫學(xué)替代終點(diǎn)水平流感疫苗血凝抑制試驗(yàn)（HI）1:40脊髓灰質(zhì)炎疫苗中和試驗(yàn)1:8狂犬病疫苗中和試驗(yàn)0.5 IU/ml白喉疫苗中和試

18、驗(yàn)0.01 IU/ml，0.1IU/ml（長期保護(hù)）乙型腦炎疫苗蝕斑減少中和試驗(yàn)（PRNT）1:10麻疹疫苗蝕斑減少中和試驗(yàn)（PRNT）120腦膜炎疫苗血清殺菌試驗(yàn)（SBA）1:8肺炎多糖結(jié)合疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）0.35g/mlb型流感嗜血桿菌疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）0.15g/ml，1.0g/ml（長期保護(hù)）甲型肝炎疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）20 IU/ml乙型肝炎疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）10 IU/ml破傷風(fēng)疫苗酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）0.01 IU/ml，0.1IU/ml（長期保護(hù)）水痘疫苗糖蛋白酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（gpELISA）5 IU/

19、ml風(fēng)疹疫苗免疫沉淀法10-15 IU/ml疫苗可預(yù)防性疾病的免疫學(xué)替代終點(diǎn)水平Immune correlate of protection (ICP)：指由疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的，與接種疫苗后臨床終點(diǎn)事件（感染或發(fā)?。┑陌l(fā)生相關(guān)，可以用以預(yù)測疫苗保護(hù)效果的免疫學(xué)反應(yīng)指標(biāo)（體液或細(xì)胞免疫）。顧偉等.疫苗免疫學(xué)替代終點(diǎn)研究進(jìn)展. 江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué),2017,28(1)完成隨機(jī)對(duì)照期臨床試驗(yàn)對(duì)疫苗有效性的評(píng)價(jià)后，可在疫苗上市后開展疫苗群體保護(hù)效果評(píng)價(jià)，以確定新疫苗在常規(guī)應(yīng)用時(shí)的有效性。疫苗保護(hù)效果受試者選擇受試者隨訪注冊法規(guī)的要求接種的依從性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：比例效力試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：差異保護(hù)效果研究許多約束條件真實(shí)世界

20、01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮I期和II期設(shè)計(jì)III期設(shè)計(jì)臨床開發(fā)計(jì)劃Clinical Development Plan (CDP)目標(biāo)人群研究目的和研究假設(shè)樣本量試驗(yàn)設(shè)計(jì)的其它考慮項(xiàng)目資源需求 人力預(yù)算臨床物資第三方服務(wù)商時(shí)限國際化考慮Pre-IND 會(huì)議計(jì)劃IND資料與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通注冊法規(guī)的演變趨勢國際化的計(jì)劃I期II期II期上市后臨床試驗(yàn)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)關(guān)鍵決策點(diǎn)Go/no-go標(biāo)準(zhǔn)突發(fā)事件預(yù)案合作伙伴、注冊和其它商業(yè)發(fā)展問題預(yù)期說明書內(nèi)容化學(xué)和物理成分非臨床藥學(xué)結(jié)果非臨床試驗(yàn)結(jié)果 科學(xué)合理性

21、商業(yè)合理性臨床試驗(yàn)計(jì)劃每期臨床試驗(yàn)注冊考量策略計(jì)劃臨床目標(biāo)流行病學(xué)考慮未滿足的臨床需求未滿足的市場需求市場預(yù)期產(chǎn)品情況: 最佳和最低接受程度與其它產(chǎn)品的協(xié)同國際市場考慮市場競爭環(huán)境 (已知和潛在）疫苗研發(fā)全鏈條的醫(yī)學(xué)規(guī)劃貫穿產(chǎn)品生命周期全程研發(fā) R & D0期 I期 II期 III期 資料整合 批準(zhǔn)上市商業(yè)化IV期 以注冊為目的 I II III期 + 流調(diào)/疾病負(fù)擔(dān) 新適應(yīng)癥 特殊人群 保護(hù)效果評(píng)價(jià) 安全性監(jiān)測 WHO PQ醫(yī)學(xué)策略臨床整體規(guī)劃研究結(jié)果發(fā)表 + 產(chǎn)品綜述 + 信息檢索 市場支持+受種者教育醫(yī)學(xué)信息內(nèi)部+外部醫(yī)學(xué)培訓(xùn)臨床研究方案設(shè)計(jì)和撰寫研究者手冊撰寫報(bào)告撰寫和分析醫(yī)學(xué)監(jiān)查同上

22、醫(yī)學(xué)事務(wù)產(chǎn)品安全+風(fēng)險(xiǎn)管理藥物警戒說明書和資料審核注冊支持目標(biāo)人群的確定及其社會(huì)文化因素 目標(biāo)疾病和試驗(yàn)疫苗的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 目標(biāo)疾病的發(fā)病率和環(huán)境因素 劑量和接種途徑的確定 注冊申報(bào)策略 根據(jù)疫苗特點(diǎn)制定可行的系列臨床試驗(yàn)計(jì)劃明確每期/每個(gè)臨床試驗(yàn)的地位和作用考慮：必做的和可以免除的臨床試驗(yàn) 舉例：免劑量探索？II期和III期合并？不同臨床試驗(yàn)的多個(gè)方面應(yīng)盡量采用相同的標(biāo)準(zhǔn)主要指標(biāo)的定義和測量時(shí)間點(diǎn)、檢測方法方案違背的定義和處理方式醫(yī)學(xué)編碼詞典等在實(shí)施過程中及時(shí)調(diào)整疫苗臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃IIb期 S+I+劑量比較 ( 16-23歲 女 N=45+1000）III期 S+I+效力 （16-23歲 女

23、N=5700) III期 S+免疫橋接 ( 16-23歲女 N=3900）III期 效力/批間一致性 （16-23歲 女 N=11500 III期 S+I ( 9-15歲 女/男 16-23歲女 無對(duì)照 N=3000）III期 S+I ( 9-15歲 女/男 安慰劑對(duì)照 N=1650）III期 S+I 乙肝疫苗聯(lián)合接種 ( 16-23歲 女 N=1800）1997199819992000200120022003200420052006HPV-11 I期 劑量遞增+S+I （18-25歲 女 N=140）HPV-16 I期 劑量遞增+S+I（ 18-25歲 女 N=109）HPV-16 IIa期

24、 劑量比較+S+I（ 18-26歲 女 N=480）HPV-18 I期 S+I N=40 16-23 女HPV-16 IIa期 S+I+效力 (16-25歲 女 N=2409）疫苗臨床試驗(yàn)計(jì)劃舉例：Gardasil四價(jià)單價(jià)根據(jù)Gardasil. FDA clinical review.2006整理I-II期III期S: 安全性I：免疫原性疫苗臨床試驗(yàn)計(jì)劃 舉例：Prevnar13分期受試人群研究目的免疫程序（月齡）對(duì)照聯(lián)合接種受試者人數(shù)13vPnCPCV7探索性試驗(yàn)I期18-50歲成人美國安全性1劑23vPSNA1515(23vPS)II期嬰兒和幼兒美國安全性和免疫原性3+1劑2-4-6,12

25、-15PCV7Pediarix(2-4-6)ActHIB(2-4-6,12-15)121126確證性試驗(yàn)（關(guān)鍵）III期嬰兒和幼兒美國安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（百白破/Hib/MMRV）3+1劑2-4-6,12-15PCV7Pediarix,ActHIB (2-4-6)PedvaxHib,ProQuad,VAQTA(12-15)332331III期嬰兒和幼兒美國批間一致性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（破傷風(fēng)/IPV/HBV）3+1劑2-4-6,12PCV7Pediarix,ActHIB (2-4-6)MMRII,Varivax,Havrix(12)1455244III期嬰兒和幼兒波蘭安全性和免疫原性13v

26、PnC +/- 聚山梨醇酯803+1劑2-3-4,12PCV7Pentaxim,ActHIB (2-3-4)Engerix-B(2),Priorix(12)500(250+250)NA支持性研究（Catch-up補(bǔ)種）III期嬰兒和幼兒波蘭評(píng)價(jià)在未接種兒童中補(bǔ)種的免疫原性補(bǔ)種NANA354-III期法國免疫原性在未完成常規(guī)PCV7接種的兒童中采用13vPnC/13vPnC,PCV7/PCV7 或PCV7/PCV133+1劑2-3-4,12PCV7Pentavac(2-3-4,12)302309III期美國安全性和免疫原性在=3劑PCV7）接種1或2劑13vPnC補(bǔ)種NANA307根據(jù)Prevn

27、ar. FDA clinical review.2016整理根據(jù)Prevnar. FDA clinical review.2016整理疫苗臨床試驗(yàn)計(jì)劃：舉例 Prevnar（續(xù)）分期受試人群國家研究目的免疫程序（月齡）對(duì)照聯(lián)合接種受試者人數(shù)13vPnCPCV7支持性研究（在多個(gè)國家評(píng)價(jià)聯(lián)合接種）III期嬰兒和幼兒德國安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（白喉/HBV/HIB）3+1劑2-3-4,11-12PCV7Infanrix hexa(2-3-4,11-12)300303III期嬰兒和幼兒意大利安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（白喉/HBV/HIB）2+1劑3-5,11PCV7Infanrix hex

28、a(3-5,11)302302III期嬰兒和幼兒加拿大安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（NeisVac-C/Pentacel）3+1劑2-4-6,12PCV7NeisVac-CPentacel(2-4-6)MMR II+Varicella (12)300303III期嬰兒和幼兒西班牙安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（腦膜炎/百白破/IPV）3+1劑2-4-6,15PCV7Infanrix hexa(2-4-6)Meningitec (2-4,15)Infanrix-IPV+Hib(15)MMRII (12)314302III期嬰兒和幼兒西班牙安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（NeisVac-C/Infan

29、rix hexa）3+1劑2-4-6,15PCV7Infanrix hexa(2-4-6)NeisVac-C (2-4,15)Infanrix-IPV+Hib(15)Priorix (12)218226III期嬰兒和幼兒英國安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（腦膜炎疫苗/Pediacel）3+1劑2-4-6,15PCV7NeisVac-C (2-4,15)Pediacel (2-3-4)Menitorix (12)139139III期嬰兒和幼兒印度安全性和免疫原性評(píng)價(jià)聯(lián)合接種（五聯(lián)苗）3+1劑6-10-14（周）,15月齡PCV7 Easyfive:DTP-Hib-HBV (6-10-14周齡)Bi

30、opolio (6-10-14周齡)178175支持性研究（歐洲批間一致性）III期嬰兒和幼兒歐洲批間一致性3+1劑2-3-4,12NAPentaxim(2-3-4)Engerix-B(2) Priorix(12)269-01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮I期和II期設(shè)計(jì)III期設(shè)計(jì)研究題目 (概覽)背景信息研究目的/終點(diǎn)研究設(shè)計(jì)受試者選擇和排除受試者治療有效性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)不良事件研究終止統(tǒng)計(jì)學(xué)質(zhì)控和質(zhì)保倫理數(shù)據(jù)處理和記錄發(fā)表政策研究流程圖/時(shí)間表參考文獻(xiàn)附件/附錄臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容臨床試驗(yàn)

31、方案的關(guān)鍵元素研究設(shè)計(jì)研究目的/終點(diǎn)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)研究流程統(tǒng)計(jì)學(xué)疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮探索性試驗(yàn)/確證性試驗(yàn)觀察指標(biāo)(終點(diǎn)）偏倚控制試驗(yàn)設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析集探索性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的早期（I期和II期）需要進(jìn)行一系列的探索性試驗(yàn)，應(yīng)有清晰和明確的目標(biāo)根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的依據(jù)雖然探索性試驗(yàn)對(duì)有效性的確證有參考價(jià)值，但不能作為證明有效性的正式依據(jù)確證性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的后期（III期）事先提出假設(shè)并對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性提供有力證據(jù)，以說明所開發(fā)的藥物/疫苗對(duì)臨床是有益的對(duì)涉及藥物有效性和安全性的每一個(gè)關(guān)鍵性的問題都需要通過確證性試驗(yàn)予以充分的回

32、答最關(guān)鍵的假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)主要目的產(chǎn)生主要假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)于試驗(yàn)開始前在試驗(yàn)方案中預(yù)先設(shè)定并于試驗(yàn)結(jié)束后嚴(yán)格按照預(yù)先設(shè)定完成藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016觀察指標(biāo)（終點(diǎn)）第一步：根據(jù)研究目的，嚴(yán)格定義與區(qū)分主要指標(biāo)（終點(diǎn)）和次要指標(biāo)（終點(diǎn)）第二步：根據(jù)主要指標(biāo)的性質(zhì)和特征制定統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)策略，以達(dá)到預(yù)期研究目的性質(zhì)：定量或定性特征：一個(gè)或多個(gè)、單一或復(fù)合、臨床獲益或替代指標(biāo)、客觀或主觀等定義：指能反映臨床試驗(yàn)中藥物有效性和安全性的觀察項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量，分為定量指標(biāo)和定性指標(biāo)觀察指標(biāo)必須在研究方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許隨意修改設(shè)計(jì)階段藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原

33、則 2016定義與主要研究目的有本質(zhì)聯(lián)系，能確切反映藥物有效性或安全性的觀察指標(biāo)主要終點(diǎn)的選擇應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康囊子诹炕?、客觀性強(qiáng)、重復(fù)性高、公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)通常主要指標(biāo)僅為一個(gè)，用于評(píng)價(jià)藥物的療效或安全性或生存質(zhì)量若一個(gè)主要指標(biāo)不足以說明藥物效應(yīng)時(shí)，可采用兩個(gè)或多個(gè)主要指標(biāo)方案中應(yīng)詳細(xì)描述所關(guān)注的主要參數(shù)及其假設(shè)檢驗(yàn)、對(duì)總類錯(cuò)誤概率的影響及其控制策略主要終點(diǎn)的修改對(duì)主要指標(biāo)任何方面的修改，均應(yīng)謹(jǐn)慎行事、充分論證并在揭盲前完成主要指標(biāo)（終點(diǎn)）不允許揭盲后對(duì)主要指標(biāo)進(jìn)行任何修改藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016定義與次要研究目的相關(guān)的效應(yīng)指標(biāo)，或與試驗(yàn)主要目的相關(guān)的支持性指標(biāo)需在方案明確次要指標(biāo)的

34、定義，并對(duì)其在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)的作用及相對(duì)重要性加以說明次要終點(diǎn)的選擇一個(gè)臨床試驗(yàn)，可以設(shè)計(jì)多個(gè)次要指標(biāo)可以不對(duì)類錯(cuò)誤進(jìn)行調(diào)整但次要指標(biāo)也不宜過多，足以達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康募纯纱我笜?biāo)（終點(diǎn)）藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016定義當(dāng)難以確定單一的主要指標(biāo)時(shí)，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)復(fù)合指標(biāo)當(dāng)臨床療效需要通過多個(gè)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)時(shí)，采用復(fù)合指標(biāo)，可以在不對(duì)類錯(cuò)誤進(jìn)行調(diào)整的情況下解決多重性的問題將多個(gè)指標(biāo)綜合成單一復(fù)合指標(biāo)的方法需在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說明主要指標(biāo)為復(fù)合指標(biāo)時(shí)，可以對(duì)復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)的分析復(fù)合指標(biāo)（終點(diǎn)）藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016定義

35、替代指標(biāo)是指在直接評(píng)價(jià)臨床獲益不可行時(shí)，用于間接反映臨床獲益的觀察指標(biāo)一個(gè)指標(biāo)能否成為臨床獲益的替代指標(biāo)，需要考察：指標(biāo)與臨床獲益的關(guān)聯(lián)性和生物學(xué)合理性在流行病學(xué)研究中該指標(biāo)對(duì)臨床結(jié)局的預(yù)測價(jià)值臨床試驗(yàn)的證據(jù)顯示：藥物對(duì)該指標(biāo)的影響程度與藥物對(duì)臨床結(jié)局的影響程度一致優(yōu)勢和劣勢選擇替代指標(biāo)為主要指標(biāo)，可以縮短臨床試驗(yàn)期限但也存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是“新”替代指標(biāo)藥物在替代指標(biāo)上的優(yōu)良表現(xiàn)并不一定代表藥物對(duì)受試者具有長期的臨床獲益同時(shí)不良表現(xiàn)也不一定表示沒有臨床獲益替代指標(biāo)藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016偏倚控制-概念定義：偏倚(bias)又稱偏性，是臨床試驗(yàn)在設(shè)計(jì)、執(zhí)行、分析評(píng)價(jià)過程中產(chǎn)

36、生的、可干擾療效和安全性評(píng)價(jià)的系統(tǒng)誤差偏倚包括：各種類型的對(duì)研究方案的違背與偏離由于偏倚會(huì)影響療效、安全性評(píng)價(jià)結(jié)果，甚至臨床試驗(yàn)結(jié)論的正確性，因此在臨床試驗(yàn)的全過程中均須控制偏倚的發(fā)生隨機(jī)化和盲法是控制偏倚的重要措施藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016隨機(jī)化隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)的基本原則是療效和安全性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的基礎(chǔ)隨機(jī)化原則的體現(xiàn)，在于每位受試者均有同等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中的過程或措施隨機(jī)化過程不能受研究者和/或受試者主觀意愿的影響隨機(jī)化的目的是使各種影響因素在處理組間的分布趨于相似隨機(jī)化與盲法相結(jié)合，可有效避免處理分組的可預(yù)測性，控制對(duì)受試者分組的選擇偏倚藥物臨床試驗(yàn)的生

37、物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016隨機(jī)化方法分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)隨機(jī)化的方法區(qū)組隨機(jī)化法分層隨機(jī)化法隨機(jī)化的方法和過程應(yīng)在試驗(yàn)方案中闡明使人容易猜測分組的隨機(jī)化的細(xì)節(jié)（如區(qū)組長度等）不應(yīng)包含在方案中藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016區(qū)組隨機(jī)化法當(dāng)受試者的入組隨時(shí)間有所變化時(shí)，區(qū)組隨機(jī)化是臨床試驗(yàn)所必須的減少季節(jié)、疾病流行等客觀因素對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響減少因方案修訂（如入選標(biāo)準(zhǔn)的修訂）所造成的組間受試者的差異原則區(qū)組的大小要適當(dāng)太大易造成組間不均衡太小則易造成同一區(qū)組內(nèi)受試者分組的可猜測性研究者及其相關(guān)人員，應(yīng)對(duì)區(qū)組長度保持盲態(tài)，在開放試驗(yàn)中尤為重要盡可能減少分組的可預(yù)測性可設(shè)定2個(gè)或多個(gè)區(qū)組長度

38、采用中央隨機(jī)化系統(tǒng)分層隨機(jī)化法如果藥物的效應(yīng)會(huì)受到一些預(yù)后因素（如年齡、性別、病理診斷、疾病的嚴(yán)重程度、生物標(biāo)記物等）的影響時(shí)，可采用分層隨機(jī)化，以保持層內(nèi)的組間均衡性當(dāng)僅有一個(gè)分層因素時(shí)，可采用固定模式的隨機(jī)化，即分層因素的各水平的受試者數(shù)是按照事先設(shè)定好的比例進(jìn)行隨機(jī)化入組的舉例：僅考慮性別因素，男性:女性為1:1分層因素一般不宜超過2-3個(gè)當(dāng)需要考慮多個(gè)分層因素，由于事先無法確定各水平組合上的受試者比例，可采用“動(dòng)態(tài)隨機(jī)”已入組的受試者特征將影響下一個(gè)受試者的組別，系統(tǒng)將根據(jù)各層面上的組間均衡性決定受試者的隨機(jī)化組別藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016盲法盲法是為了控制在臨床試驗(yàn)的

39、過程中以及對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無意的偏倚是控制因“知曉隨機(jī)化分組信息”而產(chǎn)生的偏倚的重要措施之一目的是使臨床試驗(yàn)中的各方人員對(duì)隨機(jī)化處理分組的不知曉性臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲(double-blind)單盲(single-blind)觀察者盲（observer-blind)開放 (open-label)開放試驗(yàn)受試者和研究者都知道應(yīng)用的是哪種疫苗單盲試驗(yàn)只有研究者知道應(yīng)用的是哪種疫苗雙盲試驗(yàn)研究者和受試者（包括與試驗(yàn)有關(guān)的申辦方人員）都不知道應(yīng)用的是哪種治療觀察者盲實(shí)施接種的人員不能參與療效與安全性信息收集和評(píng)價(jià)，后者在試驗(yàn)過程中處于盲態(tài)藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016設(shè)

40、盲程度臨床試驗(yàn)的設(shè)盲程度，應(yīng)綜合考慮藥物的應(yīng)用領(lǐng)域、評(píng)價(jià)指標(biāo)和可行性，應(yīng)盡可能采用雙盲試驗(yàn)當(dāng)雙盲難度大、可行性較差，可考慮單盲/觀察者盲，甚至開放性研究適用條件不同藥物在劑型、外觀或用法上存在很大的差異因組方不同導(dǎo)致氣味上的差異（中藥多見）其理由必須在方案中詳細(xì)說明不得影響受試者分配入組的隨機(jī)性方案中還須規(guī)定控制偏倚的具體措施盡量采用客觀的主要指標(biāo)采用中央隨機(jī)化系統(tǒng)管理受試者的入組參與療效與安全性評(píng)價(jià)的研究者在試驗(yàn)過程中盡量處于盲態(tài)-觀察者盲應(yīng)采用雙盲設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)采用量表評(píng)價(jià)效應(yīng)（神經(jīng)、精神類藥物）用于緩解癥狀的藥物（過敏性鼻炎、疼痛等）以“受試者自我評(píng)價(jià)”等主觀指標(biāo)為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)以安

41、慰劑為對(duì)照的藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016雙盲臨床試驗(yàn)的要求試驗(yàn)藥和對(duì)照藥（包括安慰劑）在外觀上的一致性劑型、形狀、顏色、氣味試驗(yàn)組與對(duì)照組在藥物使用上的一致性藥量、給藥方法、用藥途徑若要達(dá)到雙盲的目的，可采用雙模擬技術(shù)受試者的用藥次數(shù)與用藥量將會(huì)增加，可能導(dǎo)致用藥依從性的降低安慰劑應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份雙模擬技術(shù)即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致膠囊技術(shù)將試驗(yàn)藥與對(duì)照藥裝入外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的因改變劑型可能會(huì)改變藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。藥物臨床試驗(yàn)的生

42、物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016編盲和盲底盲底定義：隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底藥品編盲定義：由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥品編盲編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄盲底保存完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，交臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位和藥品注冊申請(qǐng)人分別保存雙盲試驗(yàn)當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組的例數(shù)不等時(shí)（例如：隨機(jī)比例2:1），采用一次揭盲當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組的例數(shù)相等時(shí)（隨機(jī)比例1:1），一般采用兩次揭盲法第一次：分組信息第二次：治療藥物揭盲由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行盲底泄露超過20%，雙盲試驗(yàn)無效揭盲規(guī)定 揭盲盲底如下: A =對(duì)照組 B

43、 =試驗(yàn)組 藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016應(yīng)急信件內(nèi)容為該編號(hào)的受試者所分入的組別及用藥情況每一個(gè)編盲號(hào)設(shè)置一份應(yīng)急信件（在線揭盲系統(tǒng)除外）應(yīng)急信件應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號(hào)的試驗(yàn)用藥物發(fā)往現(xiàn)場由現(xiàn)場授權(quán)人員負(fù)責(zé)保存，非必要時(shí)不得拆閱緊急揭盲發(fā)生緊急情況或受試者需要搶救必須知道接受的是何種處理時(shí)由研究人員按方案規(guī)定的程序拆閱應(yīng)急信件，并上報(bào)相關(guān)方一旦被拆閱，該編號(hào)受試者將中止試驗(yàn)，研究者應(yīng)將中止原因記錄在CRF所有應(yīng)急信件（拆閱后的與未拆閱的）在試驗(yàn)結(jié)束后隨CRF收回應(yīng)急信件和緊急揭盲在線揭盲范例藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016平行組設(shè)計(jì) (parallel group desi

44、gn)為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照藥，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組受試者隨機(jī)地分入各個(gè)組別，受試者在試驗(yàn)前處于相同的條件，在試驗(yàn)中除了試驗(yàn)藥物不同外，其余條件均相同交叉設(shè)計(jì)(crossover design)按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序，在各個(gè)時(shí)期對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各個(gè)處理間的差異最簡單的為22交叉設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) (factorial design)通過試驗(yàn)用藥物劑量的不同組合，對(duì)兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥物同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥物各劑量間的差異，試驗(yàn)用藥物間是否存在交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的適當(dāng)組合，常用于復(fù)方研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型疫苗臨床試驗(yàn)最常用平行組設(shè)計(jì)藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原

45、則 2016定義由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問題當(dāng)各研究現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果或參考值范圍有較大差異時(shí)，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，例如：統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)一致性測定樣本量的估計(jì)是在假設(shè)各中心間處理效應(yīng)相同的前提下進(jìn)行，因此，若各中心間處理存在差異時(shí)，主效應(yīng)的檢驗(yàn)效能會(huì)降低對(duì)主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)若可能受主觀影響時(shí)，必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)雙盲多中心臨床試驗(yàn)盲底一次產(chǎn)生當(dāng)研究現(xiàn)場數(shù)不多時(shí)，應(yīng)按現(xiàn)場分層隨機(jī)當(dāng)現(xiàn)場數(shù)很多但每個(gè)現(xiàn)場的病例數(shù)不多時(shí)，可不按現(xiàn)場隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2

46、016優(yōu)效性檢驗(yàn)(superiority)定義：主要目的為顯示試驗(yàn)藥物的效應(yīng)優(yōu)于對(duì)照藥（陽性藥或安慰劑）的試驗(yàn)舉例：評(píng)價(jià)保護(hù)效力等效性檢驗(yàn)(equivalence)定義：主要目的為確認(rèn)兩種或多種治療效果的差別大小在臨床上并無重要意義的試驗(yàn)舉例：評(píng)價(jià)批件一致性非劣效性檢驗(yàn)(non-inferiority)定義：是指主要目的為顯示試驗(yàn)藥物的效應(yīng)在臨床上不劣于對(duì)照藥的試驗(yàn)舉例：評(píng)價(jià)免疫原性假設(shè)檢驗(yàn)非劣效/等效檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)推斷一般采用置信區(qū)間法兩組之間差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不能得出兩組等效或非劣的結(jié)論藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016對(duì)照的類型有對(duì)照 安慰劑 劑量比較 活性藥對(duì)照無對(duì)照 描述性的 歷史

47、性對(duì)照常在評(píng)價(jià)新疫苗時(shí)采用（如：保護(hù)效力）隨機(jī)比例一般按1:1分配陰性對(duì)照種類安慰劑生理鹽水不含有效活性成分但其它成分（如佐劑、賦形劑等）與試驗(yàn)疫苗相同與所研究疾病無關(guān)預(yù)防其他疾病的疫苗陰性對(duì)照多種情況隨機(jī)比例可設(shè)為1;1、2:1或更高陰性對(duì)照種類預(yù)防相同疾病的疫苗同一疫苗的不同劑量陽性對(duì)照對(duì) 照原則已廣泛應(yīng)用的對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效和用量已被證實(shí)使用它可以有把握地期望在試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果陽性對(duì)照疫苗原有的用法與用量不得任意改動(dòng)重點(diǎn)關(guān)注陽性對(duì)照的有效性數(shù)據(jù)來源試驗(yàn)設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)結(jié)果既往試驗(yàn)已明確顯示陽性對(duì)照或與其類似的藥物優(yōu)于安慰劑，且療效穩(wěn)定*根據(jù)上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)能可靠地估計(jì)出陽性對(duì)照的效應(yīng)大小

48、陽性對(duì)照的效應(yīng)估計(jì)是非劣效試驗(yàn)的關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù) 確定非劣效界值估計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮歷史研究間的變異既不能用歷史研究中最好的療效數(shù)據(jù)也不能僅用薈萃分析的點(diǎn)估計(jì)數(shù)據(jù)效應(yīng)估計(jì)有歷史局限性，受到很多因素諸如當(dāng)時(shí)的受試人群、合并用藥、療效指標(biāo)的定義與判定、陽性對(duì)照的劑量、耐藥性以及統(tǒng)計(jì)分析方法等的影響。因此，采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要盡可能地確保本次臨床試驗(yàn)在以上提及的諸多因素方面與歷史研究一致。當(dāng)陽性對(duì)照疫苗效力的穩(wěn)定性和有效性受疫苗質(zhì)量、抗原變異、接種覆蓋率及其他保護(hù)措施、地區(qū)、流行病學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)及其他人群特征等因素所影響時(shí)，應(yīng)考慮另設(shè)安慰劑作為內(nèi)部對(duì)照。陽性對(duì)照的選擇當(dāng)試驗(yàn)疫苗為聯(lián)合組份時(shí)，對(duì)照選擇已獲批準(zhǔn)

49、的非研究組份與研究無關(guān)的預(yù)防其他疾病的疫苗多價(jià)疫苗如其中包含預(yù)防新傳染病的組份，對(duì)照中不應(yīng)含有該組份如這種新傳染病疫苗已獲批準(zhǔn)或其效力和安全性已被證明，可包含在對(duì)照組中，但應(yīng)單獨(dú)進(jìn)行接種當(dāng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)保護(hù)效力不可行時(shí)原因：不符合倫理學(xué)發(fā)病率低，計(jì)算效力所需隨訪期較長可采用：觀察性隊(duì)列研究病例對(duì)照研究特殊情況下對(duì)照的選擇過去現(xiàn)在將來橫斷面研究隨機(jī)對(duì)照研究病例對(duì)照研究回顧性隊(duì)列研究前瞻性隊(duì)列研究證據(jù)的力度動(dòng)物試驗(yàn)體外實(shí)驗(yàn)室意見/觀點(diǎn)/社論病例報(bào)告橫斷面研究病例報(bào)告病例對(duì)照隊(duì)列RCTSR/MASR/MA：系統(tǒng)綜述/薈萃分析RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)/news/2017/04/04/which-heal

50、th-studies-are-reliable-acsh-explains-epidemiology-11087各類流行學(xué)相關(guān)研究的可靠性需預(yù)先確定一個(gè)界值等效性檢驗(yàn)：等效界值（上限和下限）非劣效性檢驗(yàn)：非劣效界值（下限）血清陽轉(zhuǎn)率/血清保護(hù)率的率差的可信區(qū)間下限一般設(shè)為-10%（多數(shù)疫苗采用-10%）或-5%（更高標(biāo)準(zhǔn)）GMC/GMT比值的可信區(qū)間下限一般設(shè)為0.67（如流感）或0.5（如PCV）優(yōu)效性檢驗(yàn)：有時(shí)也需要設(shè)下限界值的確定原則不超過臨床上能接受的最大差別范圍小于陽性對(duì)照藥對(duì)安慰劑的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)

51、原則 2016界 值樣本量的確定與以下因素有關(guān)：設(shè)計(jì)/假設(shè)檢驗(yàn)的類型主要終點(diǎn)的明確定義臨床上認(rèn)為有意義的差值（界值）檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)假設(shè)中的原假設(shè)和備擇假設(shè)I類和II錯(cuò)誤的概率類錯(cuò)誤概率一般設(shè)定為雙側(cè) 0.05在非劣效檢驗(yàn)等單側(cè)檢驗(yàn)中，一般設(shè)定為0.025類錯(cuò)誤概率一般設(shè)定為不大于0.2在探索性試驗(yàn)中可適當(dāng)放寬處理脫落和方案違背的方法藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016樣本量定義正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析目的為后續(xù)試驗(yàn)是否能繼續(xù)執(zhí)行提供決策依據(jù)基于期中分析結(jié)果而中止試驗(yàn)的情況可以預(yù)見即使試驗(yàn)繼續(xù)執(zhí)行至試驗(yàn)結(jié)束也不可能得出試驗(yàn)藥物有效的結(jié)

52、論風(fēng)險(xiǎn)：期中分析時(shí)的把握度一般較低發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的安全性存在隱患得出試驗(yàn)藥物有效的結(jié)論風(fēng)險(xiǎn)：由于藥物暴露時(shí)間不足導(dǎo)致安全性評(píng)價(jià)不充分期中分析期中分析的時(shí)點(diǎn)（日歷時(shí)點(diǎn)或信息時(shí)點(diǎn)）、具體實(shí)施方式和所采用的消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在方案中闡明期中分析包含了已揭盲的數(shù)據(jù)及結(jié)果，分析結(jié)果必須保持盲態(tài)，應(yīng)由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)(IDMC)執(zhí)行，即使是開放的試驗(yàn)期中分析結(jié)果對(duì)試驗(yàn)相關(guān)人員保密注意事項(xiàng)基于期中分析結(jié)果而 終止試驗(yàn)的結(jié)論應(yīng)審慎藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016原則試驗(yàn)進(jìn)行過程中，一般情況下不宜更改方案需修改方案的情況入選/排除標(biāo)準(zhǔn)如發(fā)現(xiàn)按原納入標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因并采取相

53、應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)樣本量當(dāng)原設(shè)計(jì)的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，而期中分析結(jié)果表明指標(biāo)的估計(jì)與期望值不符時(shí)，應(yīng)修改假設(shè)條件，重新計(jì)算樣本含量方案的修訂定義由具備相關(guān)專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)的一組專業(yè)人員組成的獨(dú)立委員會(huì)，通過定期評(píng)估一項(xiàng)或多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)的累積數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)試驗(yàn)的安全性和有效性。職責(zé)保證受試者安全和利益確保試驗(yàn)的完整可靠性特點(diǎn)多學(xué)科性：臨床專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家或醫(yī)學(xué)倫理學(xué)家等獨(dú)立性：IDMC的成員需沒有任何利益沖突保密性：由于期中分析數(shù)據(jù)是非盲態(tài)的，因此需要由與試驗(yàn)無利益沖突的人員來擔(dān)任統(tǒng)計(jì)分析的工作，并且注意保密性對(duì)安全性或有效性的累積數(shù)據(jù)進(jìn)行期中分析

54、，以決定是否提前終止試驗(yàn)存在特殊安全問題的試驗(yàn)，如治療方式有明顯侵害性試驗(yàn)藥物可能存在嚴(yán)重毒性納入潛在的弱勢人群進(jìn)行研究，如兒童、孕婦、高齡者或他特殊人群（疾病終末期病人或智障的病人）受試者有死亡風(fēng)險(xiǎn)或其它嚴(yán)重結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的研究大規(guī)模、長期、多中心臨床研究必要性藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）符合方案集（Per Protocol Set, PPS）安全集（Safety Set, SS）遵循原則使偏倚達(dá)到最小控制I類錯(cuò)誤的增加意向性分析（Intention-To-Treat, ITT）基本原則主要分析

55、應(yīng)包括：所有隨機(jī)化的受試者全分析集（Full Analysis Set, FAS）指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除后得到的。包括：幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集又稱為“有效病例”或“可評(píng)價(jià)病例” 它是全分析集的一個(gè)子集，受試者對(duì)方案更具依從性將受試者排除在PP集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明納入PP集的受試者一般具有以下特征完成事先設(shè)定的試驗(yàn)藥物的最小暴露量主要指標(biāo)用藥前后均可以獲得未對(duì)試驗(yàn)方案有重大的違背符合方案數(shù)據(jù)集當(dāng)FAS集和PP集的分析結(jié)論一致時(shí)可加強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性安全性數(shù)據(jù)集在方案中明確定義通常應(yīng)包括：所有隨機(jī)化后

56、至少接受一次治療的受試者藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 2016安全性數(shù)據(jù)集（SS）安全性數(shù)據(jù)集（SS）全分析集（FAS）有效性分析符合方案集（PPS）有效性分析目標(biāo)人群安全性評(píng)估人群（SS）至少服過一次藥物且至少接受過一次治療后安全性評(píng)估的受試者全分析人群（FAS）至少服過一次藥物且接受過至少一次治療后有效性評(píng)估的受試者符合方案人群（PPS） 符合下面三個(gè)條件者:有效的基線值符合方案：不違背方案規(guī)定的入排標(biāo)準(zhǔn),完成全部評(píng)估依從性良好(80%120%)不包括嚴(yán)重違反方案的受試者：違反入選排除標(biāo)準(zhǔn)合并使用禁用藥物無主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)期健康、免疫功能正常的成人期和期選擇能代表將來免疫接種的目標(biāo)人

57、群若疫苗接種對(duì)象為兒童或其他特殊人群健康成人期-小規(guī)模目標(biāo)人群用于嬰幼兒的疫苗，在進(jìn)行人體安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)分步進(jìn)行按成人-兒童-嬰幼兒的順序20-30/年齡組受試人群的選擇總體原則疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 2004入選和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)不宜過嚴(yán)，排除標(biāo)準(zhǔn)也不宜過多（創(chuàng)新疫苗I期需另行考慮）。受試者應(yīng)符合年齡要求，住地固定征得本人和/或監(jiān)護(hù)人同意，并簽署知情同意書排除的對(duì)象為不符合醫(yī)學(xué)或其他標(biāo)準(zhǔn)者：如具有心、腎衰竭指征患可疑進(jìn)行性神經(jīng)性疾患、癲癇/嬰幼兒痙攣與其它疫苗接種的間隔期（如：1周內(nèi)接種過滅活疫苗，14天接種過減毒活疫苗）長期使用抗生素者考慮免疫狀態(tài)（如過敏體質(zhì)、免疫缺陷、免疫抑制和/或

58、免疫機(jī)制不成熟）影響免疫應(yīng)答的因素（如年齡、吸煙、飲酒史等）在試驗(yàn)期間可能離開試驗(yàn)住地的文盲、有社交或語言障礙、或有其他影響交流的情況特殊疫苗特殊考慮：如HPV在試驗(yàn)進(jìn)行過程中如發(fā)現(xiàn)按原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí)，需分析原因如監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)常有違反標(biāo)準(zhǔn)入選病例現(xiàn)象或入選病例的限制過度情況則在不破盲的條件下可以考慮修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，并將相應(yīng)分析計(jì)劃的調(diào)整，如對(duì)修改前后進(jìn)行分層分析等的考慮詳細(xì)表述于修訂方案中。后續(xù)劑次的禁忌標(biāo)準(zhǔn)情況：發(fā)熱 （超過方案規(guī)定的入組標(biāo)準(zhǔn)）急性疾病（過去3天內(nèi)）與其它疫苗的接種間隔不符合方案其它用藥的時(shí)間要求不符合方案處理措施：推遲疫苗接種，直至情況緩解接種的延遲

59、應(yīng)該盡量在規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)統(tǒng)計(jì)分析集處理：超過允許的窗口期，應(yīng)從PPS剔除盲態(tài)審核時(shí)決議情況：新發(fā)現(xiàn)或新發(fā)生符合某些首次排除標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)重或重度不良反應(yīng)接種后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)高熱（如：腋窩溫度 39.4C）伴或不伴驚厥接種試驗(yàn)疫苗后7天之內(nèi)出現(xiàn)腦病癲癇發(fā)作SUSAR其它SAE視研究者判斷違禁用藥/接種疫苗研究者評(píng)估認(rèn)為需終止試驗(yàn)疫苗接種的任何其他原因處理措施：受試者終止接種做好后續(xù)安全性隨訪暫時(shí)禁忌癥絕對(duì)禁忌癥每劑接種前，均應(yīng)審視有無禁忌癥Recommended and Minimum Ages and Intervals Between Doses of Routinely Recommended

60、Vaccines. ACIP. /vaccines/pubs/pinkbook/downloads/appendices/a/age-interval-table.pdf接種的窗口期疫苗和接種劑次 接種年齡推薦 最小接種年齡 下一劑接種 下一劑接種 的間隔期 的最小間隔期 常規(guī)疫苗接種最小年齡和間隔推薦 HPV流感腦膜炎PCVPPSVIPV輪狀01疫苗研發(fā)過程02疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指南03疫苗臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和相關(guān)定義04目 錄疫苗臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)探討臨床試驗(yàn)總體計(jì)劃統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮I期和II期設(shè)計(jì)III期設(shè)計(jì)主要研究目的是初步評(píng)價(jià)安全性和耐受性可以同時(shí)收集早期的免疫原性和有效性數(shù)據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)隨機(jī)、雙盲、