醫(yī)學(xué)專題眼內(nèi)抗血管生成藥

1、眼內(nèi)抗血管生成藥物臨床應(yīng)用 菏澤光明眼科醫(yī)院王 雷2021/7/20 星期二1在視網(wǎng)膜血管性疾病的病理改變過程中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）呈高表達(dá)狀態(tài)；抗VEGF治療的臨床試驗證實，治療可使脈絡(luò)膜新生血管膜縮小、液體滲漏減少，在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性、各種病因的脈絡(luò)膜新生血管膜、糖尿病和靜脈阻塞導(dǎo)致的黃斑水腫、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變及新生血管性青光眼的治療中，抗VEGF治療顯示出一定程度的有效性。 2021/7/20 星期二2抗VEGF類藥物作用機制VEGF分子家族是一類能促血管和淋巴管生成、增加血管通透性的同源二聚體細(xì)胞因子。它包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及

2、胎盤生長因子（PIGF）5個成員，其中VEGF-A又因mRNA剪接方式不同其中VEGF-A最具活性，且與血管生成和血管閉鎖中的新生血管化和血管滲漏相關(guān)。2021/7/20 星期二32021/7/20 星期二4VEGF受體有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3三種亞型由7個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域串聯(lián)而成膜外部分跨膜部分膜內(nèi)部分：具有酪氨酸激酶活性2021/7/20 星期二5VEGFR-1VEGFR-2VEGFR-3VEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-CVEGF-D激活細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)促淋巴管生成促血管生成2021/7/20 星期二6目前眼科臨床使用的各種抗VEGF類藥物其靶向為VEGF或

3、VEGF信號通路中的不同環(huán)節(jié)，通過抑制VEGF與受體結(jié)合引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，從而抑制脈絡(luò)膜新生血管生長及血管滲漏，同時維持并不同程度改善患者視力。 2021/7/20 星期二7抗VEGF類藥物Pegaptanib（商品名Macugen）由Eyetech公司研發(fā)的小分子干擾RNA類抗VEGF制劑，2004年在美國批準(zhǔn)上市，是最早獲批用于眼科的抗VEGF藥物，由于臨床應(yīng)用不能穩(wěn)定患者視力，逐漸縮小了其應(yīng)用范圍 2021/7/20 星期二8倍伐珠單抗Bevacizumab（商品名Avastin）是人源化抗VEGF的IgG單克隆抗體，起抑制VEGF受體活性的作用。倍伐珠單抗是批準(zhǔn)用于治療結(jié)腸癌的輔助藥物，目

4、前更多的是超說明書用于脈絡(luò)膜新生血管和血管性疾病引發(fā)的黃斑水腫的治療， 2021/7/20 星期二9雷珠單抗ranibizumab（商品名Lucentis）由Genentech公司研發(fā)的抗VEGF-A單克隆抗體片段。2006在美國上市，2012年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)在我國正式上市，商品名諾適得。作用在VEGF的抗體片段，能廣泛結(jié)合VEGF165及其他所有VEGF-A異構(gòu)體。2021/7/20 星期二10VEGF Trap-Eye(商品名Elyea)，Regeneron公司開發(fā)的目前最新的抗VEGF藥物，于2011年11月18日被美國FDA批準(zhǔn)上市。我國正在開展期臨床試驗。

5、VEGF Trap-Eye為可溶性重組VEGFR蛋白，由VEGFR-1膜外第二結(jié)構(gòu)域、VEGFR-2膜外第三結(jié)構(gòu)域、人類免疫球蛋白IgG1的Fc段融合而成，能廣泛結(jié)合VEGF家族成員，比雷珠單抗有更廣泛的親和力、更穩(wěn)定的藥代動力學(xué)特征。2021/7/20 星期二11抗VEGF類藥物臨床適應(yīng)癥一、AMD 抗VEGF類藥物的第一類適應(yīng)證是新生血管生成，如新生血管性AMD，無論是隱匿型還是經(jīng)典為主型，抗VEGF療法已上升為一線選擇方案，在多中心隨機對照的臨床研究中顯示出比光動力或聯(lián)合光動力療法的更佳效果。AMD特殊類型息肉狀脈絡(luò)膜血管病變的臨床試驗證明光動力聯(lián)合抗VEGF 療法優(yōu)于單純抗VEGF或單

6、純光動力治療，是目前的首選療法。 2021/7/20 星期二122021/7/20 星期二132021/7/20 星期二14二、靜脈阻塞 抗VEGF藥物的第二類適應(yīng)證是靶向血管閉鎖導(dǎo)致的血管滲漏性疾病，如中央靜脈阻塞和分支靜脈阻塞。已有研究發(fā)現(xiàn)在中央靜脈阻塞患者的玻璃體液和視網(wǎng)膜內(nèi)核層的病理標(biāo)本中VEGF水平上調(diào)，CRUISE研究組應(yīng)用雷珠單抗注射（1：1：1，0.3 mg組、0.5 mg組及假注射組）觀察靜脈阻塞患者的治療效果，6個月后如果3組患者的最佳矯正視力20/40或相干光斷層掃描顯示中央視網(wǎng)膜厚度250 ym，則進行再注射；觀察至12個月時，患者最佳矯正視力15個字母的比例分別為47

7、.0%、50.8%及33. 1%。6個月后的觀察期內(nèi)黃斑水腫復(fù)發(fā)或持續(xù)存在是常見現(xiàn)象，重復(fù)注射患者在每一組都占到2/3。而觀察期內(nèi)的患者未安排光凝治療，盡管可能部分患者為光凝的適應(yīng)證。聯(lián)合光凝治療是否能夠縮短治療周期尚待臨床試驗證實。2021/7/20 星期二15分支靜脈阻塞的臨床試驗同樣采用雷珠單抗（1：1：1）進行治療，分為0.3 mg組，0.5 mg組及假注射組。6個月后3組患者如果最佳矯正視力 20/40或相干光斷層掃描顯示中央視網(wǎng)膜厚度250m，則允許光凝和再注射。治療至12個月時，3組最佳矯正視力15個字母的患者分別占56.0%、60.3%及43.9%。12個月時黃斑水腫持續(xù)存在，

8、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度250 m者在0.3 mg組為16. 4 %，0.5 mg組為13.7%，0.5mg組或假注射組為21. 2%，假注藥組最終也會有43.9%的患者視力改善，表明也有自然病程的恢復(fù)，但注藥組的視力改善比較快?？筕EGF藥物能夠減輕水腫，卻不能清除產(chǎn)生滲漏的異常毛細(xì)血管。 如何使患者較快地恢復(fù)視力，同時減少藥物的使用頻次值得進一步探討。 2021/7/20 星期二16三、糖尿病性黃斑水腫 糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫的發(fā)病機制尚不十分明確，高血糖導(dǎo)致的毛細(xì)血管病變、視網(wǎng)膜屏障功能破壞、低氧誘導(dǎo)VEGF的緩慢釋放均是產(chǎn)生黃斑水腫的主要原因，有研究表明黃斑水腫患者的玻璃體液中VEGF水平

9、升高。RESOLVE研究組應(yīng)用雷珠單抗（1：1：1）進行治療，分為0.3 mg組、 0.5 mg組及假注射組。經(jīng)3次注射后視需要給予激光治療。觀察至12個月時，雷珠單抗組視力比基線上升（10.39.1）個字母，而假注射組視力比基線下降（1.414. 2）個字母（P=0.000）；雷珠單抗組的黃斑中心凹區(qū)視網(wǎng)膜厚度下降至（194.2 135.1）m，而假注射組下降至（48.4153. 4）m（P=0.000）。另一項RESTORE組的研究，也是應(yīng)用雷珠單抗（1：1：1）進行治療，分為0.5 mg聯(lián)合假光凝組、輔助性雷珠單抗0.5 mg聯(lián)合光凝組及光凝治療聯(lián)合假注射組。觀察至12個月時，研究結(jié)果顯

10、示單獨應(yīng)用雷珠單抗和聯(lián)合激光治療的視力改善情況均優(yōu)于單獨應(yīng)用激光治療，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較基線增厚，雷珠單抗組為-118.7m，雷珠單抗聯(lián)合光凝組為-128.3 pjm，單獨光凝組為-61.3m（P=0.000），提示聯(lián)合光凝可獲得較好的療效。應(yīng)用抗VEGF藥物可減少血管滲漏，改善黃斑水腫；光凝可消退血管滲漏，控制黃斑水腫。但是年治療次數(shù)達(dá)7次，患者是否能夠承受并堅持治療尚值得繼續(xù)探索。 2021/7/20 星期二17四、新生血管性青光眼 新生血管性青光眼是眼缺血性疾病的嚴(yán)重后果，常見于頸動脈狹窄性眼病、中央靜脈阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。新生血管纖維化后可阻塞前房角，形成虹膜前粘連等，這是眼壓升

11、高的主要原因。 動物實驗證明眼內(nèi)注射倍伐單抗，藥物能夠很快穿透至虹膜、睫狀體及前房角；臨床觀察顯示倍伐單抗眼內(nèi)注射能很快消退新生血管，但是隨著藥物作用的消失，新生血管可重新出現(xiàn)。上述眼內(nèi)注射治療可為我們贏得時間進行病因治療，如全視網(wǎng)膜光凝、周邊視網(wǎng)膜冷凝、頸動脈系統(tǒng)的介入治療等，抗VEGF藥物療法并不能代替病因治療。 2021/7/20 星期二18五、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制是VEGF高表達(dá)的結(jié)果，抗VEGF治療應(yīng)該能夠阻止病變的發(fā)展，特別是后極部早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變行光凝和手術(shù)治療效果較差者。一項應(yīng)用倍伐單抗治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的多中心隨機對照研究，選擇1區(qū)和2區(qū)3期+病變的

12、143例患兒，隨機行倍伐單抗眼內(nèi)注射或常規(guī)光凝治療，結(jié)果顯示倍伐單抗治療的優(yōu)勢在1區(qū)病變，而2區(qū)病變未見明顯效果，注入倍伐單抗后周邊部新生血管仍持續(xù)生長，而光凝組的周邊部殘留瘢痕可能影響周邊視野?？筕EGF治療的最佳適應(yīng)證應(yīng)為3期病變。 2021/7/20 星期二19Coacs病患者能否安全使用倍伐單抗，以減輕視網(wǎng)膜滲出的問題值得探討。有研究者對合并部分或完全滲出性視網(wǎng)膜脫離的8例Coats病患兒，在常規(guī)的光凝、冷凝基礎(chǔ)上，增加了倍伐單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療，平均治療1. 75次，平均觀察8.5個月。結(jié)果顯示患兒視網(wǎng)膜下液和視網(wǎng)膜滲出均吸收，但是有4例在注藥后5個月，發(fā)生玻璃體纖維組織增生，其中3例發(fā)生牽引性視網(wǎng)膜脫離。這4例患兒同時接受了光凝和冷凝治療，由于Coats 病常合并滲出性視網(wǎng)