糖尿病藥物規(guī)范化使用

1、關(guān)于糖尿病藥物的規(guī)范化使用第一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Medical and Health AnnualEncyclopaedia Britannica, 1999 糖尿病:一種21世紀(jì)的流行病3成為僅次于腫瘤和心血管疾病相當(dāng)于愛(ài)滋病“死亡殺手”“本世紀(jì)頭20年糖尿病將重蹈愛(ài)滋病上世紀(jì)后20年之復(fù)轍 ” “11-14聯(lián)合國(guó)糖尿病日”第二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月中國(guó)糖尿病患病率快速增加調(diào)查年份研究單位地區(qū)樣本概況樣本量糖尿病標(biāo)化患病率1980年1全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)14省市隨機(jī)抽樣30萬(wàn)0.67%1994年2全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿

2、病研究協(xié)作組全國(guó)19省市25歲隨機(jī)抽樣21萬(wàn)2.28%1996年3王克安中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院糖尿病防治中心，協(xié)和，北大全國(guó)11省市2074歲人口分層整群隨機(jī)抽樣4.3萬(wàn)3.21%2000年4Gu D阜外醫(yī)院，美國(guó)Tulane醫(yī)院全國(guó)10省市3574歲人口分層整群隨機(jī)抽樣15.5萬(wàn)6.4%2002年5李立明我國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查技術(shù)執(zhí)行組全國(guó)31省多階段分層整群隨機(jī)抽樣27.2萬(wàn)2.69%2007-2008年6全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)糖尿病研究協(xié)作組全國(guó)12省市20-70歲隨機(jī)抽樣4.8萬(wàn)9.7%1 全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組全國(guó)l4省市30萬(wàn)人口中糖尿病調(diào)查報(bào)告中華內(nèi)科雜志，1981，20(11)

3、：678-683. 2 全國(guó)糖尿病防治協(xié)作組1994年中國(guó)糖尿病患病率及其危險(xiǎn)因素中華內(nèi)科雜志，l997，36(6)：384-389. 3 王克安, 李天麟, 向紅丁,等中國(guó)糖尿病流行特點(diǎn)研究中華流行病學(xué)雜志，l998，l9(5)：282-285. 4 Gu D, Reynolds K, Duan X, et Diabetologia，2003，46(9)：1 190-1 198. 5 李贏明, 饒克勤, 孔靈芝, 等中國(guó)居民2002年?duì)I養(yǎng)與健康狀況凋查中華流行病學(xué)雜志，200526(7)：478-484. 6 Data on file第三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月“We ha

4、ve to treat early and carefully” -W Duckworth第四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月型、型糖尿病臨床分期型糖尿病型糖尿病第期遺傳易感性遺傳易感性及環(huán)境因素第期啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。胰島細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗第期免疫學(xué)異常糖耐量減低（IGT）第期進(jìn)行性胰島細(xì)胞功能喪失臨床糖尿病第期臨床糖尿病第期細(xì)胞完全破壞第五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 IGT IFG 糖尿病前期 糖尿病 正常人 ？ 干預(yù)措施 無(wú)項(xiàng)目干預(yù)人數(shù)干預(yù)方法干預(yù)時(shí)間(年)風(fēng)險(xiǎn)減少DPP3,234生活方式358%Finnish522生活方式658%TRIPOD235胰島素增

5、敏劑2.556%DPP3,234二甲雙胍331%STOP-NIDDM1，368阿卡波糖331%HOPE9,297雷米普利434%* 逆 轉(zhuǎn)新的糖尿病預(yù)防概念有，但效率低 ，仍有4272的糖尿病前期患者發(fā)生糖尿病*第六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Polonsky KS et. al N Engl J Med 1988 May 12;318(19):1225-30 2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對(duì)照者(n=14)胰島素分泌速率pmol/min T2DM的胰島素分泌特點(diǎn)早相分泌缺失第

6、七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月在2型糖尿病中胰島素抵抗和-細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致葡萄糖和脂質(zhì)代謝異常 胰腺 -細(xì)胞 胰島素抵抗 高血糖 胰島-細(xì)胞去顆?；瘻p少胰島素含量脂肪組織 減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，降低GLUT4活性 脂溶解增加 +-血漿胰島素低 增加葡萄糖生成 TNF 提高 血漿FFA提高TGTG抵抗?第八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月b-細(xì)胞功能隨糖尿病進(jìn)展而減退: UKPDSAdapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.虛線表示

7、根據(jù)UKPDS的HOMA資料0-6年向前和向后的外推趨勢(shì) 餐后高血糖IGT2型糖尿病 I期2型糖尿病 II期2型糖尿病III期診斷后的年數(shù)2510075050-12-10-6-20261014-細(xì)胞功能 (%)診斷時(shí)50% b-細(xì)胞仍有功能胰島素抵抗高胰島素血癥 HDL-C TG視網(wǎng)膜病腎臟病變神經(jīng)病變失明腎衰CHD截肢動(dòng)脈粥樣硬化高血糖高血壓第九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6.577.588.599.5HbA1C (%)FPG空腹血糖的貢獻(xiàn)餐后血糖的貢獻(xiàn)關(guān)注空腹血糖還是餐后血糖取決于A1C水平 Diabetes Care 2003;26:881-885. 第十張，PPT共八十五

8、頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月血糖控制目標(biāo)（重視血糖全面達(dá)標(biāo)）ADAIDF-EU?IDF-WPR?中國(guó)？HbA1c（%）正常：4-6%7.06.56.56.5空腹血糖mmol/L7.25.66.14.4-6.1餐后血糖mmol/L10.07.0 10.0 HbA1c(%)7.5血壓(mmHg)130/80 140/90140 /90BMI(kg/m2)男性女性25 24 2726 2726TC(mmol/L)1.11.10.90.9TG(mmol/L)1.52.22.2LDL-C(mmol/L)4.0第十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2型糖尿病的并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量糖尿病視網(wǎng)膜病

9、成人首要的致盲原因糖尿病腎病導(dǎo)致終末期腎病的首要原因心血管疾病卒中提高2-4倍的心血管死亡和卒中糖尿病神經(jīng)病變非外傷性下肢截肢術(shù)的首要原因糖尿病患者每10人有8人死于心血管事件1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Dia

10、betes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. 第十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的危害糖尿病在現(xiàn)代社會(huì)已成為致殘、致死的重要原因，國(guó)外研究結(jié)果顯示 40-50%失明 40%的慢性腎功能衰竭 50%的心腦血管病 60%的截肢是由糖尿病引起第十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病綜合治療的基礎(chǔ)血糖監(jiān)測(cè)胰島素和藥物治療運(yùn)動(dòng)治療糖尿病教育營(yíng)養(yǎng)治療駕 轅之 馬第十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月型和型糖尿病的鑒別 1型糖尿2型糖尿病起病年齡及其峰值多40歲，

11、6065歲起病方式多急劇，少數(shù)緩起緩慢而隱襲起病時(shí)體重多正?；蛳荻喑鼗蚍逝帧叭嘁簧佟卑Y狀常典型不典型，或無(wú)癥狀急性并發(fā)癥酮癥趨向大，易發(fā)生酮癥酸中毒酮癥趨向小，50歲以上易發(fā)生非酮癥高滲性昏迷慢性并發(fā)癥腎病3540，主要死因510心血管病較少70，主要死因腦血管病較少較多 胰島素及C肽釋放試驗(yàn)低下或缺乏峰值延遲或不足自身免疫因素80陽(yáng)性4050陽(yáng)性6096陽(yáng)性陰性胰島素治療及反應(yīng)依賴外源性胰島素生存，對(duì)胰島素敏感生存可不依賴外源性胰島素，應(yīng)用時(shí)對(duì)胰島素抵抗第十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病藥物分類及作用途徑血糖食物雙胍類-（二甲雙胍、苯乙雙胍）-糖苷酶抑制劑-（阿卡波

12、糖、伏格列波糖）胰島素-（短、中、長(zhǎng)效及其短、長(zhǎng)效類似物）磺脲類-（格列本脲、格列齊特、格列喹酮、格列吡嗪、格列美脲）GLP-1類似物DPP-4抑制劑GLP-1DPP-4噻唑烷二酮-（羅格列酮、吡格列酮）格列奈類-（那格列奈、瑞格列奈）SGLT2抑制劑SGLT2=鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2， GLP-1=胰高血糖素樣肽-1 ， DPP-4=二肽酰肽酶-IV第十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月降糖藥物分類促胰島素分泌劑磺脲類 甲氨酰甲基苯甲酸衍生物增加胰島素敏感性雙胍類 噻唑烷二酮類 葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素（超短效、短效、中效、 長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效） 1、腸促胰島素及類似物（GLP-1）

13、2、DPP-抑制劑 3、智能血糖控儀器第十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的治療藥物動(dòng)物胰島素雙胍類純化胰島素人胰島素和半合成胰島素磺脲類甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲LisproAspart Glargine-糖苷酶抑制劑阿卡波唐 米格列醇噻唑烷二酮類羅格列酮匹格列酮巴格列酮DPP-4胰高血糖素樣肽1（GLP1）氯茴苯酸類（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈二甲雙胍1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s第二十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月口服降糖藥適應(yīng)癥主要用于治療2型糖尿病-飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療后，血糖控制不滿意

14、者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療-酮癥酸中毒-高滲性非酮癥性酸中毒-合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)-妊娠-使用口服降糖藥物，血糖控制不滿意者第二十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑磺脲類氯茴苯酸雙胍類Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.胰島素增敏劑胰島素增敏劑口服抗糖尿病藥物的主要作用位點(diǎn)口服降糖藥物的主要作用位點(diǎn)第二十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺脲類（

15、Sulfonylureas,Su）降血糖作用機(jī)理主要刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素 與細(xì)胞膜上的Su受體特異性結(jié)合，使K+ 通道關(guān)閉，膜電位改變，Ca+通道開(kāi)啟，胞 內(nèi)Ca+升高，使胰島素分泌胰外效應(yīng) 肝臟胰島素抵抗減輕 外周組織胰島素抵抗減輕第二十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胰島素促泌劑 第二十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月適應(yīng)癥DM2，非肥胖者的一線治療藥物禁忌癥 DM2伴酮癥酸中毒，或有酮癥和傾向嚴(yán)重感染，手術(shù)及應(yīng)激時(shí)嚴(yán)重甲狀腺疾病嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功不全，白細(xì)胞減少者妊娠時(shí)，或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者第二十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺脲類降糖治療效果多

16、數(shù)2型糖尿?。―M2）開(kāi)始治療時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低 HbAlc可下降1-2%隨著病程延長(zhǎng)，效果漸差；磺脲類繼發(fā) 性失效，每年約10%患者失效，5年后約 半數(shù)病人還能保持滿意血糖控制第二十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不同磺脲類藥物藥效及劑量 藥效時(shí)間 半衰期 劑型 每日劑量 分次/日 （h） （h）（mg/片） (mg）甲磺丁脲 612 48 500 5001500 23格列苯脲 1624 1016 2.5 2.515 12格列齊特 1224 12 80 80320 13格列吡嗪 824 24 5 2.530 23格列喹酮 68 24 30 180 23格列美脲 24 58

17、 1 28 1 第二十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月排泄途徑（%）代謝產(chǎn)物腎臟肝臟格列苯脲 5050有降糖作用格列齊特 60-7020抑制PC聚集、降脂格列吡嗪9010 抑制PC聚集、降脂格列喹酮 595格列美脲60 40（100 ） 無(wú)降糖作用磺脲類藥物代謝特點(diǎn)第二十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 不良反應(yīng)通常耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率3.2%低血糖,最常見(jiàn)，最嚴(yán)重（見(jiàn)于格列本脲） 1-3%消化道不適 10mmol/L，HbA1c 9.5%繼發(fā)性失效：開(kāi)始服用磺脲類藥物有效， 3月1年以上逐漸無(wú)效，加大至最大劑量， 空腹血糖10mmol/L，HbA1c 9.5%第三

18、十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺脲類繼發(fā)失效的原因糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥飲食控制放松進(jìn)食量增多體育鍛煉減少磺脲類藥物劑量不夠第三十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺脲類繼發(fā)失效的原因病人出現(xiàn)下列夾雜情況同時(shí)發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)使用了加重糖尿病的藥物：糖皮質(zhì)激素、 雌激素、利尿劑、苯巴比妥、利福平等.第三十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺脲類繼發(fā)性失效的原因高血糖的毒性作用： 胰島素分泌障礙胰島素敏感性降低糖尿病本身的發(fā)展： 細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵 抗加重第三十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺脲類繼發(fā)

19、失效的處理仔細(xì)了解有無(wú)以下情況 病人未遵醫(yī)囑 藥物劑量不夠 病人出 現(xiàn)夾雜情況 對(duì)上述情況加以糾正、處理 聯(lián)合其他口服藥物 加用或換用胰島素第三十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磺脲類藥物臨床應(yīng)用原則DM2，非肥胖者的一線治療藥物老年患者或餐后血糖升高為主者：短效輕中度腎功不全患者：格列喹酮、格列美脲病程較長(zhǎng)空腹血糖較高的DM2：中長(zhǎng)效心血管高危因素或已發(fā)生過(guò)心肌梗塞患者：格列美脲、格列齊特、格列吡嗪第三十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月甲氨酰甲基苯甲酸衍生物（Repaglinide，瑞格列奈；那格列奈）餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑作用機(jī)理：與Su相似，有不同點(diǎn)與胰島細(xì)胞膜上結(jié)合位點(diǎn)

20、不同不加速細(xì)胞功能衰竭不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)不抑制蛋白質(zhì)（胰島素原）的合成不促進(jìn)胞泌作用第三十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月瑞格列奈作用特點(diǎn)口服吸收好，30-60分鐘達(dá)最大血液濃度半衰期60分鐘，生物利用度63% 92%經(jīng)糞膽途徑排泄，代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7 mmol/L HbA1c降低1.8%第四十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月瑞格列奈臨床應(yīng)用適用于DM2，單獨(dú)或與雙胍類，-糖苷酶抑 制劑、胰島素增敏劑、NPH胰島素合用進(jìn)餐時(shí)服用，不進(jìn)餐不服藥初始劑量0.5mg，最大單劑量每次主餐前4mg, 每日最大劑量16mg第四十一張，PPT共八

21、十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月瑞格列奈安全性及不良反應(yīng)耐受性好，僅少數(shù)人有輕度的不良反應(yīng) 常見(jiàn)：頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、 震顫、食欲增加低血糖發(fā)生率低，癥狀輕，多在白天發(fā)生 92%經(jīng)糞膽途徑排泄第四十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月雙胍類(Biguanides)苯乙雙胍(降糖靈)國(guó)外已淘汰，應(yīng)用不當(dāng)可引起乳酸酸中毒 二甲雙胍為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類藥物，引起乳酸酸中毒少第四十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二甲雙胍作用機(jī)理抑制肝糖原異生，減少肝葡萄糖輸出減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)外圍組織對(duì)葡萄糖的攝取不刺激胰島素分泌，單獨(dú)應(yīng)用不引起

22、低血糖第四十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月雙 胍 類第四十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二甲雙胍適應(yīng)癥DM2，肥胖，胰島素偏高者尤為相宜DM2磺脲類繼發(fā)性失效改用或加用此藥DM1用胰島素治療，血糖不穩(wěn)定，加用二甲雙胍，可以有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量第四十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二甲雙胍治療效果降低空腹、餐后高血糖降低HbA1c(1-2%)與磺脲類效果相似降低VLDL-C，TG輕度降低LDL-C，升高HDL-C不增加體重，可伴體重降低第四十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 二甲雙胍不良反應(yīng) 最常見(jiàn)：消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹

23、、厭食最重要：乳酸性酸中毒肝腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕第四十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 二甲雙胍用藥方法開(kāi)始時(shí)用小劑量，每次250mg, 日服2-3次， 餐中或餐后服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí) 間有可能減輕、消失按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度老年人減量第四十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二甲雙胍禁忌癥對(duì)此藥過(guò)敏者心力衰竭、心肌梗死或缺血者肝、腎功能損害者 血清肌酐水平男性1.5mg/dL，女性1.4mg/dL，肌苷清除率2.0mg/dl肝硬化糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、 酮癥酸中毒合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱糖 苷酶抑

24、制的效果妊娠、哺乳第五十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月阿卡波糖治療效果可顯著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有輕度降低HbAlc降低約1%，與磺脲類合用HbAlc可降低 約2%作用不會(huì)隨時(shí)間推移而降低第五十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月阿卡波糖治療效果不增高血清胰島素，反而使其稍降低不增加體重，少數(shù)病人體重可下降單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無(wú)效第五十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月阿卡波糖用藥方法原則：開(kāi)始量小，緩慢增加在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過(guò)早或過(guò)遲， 服藥降低效果開(kāi)始時(shí)每日2-3次，每

25、次25mg以后逐步、緩慢 加量，最多增至每日100mg Tid老年人用量酌減第五十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月阿卡波糖不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段-糖苷酶被誘導(dǎo)出來(lái)，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收，不到達(dá)結(jié)腸，消化道反應(yīng)即減輕、消失第五十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（羅格列酮、吡格列酮、巴格列酮）降血糖作用機(jī)理：減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗減少肝中糖原異生作用激活PPARr（過(guò)氧化物酶體增殖激活

26、受體1） PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代 謝基因的轉(zhuǎn)錄抑制瘦素的表達(dá)第六十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)第六十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月噻唑烷二酮通過(guò)激活PPAR減輕脂肪、肝臟和肌肉中的胰島素抵抗胰島素抵抗減輕 正常血糖脂肪組織 提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和 GLUT- 4脂溶解減少 +-減少葡萄糖輸出血漿FFA水平降低噻唑烷二酮 胰腺 -細(xì)胞 胰島 -細(xì)胞顆?；岣咭葝u素含量PPARgTNFaTG TG 抵抗？

27、第六十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Freed MI, et al. Am J Cardiol 2002; 90:947952. Cheng-Lai A & Levine A. Heart Dis 2000; 2:326333.羅格列酮改善糖尿病脂質(zhì)紊亂HDL 持續(xù)增加至32%增加 HDL2 顆粒的比例小而致密的LDL減少對(duì)甘油三酯的中性作用 TC/HDL， LDL/HDL的中性作用有報(bào)道羅格列酮有增加心血管危險(xiǎn)性第六十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月羅格列酮對(duì)組織甘油三酯累積的影響文迪雅減少肝內(nèi)脂肪減少肌肉脂肪減少胰島內(nèi)脂肪改善肝功改善肌肉胰島素敏感性改善b細(xì)胞功能

28、Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):1119.第六十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月噻唑烷二酮作用特點(diǎn)改善胰島素敏感性，降低FFA、TNF-胰島素原/胰島素保護(hù)細(xì)胞功能，有助于延緩病情進(jìn)展具有保護(hù)心血管的作用 改善血脂紊亂（HDL，TG、LDL）血壓下降血栓溶解功能增強(qiáng)第六十五張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月噻唑烷二酮的適應(yīng)癥及效果治療2型糖尿病，單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類、雙 胍類、胰島素合用降低空腹及餐后血糖，單獨(dú)用不引起低血糖單獨(dú)應(yīng)用可降低HbAlc約0.5%，與其他血糖 藥合用，HbAlc下降更多第六十六張，PPT

29、共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月噻唑烷二酮用藥方法餐前，或進(jìn)餐時(shí)服用羅格列酮：開(kāi)始劑量2-4mg/日，最大12mg/日吡格列酮：開(kāi)始劑量15mg/日，最大45mg/日合用其他降糖藥時(shí)應(yīng)減少劑量第六十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月噻唑烷二酮不良反應(yīng)及禁忌癥部分病人可出現(xiàn)肝功能測(cè)驗(yàn)異常，因此在用 藥前應(yīng)檢查肝功、治療中定期測(cè)定肝功能， 并警惕肝功受損的表現(xiàn)與磺脲類、胰島素合用，部分病人可出現(xiàn)低 血糖有肝損害者禁用水腫，約5%病人出現(xiàn)輕度稀釋性血色素水平 降低第六十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅

30、格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖（拜唐蘋(píng)）降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素第六十九張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月降糖藥安全性特殊人群肝功能不全患者慎用腎功能不全患者慎用心血管疾病慎用妊娠期婦女慎用哺乳期婦女慎用老年患者胰島素B噻唑烷二酮C雙胍類B磺酰脲類B,C格列奈類C糖苷酶抑制劑B新型降糖藥第七十張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月使用口服降糖藥應(yīng)考慮首選什么藥物及劑量劑量以什么樣速度增加希望達(dá)到血糖水平是什么何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療 23種藥物怎樣聯(lián)合聯(lián)合用藥安全性如何第七十一張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月

31、促進(jìn)糖元的合成加速糖的氧化分解促進(jìn)糖轉(zhuǎn)化為脂肪抑制糖的異生增加了血糖的去路減少了血糖的來(lái)源使血糖下降胰 島 素第七十二張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胰島素制劑及其作用時(shí)間作用類別注射途徑作用時(shí)間（h）給藥時(shí)間開(kāi)始最強(qiáng)持續(xù)超短效賴脯胰島素皮下0.250.50.51.535進(jìn)餐前門冬胰島素皮下0.250.331335進(jìn)餐前短效胰島素皮下靜脈0.5即刻240.5682餐前0.5按病情需要單峰中性胰島素皮下0.52468餐前0.5諾和靈R皮下0.51368餐前0.5優(yōu)泌林R皮下0.5138餐前0.5中效單峰中效胰島素皮下248121824每日次諾和靈N皮下1.54121824每日次優(yōu)泌林N

32、皮下126121824每日次第七十三張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月長(zhǎng)效特慢胰島素皮下5716183036 早或晚餐前1h每日1次諾和靈UL皮下5716183036優(yōu)泌林UL皮下5716183036PZI皮下3414202436單峰PZI 皮下3414202436特慢甘精胰島素皮下12無(wú)峰值24睡前1次Detemir皮下12無(wú)峰值24預(yù)混諾和靈30R皮下0.52824早或晚餐前0.5h每日12次優(yōu)泌林70/30皮下0.52824諾和靈50R皮下0.52824第七十四張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腸促胰島素及類似物（GLP-1）與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進(jìn)更多

33、的胰島素分泌，因而提出了胃腸-胰島軸的概念，并經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了胃腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的肽類物質(zhì)對(duì)胰島素的分泌調(diào)節(jié)作用。這些肽類物質(zhì)統(tǒng)稱為腸促胰島素（Incretin），包括腸抑胃肽（Gastric inhibitory polypeptide,GIP），也稱葡萄糖依賴性促胰島素多肽(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)，胰高血糖素樣肽-1(Glucagon like peptide-1, GLP-1)及胃腸釋放肽（Gastrin releasing peptide,GRP）。目前的研究熱點(diǎn)主要集中在與GLP-1相關(guān)的作用上 第七十五張，PP

34、T共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.腸促胰島素通過(guò)對(duì)胰島細(xì)胞功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的 GLP-1 和 G

35、IP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺血糖控制胃腸道Alpha 細(xì)胞 alpha細(xì)胞分泌的胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依賴性增加的胰島素和減少的胰高糖素降低肝糖輸出Beta 細(xì)胞 葡萄糖依賴性beta細(xì)胞分泌的胰島素(GLP-1 and GIP)胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物第七十六張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月GLP-1的主要生物學(xué)作用（1）促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌與合成（2）作為胰高血糖素分泌的強(qiáng)抑制劑，抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素/胰高血糖素比值要符合生理狀態(tài)（3）抑制胰島細(xì)胞的凋亡（4）誘導(dǎo)細(xì)胞再生，研究證實(shí)GLP-1可以刺激胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰島素樣細(xì)胞。此外，GLP-1作為胰腺細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胰島數(shù)量調(diào)節(jié)因子，對(duì)胰島數(shù)量和體積也有積極作用（5）抑制肝糖輸出和促進(jìn)外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性，且該作用不依賴對(duì)胰島素和胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)（6）抑制胃酸分泌和胃排空，降低食欲，從而改善高血糖第七十七張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月腸促胰島素（GLP-1）藥動(dòng)學(xué)GLP-1 被一種絲氨蛋白酶（DPP- ，又叫二肽酰胺酶）快速降解 。由于GLP-1為一短肽，半衰期只有12min，限制了其臨床應(yīng)用 第七十八張，PPT共八十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月Adapted f