藥代動(dòng)力學(xué)PKPD(DMPK)講義

1、藥代動(dòng)力學(xué)PKPD(DMPK)講義藥物作用的三個(gè)重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出產(chǎn)生藥理藥性的作用部位藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相吸收可供吸收藥物生物利用度與蛋白結(jié)合藥物游離藥物代謝失活代謝活化失活產(chǎn)物失活產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)形式組織結(jié)合排泄治療效果刺激引起不良反應(yīng)的作用部位毒副反應(yīng)刺激藥物的ADME吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的過(guò)程（f=100%）f 取決于藥物理化性質(zhì)常用參數(shù)生物利用度（bioavailability)：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評(píng)價(jià)相同劑型吸收程度和療效的重要指標(biāo)。與脂溶性和pKa相關(guān)3.1 結(jié)構(gòu)與吸收(Absorption) 被動(dòng)擴(kuò)

2、散：大多數(shù)藥物，logP 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，高度化學(xué)特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶 易化擴(kuò)散：葡萄糖、B12, methotrexate 內(nèi)吞作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)。核酸、多糖、蛋白質(zhì)可作藥物特異性載體 ?？讛U(kuò)散：100Da 離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)：磺酸鹽，季銨鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成中性離子對(duì)復(fù)合物，后被動(dòng)擴(kuò)散消化道的吸收：口腔：親脂性藥物可舌下用藥，于口腔粘膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)胃：弱酸性藥物水楊酸，游離酸小腸：大多數(shù)藥物大腸和直腸門靜脈肝臟小腸體循環(huán)肝腸循環(huán)（長(zhǎng)效 vs 蓄積中毒）Digoxin (進(jìn)入肝腸循環(huán)）促進(jìn)膽汁分泌，解毒口服可吸收的Lipinski類藥5原則(RO5)口服藥物：MW = 5

3、00clogP = 5H donors = 5H acceptors = 1090%的藥最多違背一項(xiàng)Extension:5. Rotable Bonds = 106. PSA = 140Eg. PSA 300Da）R1=H，CH3，n=15R3=COOH,SO3H, SO2NH23.4 結(jié)構(gòu)與代謝(Metabolism)藥物在體內(nèi)酶作用下，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的過(guò)程：藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）Phase I: functionalization reaction，在酶催化下，對(duì)藥物分子通過(guò)氧化、還原、水解而引入或暴露出極性基團(tuán)，生成羥基、羧基、氨基、巰基等Phase II: Conjugation reac

4、tion，在酶催化下， phase I產(chǎn)物和體系內(nèi)源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經(jīng)共價(jià)結(jié)合，形成極性大，易溶于水和易排出體外的軛合物。相關(guān)的酶氧化酶（脫氫酶）：氧化烷烴類、芳香化合物；環(huán)氧化烯烴、鹵代苯；N-氧化胺類；脫氫氧醚硫醚；細(xì)胞色素P450雙功能氧化酶（氧化-還原）還原酶：加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶水解酶：酯、酰胺的水解其他： 芳構(gòu)化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結(jié)合酶3.4.1 芳環(huán)和烯烴的氧化羥化CYP450符合芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理（給電子鄰對(duì)位；吸電子間位）立體位阻較小的部位兩個(gè)苯環(huán)相同只氧化一個(gè)，不同則氧化電子云豐富的芳環(huán)與烯烴相同致突變diethyls

5、tilbestrol親電試劑Aflatoxin B1黃曲霉毒素致肝癌3.4.2 飽和烴的羥基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（ w-1氧化）同時(shí)發(fā)生ibuprofen與sp2碳原子(C=C，C=O）相鄰的C地西泮 diazepam替馬西泮 temazepam安眠，抗焦慮等+噴他左辛pentazocine阿片類鎮(zhèn)痛藥鼠代謝產(chǎn)物人代謝產(chǎn)物動(dòng)物種屬有立體選擇性差異3.4.3 胺的氧化N脫烴、脫胺Propranolol普萘洛爾non-selective b blockerTreat hypertension, anxiety and panicBanned in OlympicsGuanethid

6、ine胍乙啶3.4.4 含O化合物的氧化phenacetinParacetamol解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)已完全代替phenacetinCodeine鎮(zhèn)痛藥嗎啡morphine，成癮性的原因醇和醛的氧化生成相應(yīng)的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OH CH3CHO CH3COOH乙醛大量積聚和體內(nèi)大分子生成加成物，引起細(xì)胞毒性、肝臟毒性CH3OH HCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，毒性大于乙醇3.4.5 含S化合物的氧化脫烷基6-methylmercaptopurine抗腫瘤藥物活性脫硫 （C=S C=O)S氧化亞砜、砜thioridazineMesoridazine, 抗精神失常藥理活

7、性2X3.4.6 還原反應(yīng)C=O的還原 C-OHmethadoneMethadol活性代謝物，t1/2=19h立體專一性還原成手性烴基，S-構(gòu)型醛氧化成酸比還原成醇反應(yīng)更容易R(shí)-NO2的還原 R-NH2羥胺，毒性大（致癌，細(xì)胞毒）胺開環(huán)失活Nitrofuanzone 抗菌藥偶氮還原N=N NH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylic acid協(xié)同作用3.4.7 水解反應(yīng)酯和酰胺，含OH、NH2、COOH藥物的前藥水解酶的選擇性和特異性：酯酶，酰胺酶aspirin水楊酸地芬諾酯Diphenoxylate止瀉藥Diphenoxylic acid止瀉5X

8、3.4.8 Phase II BiotransformationPhase I：氧化、還原、水解 極性基團(tuán)Phase II：Phase I的產(chǎn)物與內(nèi)源性分子結(jié)合生成水溶性大、易排出體外的產(chǎn)物Conjugation:內(nèi)源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等Phase II 共同特點(diǎn)：1）內(nèi)源性物質(zhì)活化 2）與Phase I代謝產(chǎn)物結(jié)合（轉(zhuǎn)移酶催化）可被結(jié)合的基團(tuán)：羥基、羧基、氨基、巰基1. 葡萄糖醛酸軛合（最普遍）葡萄糖醛酸活化型UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1位C背面進(jìn)攻，UDP離去O-, N-, S-葡醛酸苷化軛合物MW300 膽汁腸糞便若被腸中水解酶水解Phase I代謝物吸收 肝腸循環(huán)，蓄積中毒大部分軛合物水溶性增加，易排出體外，活性降低。例外：?jiǎn)岱?6-葡醛酸苷鎮(zhèn)痛活性45X2. 硫酸酯化軛合哺乳類缺乏硫酸源，軛合反應(yīng)葡醛酸；單酯化RN-OH, RCONOH軛合物硫酸酯離去C+ 毒性增加eg成人O-葡醛酸化，新生兒O-硫酸化貓II相代謝主要硫酸化與甘氨酸、谷氨酰胺軛合底物為酸性藥物或代謝物，芳香酸主要與甘氨酸軛合與谷胱甘肽Glutathione, GSH軛合強(qiáng)親核試劑（SH），與體內(nèi)有害的親電化合物結(jié)合（親電化合物與DNA/RNA/Protein的親核基團(tuán)結(jié)合