丙肝流行趨勢和診斷治療課件

1、丙肝流行趨勢和診斷治療 感染科 黨雙鎖第1頁，共52頁。丙型肝炎病毒的發(fā)現(xiàn)第2頁，共52頁。20世紀(jì)6070年代，隨著乙型肝炎病毒（HBV）和甲型肝炎病毒（HAV）相繼被發(fā)現(xiàn)。大量的傳染性肝炎的病因被闡明。非甲非乙型肝炎（NANBH）。在排除其他可能導(dǎo)致肝功能損害的因素之后，仍有大約50%的輸血后發(fā)生肝炎研究人員發(fā)現(xiàn)這種輸血后肝炎的潛伏期大約為7周，介于甲型肝炎（3-4周）和乙型肝炎（12-14周）感染之間，當(dāng)時因為無法做出病原學(xué)診斷，暫時將其稱為NANBH。第3頁，共52頁。20世紀(jì)80年代后，1988年底，美國CDC科學(xué)家Chiron等從100多萬個克隆中篩選到了5-1-1的陽性克隆，發(fā)現(xiàn)

2、該基因序列不同于人體基因庫中的已知基因序列，揭開了丙型肝炎病毒核酸序列的序幕，到1995年，HCV的5端序列才最終確定，完整的HCV基因序列得以公布于世-HCV的發(fā)現(xiàn)。源于分子生物學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展和科研思路的改變，科學(xué)家放棄了以往的“先看到病毒，再研究其核酸和蛋白”的傳統(tǒng)思路，而是改由核酸開始著手。第4頁，共52頁。丙肝病毒特征第5頁，共52頁。單股正鏈RNA病毒，黃病毒屬基因組長約9.6Kb，有衣殼蛋白包裹 病毒基因組具有高度變異性形成不同基因構(gòu)成的病毒亞群或準(zhǔn)種1,4增殖速度：1012個/天經(jīng)體液或血液傳播HCV病毒學(xué)特征1. Purcell R. NIH Consensus Confere

3、nce on Hepatitis C. 1997; 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103; 3. Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41; 4. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997衣殼 RNA基因組 病毒顆粒 核心蛋白 第6頁，共52頁。HCV基因高度變異致死突變株消亡HCV RNA復(fù)制的RNA聚合酶缺乏“校讀”功能不同突變株獨(dú)立演化 形成大量的亞型和準(zhǔn)種 非致死性突變獲益：更強(qiáng)的增殖能力逃脫宿主的免疫清除產(chǎn)生

4、耐藥機(jī)制無影響：對病毒毒力、增殖能力無明顯影響Major ME. Viruses. 2009; 1(2): 144-165.HCV復(fù)制酶缺乏校正功能，易于錯配，從而導(dǎo)致頻繁的基因變異。在自然情況下，HCV RNA每年的突變率高達(dá)1920堿基對，是DNA病毒自然突變率的10萬倍，其變異性之大甚至超過了HIV。 已知6種基因型80個亞型第7頁，共52頁。丙肝目前尚無預(yù)防性疫苗 丙肝預(yù)防性疫苗的研究面臨重重困難HCV RNA和病毒蛋白存在高度變異性，彼此之間的抗體可能缺乏足夠的交叉保護(hù)在宿主免疫壓力的作用下，HCV基因高變區(qū)很容易形成免疫逃逸突變株缺乏理想的動物和細(xì)胞感染模型第8頁，共52頁。丙肝疾

5、病特征第9頁，共52頁。丙肝為經(jīng)血傳播疾病 傳統(tǒng)認(rèn)為的丙肝傳播模式輸血吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露10%（職業(yè)暴露、透析、家庭傳播、性接觸） 未知形式的HCV傳播模式 20-40%J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.60%必須引起重視的丙肝傳播途徑醫(yī)源性感染 (牙科器械、內(nèi)窺鏡、介入性操作、外科手術(shù))不潔注射生活方式相關(guān) (文身、美容、美甲、修腳)第10頁，共52頁。HCV感染者的疾病進(jìn)展與預(yù)后 丙肝起病隱匿，部分患者無明顯癥狀， 30%慢性丙肝患者ALT正常 丙肝感染的慢性化率非常高，并且將導(dǎo)致肝硬化、肝癌等嚴(yán)重后果5080%慢性HCV感染

6、6070%慢性肝臟病變 520%肝硬化 15%死亡 /hepatitis/HCV/HCVfaq.htm. FAQs for Health Professionals.第11頁，共52頁。1999年-2006年共檢測1097例肝癌：男性925例; 女性172例 感染HCV的肝癌患者: 男性81.5%; 女性18.4%; 平均年齡66.5歲 中國HCV感染相關(guān)肝癌發(fā)生率呈上升趨勢0.02.51.31.23.43.94.112.80246810121419992000200120022003200420052006感染HCV的肝癌患者比例 (%) Wei et al. Data on file第12

7、頁，共52頁。中國丙肝流行趨勢第13頁，共52頁。中國丙肝臨床報告病例逐年遞增 中國衛(wèi)生部公告. 莊輝. 2012世界肝炎日全國丙肝專題會議. “中國約有4000萬人感染丙肝病毒，約占全球總感染人數(shù)的1/4，居世界之首?！?第14頁，共52頁。中國部分地區(qū)丙肝報告率甚至超過乙肝 0102030405060702005200620072008林潮雙, 等. 中華肝臟病雜志. 2010; 18(1): 63-4. 李宗芬, 等. 中華傳染病雜志. 2009; 27(12): 746-8. 廣東省廣州市 丙肝病例病毒性肝炎總數(shù)（%） 010203040506070809020032004200520

8、062007發(fā)病率（/10萬）遼寧省建平縣 丙肝 乙肝 第15頁，共52頁。中國一線城市丙肝發(fā)病模式丙肝發(fā)病率率呈青年（30歲左右）與老年（60歲）的雙峰分布早篩查、早診斷、早治療對青年丙肝患者尤為重要，可減少遠(yuǎn)期疾病危害發(fā)病率（/10萬）北京市不同年齡組丙肝報告發(fā)病率韋懿蕓, 等. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué). 2010; 37(20): 3917-21. 年齡分布 第16頁，共52頁。中國部分農(nóng)村地區(qū)HCV流行率亦較高 第17頁，共52頁。中國沿海地區(qū)自然村落丙肝發(fā)病模式抗-HCV陽性率隨年齡增長而顯著上升68.3%的患者呈明顯家庭聚集現(xiàn)象，2例抗-HCV陽性者的家庭有84個抗-HCV陽性者與普通村民的

9、生活背景、疾病史等各方面均無顯著差異早篩查、早診斷、早治療對于控制此類丙肝傳播模式尤為關(guān)鍵林國賢, 等. 中華實(shí)驗和臨床感染病雜志(電子版). 2009; 3(4): 28-31.10歲10歲2O歲30歲40歲50歲60歲70歲80歲01020304050607080抗-HCV陽性率(%)第18頁，共52頁。中國丙肝高危人群第19頁，共52頁。HCV陽性患者有較高比例曾接受有創(chuàng)操作J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.接受有創(chuàng)操作的患者比例 (%)0102030405060708090100HCV陽性組HCV陰性對照組 153/427136/74962/4

10、2755/749257/427319/74968/42754/74962/42762/749內(nèi)鏡檢查流產(chǎn)肌注靜注美容美甲、修腳36%18%P0.000115%7%P=0.02560%43%P=0.02716%7%P=0.02715%8%P=0.00624%14%P=0.007104/427101/749第20頁，共52頁。青年人群感染HCV的主要風(fēng)險因素MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011; 60(17): 537-41. 張曉紅, 等. 中華肝臟病雜志. 2011; 19(2): 146-7. 0%20%40%60%80%吸毒史血液暴露紋身監(jiān)禁服刑史美國麻省0%10

11、%20%30%40%50%60%輸血及 血制品 吸毒史 手術(shù) 性接觸 不明途徑 中國廣東省 第21頁，共52頁。中國HIV人群中HCV合并感染率非常高He N, et al. Biosci Trends. 2011; 5(1):1-9.中國4個地區(qū)HIV人群合并感染其他病毒的橫斷面調(diào)查，共1110例HIV/AID患者。Anti HCV 陽性率（%）結(jié)果：HIV感染者總體anti-HCV 陽性率為59%第22頁，共52頁。Thomas DL, et al. Medicine (Baltimore). 1995;74:212-220. Des Jarlais DC, et al. AIDS. 20

12、05;19(suppl 3):S20-S25. Vassilev ZP, et al. Int J STD AIDS. 2006;17:621-626. Kemp R, et al. N Z Med J. 1998;111:50-53.020406080100 HCV (%)898067647463BulgariaNew ZealandRussiaAmsterdamBaltimoreNew York注射毒品者HCV感染率非常高第23頁，共52頁。中國高危人群抗-HCV陽性率遠(yuǎn)高于一般人群余為民, 等. 肝臟. 2008; 13(2): 112-4.史小楚, 等. 中國公共衛(wèi)生. 1998; 1

13、4(1): 8-9.朱宏斌, 等. 疾病控制雜志. 2007; 11(1): 55-7. 0.9838.3 1.4589.161.115.862.26P0.01P0.01P0.01P0.01人數(shù)比例%83.87P0.0112.2160.712.38 65.2921.50P0.01有償獻(xiàn)血者性病門診患者一般人群(孕婦)安徽職業(yè)獻(xiàn)血員一般人群廣東吸毒者一般人群上海透析患者吸毒者 未輸血性工作者輸血 吸毒者非靜脈注射靜脈注射第24頁，共52頁。醫(yī)護(hù)人員抗-HCV陽性率高于一般人群余為民, 等. 肝臟. 2008; 13(2): 112-4.洪楷, 等. 放射免疫學(xué)雜志. 2004; 17(6): 4

14、71-3. Catalani C, et al. Eur J Epidemiol. 2004; 19(1): 73-7.醫(yī)護(hù)人員一般人群中國 廣東12其他科室口腔科醫(yī)護(hù)人員一般人群P0.01P0.01人數(shù)比例 % 0.984.62 10.42.622.93 0.98中國 上海11醫(yī)護(hù)人員一般人群意大利13P95%的慢性感染者50%-70%的急性感染者第32頁，共52頁。各國指南均推薦HCV RNA檢測用于丙肝的確診2004年中國指南、 2009年美肝會指南、 2011年歐肝會指南有必要進(jìn)行HCV RNA檢測的人群：抗-HCV陽性者出現(xiàn)明顯肝炎癥狀者1. 中華內(nèi)科雜志. 2004; 43(7):

15、 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.第33頁，共52頁。2009年美肝會指南對抗-HCV和HCV RNA檢測結(jié)果的詳細(xì)解讀抗-HCVHCV RNA解讀陽性陽性急性或慢性HCV感染陽性陰性康復(fù)；低病毒血癥感染陰性陽性急性HCV感染早期；免疫抑制狀態(tài)慢性感染；HCV RNA假陽性陰性陰性無HCV感染第34頁，共52頁。丙型病毒性肝炎的診斷第35頁，共52頁。急性丙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)史有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2-16周（平均7周），散發(fā)性急性丙型肝炎的

16、潛伏期尚待研究臨床表現(xiàn)全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)可出現(xiàn)黃疸部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染實(shí)驗室檢查ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV和HCV RNA陽性HCV RNA常在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者丙型肝炎防治指南第36頁，共52頁。慢性丙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史抗HCV(+)和HCV-RNA(+)維持6個月以上伴ALT或ALT正常慢性丙肝患者癥狀的嚴(yán)重程度與肝臟病變的發(fā)展不成正比，即使沒有明顯癥狀，部分患者可能已經(jīng)出現(xiàn)肝纖維化，甚至早期肝硬化丙型肝炎防

17、治指南第37頁，共52頁。慢性丙肝各種肝外表現(xiàn)應(yīng)給予重視類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎扁平苔蘚腎小球腎炎混合型冷球蛋白血癥惡性淋巴瘤遲發(fā)性皮膚卟啉癥抑郁等精神癥狀丙型肝炎防治指南第38頁，共52頁。全面落實(shí)丙肝篩查、診療流程有利于院內(nèi)丙肝疾病的防控血液中心 手術(shù)科室 住院部 透析中心 健康體檢中心 獻(xiàn)血者 手術(shù)患者 住院患者 透析患者 體檢者 采血前HCV抗體檢測 術(shù)前HCV抗體檢測 住院時HCV抗體檢測 初次透析前和透析療程中HCV抗體檢測 重視HCV抗體檢測結(jié)果HCV抗體陽性者應(yīng)及早前往?？崎T診確診、治療 第39頁，共52頁。規(guī)范檢測、診斷是邁向治愈丙肝的關(guān)鍵第一步篩查咨詢檢測評估治愈治療第40頁，共52頁

18、。慢性丙型肝炎的診斷途徑具有HCV感染高危因素或ALT增高者 檢測抗-HCV (EIA)丙型肝炎95% ?？漆t(yī)生評估和治療陰性陽性EIA=enzyme immunoassayHCV RNA (viral load)和HCV基因型第41頁，共52頁。丙肝必須規(guī)范治療確保最終治愈 第42頁，共52頁。干擾素+利巴韋林 丙肝是一種可治愈的疾病。美國、歐洲和中國的丙肝防治指南均明確指出：長效干擾素聯(lián)合利巴韋林是目前最有效的丙肝治療方案之一，在足劑量足療程治療下，中國丙肝的治愈率可達(dá)70%80%。 第43頁，共52頁。新的治療策略：RGT策略RGT策略： Response Guided Therapy

19、治療中的應(yīng)答指導(dǎo)用藥可以更精確的預(yù)測治療轉(zhuǎn)歸，從而提高SVR率有助于對所有的慢性丙肝患者開展有針對性的個體化治療 通過強(qiáng)化治療方案提高難治性患者的SVR率第44頁，共52頁。RGT策略對病毒學(xué)應(yīng)答的定義 病毒學(xué)反應(yīng)定 義RVR治療4周時，HCV RNA 轉(zhuǎn)陰 (50 IU/mL) EVRcEVR(完全EVR)治療4周時，HCV RNA 陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限50 IU/mL ）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCV RNA 陽性，但是相對于治療前基線下降 2 log10Non-EVR治療12周時，HCV RNA 下降2 log10 值RVR，rapid virological

20、 response = 快速病毒學(xué)應(yīng)答 EVR，early virological response = 早期病毒學(xué)應(yīng)答pEVR：partial EVR cEVR：complete EVR , SVR, Sustained Virological Response 第45頁，共52頁。RGT治療策略延長療程至72周cEVRHCV RNA ()HCV基因型檢測HCV-1型HCV-2/3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800 mg/天治療聚乙二醇干擾素+利巴韋林10001200 mg/天治療非EVR下降2 logpEVR下降2 log，HCV RNA (+)治療48周基線時RVR檢測(4周)EVR檢測(12周)延長療程或使用新的化合物RVRHCV RNA ()非RVRHCV RNA (+)治療24周延長療程至48周第46頁，共52頁。丙肝規(guī)范治療可以達(dá)到真正的病毒學(xué)治愈Swain MG, et al. Gastroenterology. 2010. 所有PEG-IFN治療后獲得SVR的患者，平均隨訪3.9年(0.8-7.1年)，超過99%維持HCV RNA陰性 維持SVR的患者比例 (%) 020406080100單藥治療(ALT異常)HIVHCV合并感染 99.198.899.11009