醫(yī)學(xué)專題藥劑學(xué)(第6版)

1、第五章 藥物代謝 第一節(jié) 概 述 第二節(jié) 藥物代謝酶和代謝部位 第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素 第五節(jié) 藥物代謝與制劑設(shè)計(jì) 第六節(jié) 藥物代謝研究方法2021/7/20 星期二1第五章 藥物代謝定義： 藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物代謝（drug metabolism）過程。又稱生物轉(zhuǎn)化（biotranformation）。代謝產(chǎn)物的極性比原藥大，以利于從機(jī)體排除。代謝速度快，清除快，療效不能持久。 第一節(jié) 概 述2021/7/20 星期二2第五章 藥物代謝藥物代謝的臨床意義1. 代謝使藥物失去

2、活性 磺胺類藥物，乙酰化反應(yīng)，生成無活性的代謝物。2. 代謝使藥物降低活性 氯丙嗪的代謝產(chǎn)物去甲氯丙嗪, 藥理活性差。3. 代謝使藥物活性增強(qiáng) 非那西丁在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為對(duì)乙酰氨基酚, 其藥理作用-比非那西丁明顯增強(qiáng)。 第一節(jié) 概 述2021/7/20 星期二3第五章 藥物代謝藥物代謝的臨床意義4. 代謝使藥理作用激活 有一些藥物本身沒有藥理活性, 在體內(nèi)經(jīng)代謝后產(chǎn)生有活性的代謝產(chǎn)物。 前體藥物 Eg. 左旋多巴，磺胺吡啶。5. 代謝產(chǎn)生毒性代謝物 有些藥物經(jīng)代謝后可產(chǎn)生毒性物質(zhì)。 第一節(jié) 概 述2021/7/20 星期二4第五章 藥物代謝 第一節(jié) 概 述給藥途徑給藥方法給藥劑量制劑處方的設(shè)計(jì)臨床應(yīng)

3、用藥物代謝藥物作用的強(qiáng)弱持續(xù)時(shí)間的長短藥物治療的安全性掌握代謝規(guī)律2021/7/20 星期二5第五章 藥物代謝 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位少數(shù)藥物體 液自發(fā)代謝 水解反應(yīng)大多數(shù)藥物細(xì)胞內(nèi)特異酶代謝反應(yīng)核膜 胞漿膜胞液 溶酶體微粒體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)一、藥物代謝酶系統(tǒng)2021/7/20 星期二6第五章 藥物代謝 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位一、藥物代謝酶系統(tǒng)微粒體酶系非微粒體酶系肝臟肝臟血液其他組織2021/7/20 星期二7第五章 藥物代謝 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位一、藥物代謝酶系統(tǒng)（一）微粒體藥物代謝酶系 存在：肝細(xì)胞或其他細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。最重要的氧化酶 肝微粒體混合功能氧化酶。 藥物體

4、內(nèi)代謝的主要途徑（大多數(shù)藥物）。催化藥物氧化反應(yīng)的過程中, 需要體內(nèi)重要物質(zhì)參與才能完成。細(xì)胞色素 P450（3A4） 、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯 (NADPH)、分子氧、 Mg2+ 、黃素蛋白、非血紅素鐵蛋白等。 2021/7/20 星期二8第五章 藥物代謝一、藥物代謝酶系統(tǒng)（一）微粒體藥物代謝酶系 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位藥物氧化過程中細(xì)胞色素P-450的循環(huán)2021/7/20 星期二9第五章 藥物代謝一、藥物代謝酶系統(tǒng)（一）微粒體藥物代謝酶系混合功能氧化酶系統(tǒng)催化藥物氧化：氧化反應(yīng)特異性不強(qiáng), 催化多種反應(yīng)。N-去烷基、 O-去烷基、芳環(huán)和側(cè)鏈的短基化、硫氧化、氮羥基化及硫被

5、氧取代等。催化作用 需要分子氧和 NADPH。 酶的活性 受藥物的誘導(dǎo)或抑制。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二10第五章 藥物代謝一、藥物代謝酶系統(tǒng)（二）非微粒體酶肝內(nèi)和血漿、胎盤、腎、腸粘膜、其它。催化: 在體內(nèi)除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其他縮合, 以及某些氧化、還原及水解反應(yīng)。非微粒體酶代謝：阿司匹林及磺胺類。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二11第五章 藥物代謝一、藥物代謝酶系統(tǒng)(二) 非微粒體酶非微粒體酶主要類型細(xì)胞漿可溶部分酶系：醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的還原酶等。線粒體酶系：胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。血漿中酶系

6、: 酰胺酶、磷酸酶和膽堿酯酶等。消化道和消化道菌叢產(chǎn)生的酶：結(jié)合酶&還原酶。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二12第五章 藥物代謝二、藥物代謝部位肝臟：高血流量&含有大部分代謝活性酶。胃腸道：水楊酰胺 , 60% 消化道粘膜中受到結(jié)合反應(yīng)。利米特羅 , 硫酸化結(jié)合物占排出量的 50%, 而靜脈注射給后僅占 2% 。血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦和其它組織。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二13第五章 藥物代謝二、藥物代謝部位常見藥物代謝酶及其存在部位1. 混合功能氧化酶系 肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng), 氧化和還原反應(yīng)。2. 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng), 結(jié)合反應(yīng)形成葡

7、萄糖酸苷。3. 醇脫氫酶 肝細(xì)胞液, 醇氧化反應(yīng)。4. 單胺氧化酶 肝、腎、腸和神經(jīng)組織細(xì)胞中線粒體, 內(nèi)源性胺類氧化脫胺 醛 氧化滅活。5. 羧酸酯酶和酰胺酶 肝、血漿 & 組織； 催化酯、硫酯和酰胺的水解。6. 各種功能基的轉(zhuǎn)移酶 肝細(xì)胞漿、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二14第五章 藥物代謝二、藥物代謝部位常見藥物代謝酶及其存在部位腸道內(nèi)的菌叢 使藥物產(chǎn)生還原、水解、乙?；⒚撏榛?、脫 CO2, 生成亞硝胺和硫酸結(jié)合等反應(yīng)。 Eg. 柳氮磺胺吡啶 5-ASA和磺胺吡啶。 5-氨基水楊酸: 抗炎和免疫抑制作用, 治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用。 第二節(jié) 藥物

8、代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二15第五章 藥物代謝三、首過效應(yīng)與肝提取率首過效應(yīng)（first pass effect）：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化過程，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位口服藥物消化道胃酸、消化酶微生物產(chǎn)生的酶代謝反應(yīng)藥物代謝失活吸收藥物門靜脈肝臟肝臟藥酶轉(zhuǎn)化組織結(jié)合,膽汁排出進(jìn)入體循環(huán)的原形藥量更加減少2021/7/20 星期二16第五章 藥物代謝三、首過效應(yīng)與肝提取率避免首過效應(yīng)方法 舌下 直腸下部給藥 經(jīng)皮給藥的貼劑 經(jīng)呼吸道吸入 鼻腔粘膜吸收的氣霧劑和粉霧劑 經(jīng)口腔粘膜吸收的口腔粘附片 第二節(jié) 藥物

9、代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二17第五章 藥物代謝三、首過效應(yīng)與肝提取率肝提取率 (extraction ratio)CA 和 CV分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度。 ER: 指藥物通過肝臟從門脈血清除的分?jǐn)?shù), 介于 01 之間。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位*2021/7/20 星期二18第五章 藥物代謝三、首過效應(yīng)與肝提取率影響肝提取率因素 肝血流量 藥物與血細(xì)胞結(jié)合 藥物與血漿蛋白結(jié)合 未結(jié)合藥進(jìn)入肝細(xì)胞 肝細(xì)胞內(nèi)未結(jié)合藥物進(jìn)入膽汁 肝細(xì)胞內(nèi)未結(jié)合藥物被藥酶代謝轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二19第五章 藥物代謝三、首過效應(yīng)與肝提取率肝低提

10、取率藥物：地西泮、洋地黃毒苷、 異煙肼、保泰松、苯妥英鈉等；肝中等提取率藥物：阿司匹林、奎尼丁、去郁敏、去甲替林等；肝高提取率藥物：阿普洛樂、去甲丙咪嗪、利多卡因、嗎啡、硝酸甘油、普萘洛爾、哌替啶、水楊酰胺等。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位2021/7/20 星期二20第五章 藥物代謝三、首過效應(yīng)與肝提取率肝清除率 (Clh) ： 單位時(shí)間內(nèi)有多少體積血漿中所含的藥物被肝臟清除掉(單位時(shí)間肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿濃度 (C) 的比值) , 單位是 mL / min 或 L/h 。影響的因素: 肝血流量(Q)、肝內(nèi)在清除率(CLint)和蛋白結(jié)合率。 第二節(jié) 藥物代謝酶與代謝部位*2021/

11、7/20 星期二21第五章 藥物代謝第一相反應(yīng) 引入官能團(tuán)，大多脂溶性藥物經(jīng)氧化, 還原, 水解生成極性基團(tuán)。第二相反應(yīng) 結(jié)合反應(yīng)，化合物的極性基團(tuán)或由于第一相反應(yīng)生成極性基團(tuán)與機(jī)體成分結(jié)合。（第一相反應(yīng)生成物可能直接排泄出去，或經(jīng)結(jié)合反應(yīng)以結(jié)合物形式排泄）。 第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型*2021/7/20 星期二22第五章 藥物代謝一、氧化反應(yīng)1、微粒體酶系的藥物氧化 側(cè)鏈烷基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 N-氧化、S-氧化 芳環(huán)、非芳環(huán)的羥化 脫氨基化、 脫硫作用2、非微粒體酶系的藥物氧化醇醛的氧化胺的氧化作用嘌呤類的氧化作用 第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型*2021/7/20 星期二23第

12、五章 藥物代謝二、還原反應(yīng)羰基的還原（由非微粒體酶催化）硝基的還原（由微粒體酶催化）偶氮化合物的還原（由微粒體酶催化） 第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型2021/7/20 星期二24第五章 藥物代謝三、水解反應(yīng) 第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型 酯的水解 酰胺的水解 酰肼的水解羧酸2021/7/20 星期二25第五章 藥物代謝四、結(jié)合反應(yīng) 葡萄糖醛酸結(jié)合 硫酸結(jié)合 甘氨酸結(jié)合 乙酰化 甲基結(jié)合 第三節(jié) 藥物代謝反應(yīng)的類型2021/7/20 星期二26第五章 藥物代謝 給藥途徑 給藥劑量和劑型 藥物的光學(xué)異構(gòu)體特性 酶抑制和誘導(dǎo)作用 生理因素：年齡、性別、種族、疾病 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素*2021/7

13、/20 星期二27第五章 藥物代謝 一、給藥途徑的影響血管內(nèi)無肝臟首過作用口服首過作用最強(qiáng)：肝臟、消化道肺部、口腔、鼻粘膜、皮膚給藥時(shí)首過作用較少。 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二28第五章 藥物代謝 一、給藥途徑的影響 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二29第五章 藥物代謝 一、給藥途徑的影響 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素特布他林I.V.原形藥物 70% 90%oral硫酸結(jié)合物 70% 丙咪嗪i.p腦：丙咪嗪 去甲基丙咪嗪i.m腦：丙咪嗪異丙基腎上腺素(支氣管哮喘) 靜脈給藥:霧化吸入:口服給藥 = 1:20:1000(支氣管擴(kuò)張藥)(抗抑郁藥)202

14、1/7/20 星期二30第五章 藥物代謝 二、給藥劑量和劑型的影響1. 劑量對(duì)代謝的影響 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素代謝反應(yīng)藥物酶活力和數(shù)量飽和現(xiàn)象血藥濃度異常升高中毒反應(yīng)2021/7/20 星期二31第五章 藥物代謝 二、給藥劑量和劑型的影響1. 劑量對(duì)代謝的影響口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結(jié)合物的血漿濃度 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二32第五章 藥物代謝 二、給藥劑量和劑型的影響2. 劑型對(duì)代謝的影響口服不同劑型水楊酰胺1g 后硫酸結(jié)合物的尿中排謝量 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素劑 型硫酸結(jié)合物（劑量 %）溶液劑 29.7混懸劑 31.8顆粒劑 73.0202

15、1/7/20 星期二33第五章 藥物代謝三、藥物的光學(xué)異構(gòu)體對(duì)藥物代謝的影響 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素不同的異構(gòu)體不同的藥理活性和副作用酶及藥物受體具有立體選擇性常用的具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物阿托品雙異丙吡胺心得安妥卡律美托洛爾溴苯那敏抗敏胺納多洛爾阿替洛爾特布他林可卡因麻黃素嗎 啡維拉帕米甲狀腺素華法林布洛芬普洛帕芬氧氟沙星利他林2021/7/20 星期二34第五章 藥物代謝四、酶抑制劑和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（一）酶抑制作用 某些藥物可抑制肝微粒體中酶的作用而抑制另一些藥物的代謝，導(dǎo)致藥理活性及毒副作用增強(qiáng)。不可逆：不可逆的抑制細(xì)胞色素 P450的活性。 eg. 乙炔雌二醇、烘諾酮、安體舒

16、通、三氟乙烯醚、速可巴比妥、二烯丙巴比妥、烯丙異丙乙烯腺、乙氯戊烯炔醇、二硫化碳和丙基硫脲嘧啶?？赡嫘裕篵-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 (SKF-525A) 和細(xì)胞色素分子緊密結(jié)合, 競爭性抑制藥物的代謝。 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二35第五章 藥物代謝四、酶抑制劑和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（一）酶抑制作用臨床常見的代謝抑制劑 氯霉素、雙香豆素、異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、西咪替丁、保泰松、乙酰苯胺等。氯霉素抑制肝微粒體酶 抑制甲苯磺丁脲的代謝 低血糖西咪替丁抑制普萘洛爾代謝 明顯的心動(dòng)過緩。 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二36第五章 藥物代謝四、酶抑制劑

17、和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（二）酶誘導(dǎo)作用給予某種化合物使藥物代謝酶活性增強(qiáng)，降低大多數(shù)藥物的藥理作用。對(duì)于通過代謝產(chǎn)生活性的前體藥物，則由于酶誘導(dǎo)作用，使藥理作用加快、加強(qiáng)或產(chǎn)生毒性。 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二37第五章 藥物代謝四、酶抑制劑和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響（二）酶誘導(dǎo)作用 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二38第五章 藥物代謝四、酶抑制劑和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二39第五章 藥物代謝五、生理因素的影響1. 年齡：兒童和老人代謝能力低。2. 性別：雄性代謝能力強(qiáng)于雌性。3. 種屬和個(gè)

18、體差異：遺傳學(xué)因素。4. 飲食：糖、蛋白質(zhì)和脂肪，金屬元素，維生素。5. 疾病 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二40第五章 藥物代謝五、生理因素的影響1. 年齡： 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二41第五章 藥物代謝五、生理因素的影響2. 性別： 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二42第五章 藥物代謝五、生理因素的影響3. 種屬和個(gè)體差異：（種屬）不同種屬之間，藥物代謝速度、代謝途徑有較大差別。羥基保泰松的代謝速度人與狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。苯丙胺的代謝：大鼠進(jìn)行羥基化，兔進(jìn)行脫氨基反應(yīng)。人則以原形和脫氨基化物從尿中

19、排泄。 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二43第五章 藥物代謝五、生理因素的影響3. 種屬和個(gè)體差異：（個(gè)體）給與相同劑量同種藥物，出現(xiàn)藥理效應(yīng)的顯著差別。Eg. 給異煙肼后，白種人中常出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，而亞洲人極少見。因白種人中乙酰轉(zhuǎn)移酶活性較低。普遍認(rèn)為絕大部分的藥物反應(yīng)個(gè)體差異是由遺傳因素決定的。 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二44第五章 藥物代謝五、生理因素的影響4. 飲食：飲食中的蛋白質(zhì)對(duì)藥物代謝活性有重要影響。禁食、低蛋白或無蛋白食物可使P450以及NADPH-細(xì)胞色素C還原酶的活性降低。高蛋白食物藥物代謝酶活性明顯增加。脂肪或維生素缺乏藥物代謝酶的活性降低。 第四節(jié) 影響藥物代謝的因素2021/7/20 星期二45第五章 藥物代謝一、前體藥物類制劑的設(shè)計(jì)前體藥物 活性成分 產(chǎn)生療效5-FU：FT-207(喃氟啶，脂溶性 ） FD1（雙喃氟啶，脂溶性 ） 第五節(jié) 藥物代謝與制劑設(shè)計(jì)代謝2021/7/20 星期二46第五章 藥物