2018年1月25日新藥1期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指引

1、歡迎閱讀附件新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南一、前言為幫助新藥注冊(cè)申請(qǐng)人 （藥品企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)和科研人員） 申請(qǐng)I期臨 床試驗(yàn)，提高新藥研發(fā)與審評(píng)效率，保護(hù)受試者安全與權(quán)益，保證臨床試 驗(yàn)質(zhì)量，特發(fā)布本技術(shù)指南。一 I I _. /本指南闡述了新藥在我國開展首次臨床試驗(yàn)時(shí)需要向國家食品藥品 監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱藥審中心）提供的信息。本指南的目的是：明確新藥I期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求，提高 I期臨床試* .,. J 驗(yàn)申報(bào)資料的質(zhì)量；通過規(guī)范I期臨床試驗(yàn)資料的數(shù)據(jù)要求， 縮短新藥研發(fā) 周期，加快新藥上市進(jìn)程。本指南適用于創(chuàng)新藥和改良型新藥，包括化學(xué)藥品和治療用生物制 品（細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品

2、除外）。二、咨詢與溝通交流U I V a 如果申請(qǐng)人在研發(fā)及申請(qǐng)臨床試驗(yàn)過程中有疑問，可通過藥審中心網(wǎng) 站查詢相關(guān)指導(dǎo)原則，也可以按照相關(guān)規(guī)范通過藥審中心網(wǎng)站“申請(qǐng)人之窗”就相關(guān)問題進(jìn)行咨詢。遞交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前，申請(qǐng)人可按照藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通 交流管理辦法所規(guī)定的方法與工作程序，申請(qǐng)與藥審中心召開臨床試驗(yàn) 申請(qǐng)前會(huì)議。申請(qǐng)人與藥審中心間的溝通有助于提高臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的質(zhì)量，加快后 續(xù)研究與審評(píng)的進(jìn)程。三、I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的技術(shù)要求歡迎閱讀（一）資料格式及內(nèi)容I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的申報(bào)資料應(yīng)以紙質(zhì)資料和電子資料方式提交，電 子資料可以CD的形式送交。格式和內(nèi)容可參照研究人用藥品注冊(cè)技術(shù)要 求國

3、際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH ）通用技術(shù)文件（CTD ）的要求整理提交。（二）介紹性說明和總體研究計(jì)劃介紹性說明應(yīng)包括新藥的名稱、所有的活性成分、藥理作用類別、結(jié) 構(gòu)式（如果已知）、劑型、制劑處方、給藥途徑、臨床試驗(yàn)?zāi)康牡?。如?有所研究藥物用于臨床的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)提供簡(jiǎn)短概述，包括在其他國家的研究 和上市的經(jīng)驗(yàn)；若沒有，標(biāo)題下寫 “無”。總體研究計(jì)劃應(yīng)總結(jié)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)依據(jù)，主要為擬定的適 應(yīng)癥、受試者人群、受試者數(shù)量、給藥方案（劑量、給藥間隔、給藥持續(xù) （ X. I時(shí)間等）、藥物安全性評(píng)價(jià)方法、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃等，根據(jù)已有信息預(yù)期的 任何安全性（重要的已確定風(fēng)險(xiǎn)、重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)、重要的缺失的資料等） 的

4、風(fēng)險(xiǎn)論證。（三）研究者手冊(cè)研究者手冊(cè)是有關(guān)試驗(yàn)藥物在進(jìn)行人體研究時(shí)已有的藥學(xué)、非臨床與1 . _ T臨床研究（如有）資料總結(jié)，旨在為臨床研究者提供所研究藥物的信息， 以保證受試者安全。當(dāng)有新的重要信息時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)更新研究者手冊(cè)，使其包括對(duì)研 究藥物的所有重要研究信息的總結(jié)。更新的研究者手冊(cè)應(yīng)及時(shí)報(bào)送藥審中 心。研究者手冊(cè)的格式和內(nèi)容可參照 ICHE6有關(guān)章節(jié)撰寫。研究者手冊(cè)應(yīng)包括如下內(nèi)容：.封面頁：包括藥物名稱，注冊(cè)申請(qǐng)人名稱，完稿或更新日期以及版 本號(hào)；.目錄：列由所有的一級(jí)標(biāo)題、二級(jí)標(biāo)題以及相應(yīng)的頁碼；.保密聲明；歡迎閱讀.概述：介紹藥物種類，擬定適應(yīng)癥及藥理特征；.新藥名稱與理化性質(zhì)

5、：簡(jiǎn)要說明藥物的名稱、化學(xué)名（如有）、分 子量、分子式、結(jié)構(gòu)式（如有）、理化特性、劑型、根據(jù)已有的穩(wěn)定性數(shù) 據(jù)擬定的臨時(shí)效期、保存條件、使用注意事項(xiàng)等；.非臨床研究結(jié)果藥理作用：應(yīng)包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗(yàn)結(jié)果。毒理研究：分項(xiàng)列由安全藥理學(xué)試驗(yàn)、單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù) 給藥毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)以及其他毒性試I I - I I驗(yàn)。如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說明理由和依據(jù)。非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究：應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄（ADME ）。如果有些研究還沒有進(jìn)行或不需要進(jìn)行，需要說明理由和依 （ X. I據(jù)。.已有臨床研究或使用資料（如有）：應(yīng)

6、包括國內(nèi)或國外現(xiàn)有的所有 臨床試驗(yàn)信息及文獻(xiàn)資料。人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)C I a 有效性X/_ I -安全性上市情況.其他若尚未有新藥使用信息，應(yīng)基于對(duì)已有的非臨床和臨床研究結(jié)果的總 結(jié)，提供申請(qǐng)人認(rèn)為相關(guān)的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告 及注意事項(xiàng)、風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃、藥物相互作用、藥物過量等。.參考文獻(xiàn)（四）臨床試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包含下列信息：歡迎閱讀.研究背景，簡(jiǎn)述藥物的適應(yīng)癥情況，簡(jiǎn)述藥物已有的臨床有效性及 安全性資料(如有)；.試驗(yàn)?zāi)康模?預(yù)計(jì)參加的受試者數(shù)量；.入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)描述；.給藥計(jì)劃描述，包括持續(xù)時(shí)間、起始劑量、劑量遞增方案和終止條 件、給藥方案并描述首劑量確定依

7、據(jù)和方法；.檢測(cè)指標(biāo)、對(duì)受試者安全性評(píng)價(jià)至關(guān)重要的相關(guān)試驗(yàn)詳細(xì)信息，如 受試者生命體征和必要的血液生化監(jiān)測(cè)；.中止研究的毒性判定原則和試驗(yàn)暫停標(biāo)準(zhǔn)。(五)藥學(xué)研究信息( X. I新藥的藥學(xué)研究隨著藥物研究進(jìn)展不斷深入，在不同研究階段有不同 的研究目的。對(duì)于新藥申請(qǐng) I期臨床研究的藥學(xué)研究資料，應(yīng)遵循藥物研 發(fā)的規(guī)律，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)計(jì)劃研究的受試者安全性相關(guān)的藥學(xué)研究信息(如 基于現(xiàn)有知識(shí)對(duì)雜質(zhì)譜的解析，有關(guān)物質(zhì)檢查專屬性、靈敏度的方法學(xué)驗(yàn) 證，潛在遺傳毒性雜質(zhì)分析和控制，生物新藥的免疫原性和免疫毒性等)根據(jù)藥學(xué)部分所提供的信息，當(dāng)對(duì)安全性問題產(chǎn)生擔(dān)憂或數(shù)據(jù)不足以 進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)暫緩臨床試驗(yàn)。

8、產(chǎn)生擔(dān)憂的原因可能包括但不限于 以下情形：(1)新藥化學(xué)結(jié)構(gòu)或制劑輔料具有已知毒性或極可能具有毒性；(2)在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目期間，新藥不能保持穩(wěn)定 性；(3)新藥的雜質(zhì)特征顯示具有潛在毒性，或者新藥中含量在鑒定限 以上的雜質(zhì)未進(jìn)行充分鑒定且未對(duì)其潛在的毒性進(jìn)行評(píng)估；(4)存在動(dòng)物源性成分的生物安全性問題；(5)主細(xì)胞庫或工作細(xì)胞庫未經(jīng)過充分鑒定。歡迎閱讀申請(qǐng)人應(yīng)分析已有藥學(xué)研究信息是否顯示潛在的人體風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)這些 潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論，闡述為控制或監(jiān)測(cè)該風(fēng)險(xiǎn)所計(jì)劃采取的措施。對(duì)于具有生物毒性、帶有放射性核素等的新藥，或涉及生物安全性風(fēng) 險(xiǎn)的新藥，應(yīng)按照國際通用的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則提供

9、相關(guān)研究資料、研究 計(jì)劃及風(fēng)險(xiǎn)控制措施。.化學(xué)藥品藥學(xué)研究信息新藥申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)動(dòng)物研究用樣品及擬進(jìn)行人體試驗(yàn)用樣品進(jìn)行分析比 較（可列表說明），如有差異需討論差異可能對(duì)臨床安全性造成的影響，從 而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持。對(duì)申請(qǐng)I期臨床研究的化學(xué)藥品需要提供下列藥學(xué)研究資料，同時(shí)，按照附件表格總結(jié)整理和提供化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息i X. I匯總表并電子提交。原料藥信息應(yīng)遞交原料藥生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、檢驗(yàn)）的完整地址。應(yīng)提供原料藥制備工藝資料，包括反應(yīng)流程圖，注明工藝中使用的試 劑、溶劑和催化劑等。對(duì)于采用發(fā)醉工藝、提取工藝制備以及多肽、小分. _ I:子核酸藥物等，需要

10、提供更多的制備工藝信息。對(duì)于無菌原料藥需提供滅 菌/除菌工藝和無菌保證措施。應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證使用的方法、圖譜及簡(jiǎn)要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。應(yīng)列由已研究的可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解度、滲透 性、粒度等關(guān)鍵理化特性。如可能，列明不同介質(zhì)（如不同pH ）中的具體溶解度數(shù)據(jù)。1.1.5質(zhì)量控制應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明檢查項(xiàng)目、可接受的限度、分析方法， 提供代表性圖譜。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證 資料，但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息 。歡迎閱讀應(yīng)提供樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。 提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù) 。應(yīng)提供初步的雜質(zhì)譜分

11、析結(jié)果、潛在遺傳毒性雜質(zhì)控制策略和分析信息?？蓞⒄誌CHM7指南研究并提交報(bào)告。應(yīng)提供原料藥穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持新藥的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究 I J!1/期間符合要求，如果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù) 據(jù)。在確保臨床試驗(yàn)期間藥物的穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù)， 支持進(jìn)一步的臨床開發(fā)。* . J ,:1.1.7包裝及貯存（ X. I應(yīng)列明的直接接觸包裝材料及貯存條件。制劑信息應(yīng)列表說明制劑的處方組成及用量，對(duì)于制劑工藝中使用但最終去除 的組分也應(yīng)

12、列由。制劑中的輔料應(yīng)符合藥用要求；對(duì)于國內(nèi)外制劑中尚未 使用過的全新輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。應(yīng)遞交臨床試驗(yàn)用制劑生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）的完整地 址。i I應(yīng)提供生產(chǎn)工藝信息，包括工藝流程圖。對(duì)于無菌制劑應(yīng)提供滅菌工 藝和無菌保證措施；非常規(guī)工藝制劑應(yīng)提供較詳細(xì)的工藝描述。應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。說明檢查項(xiàng)目可接受的限度、分析方法、代表性圖譜。雜質(zhì)報(bào)告方式可參照 ICHQ3A和Q3B。應(yīng)根據(jù)劑型、產(chǎn)品特點(diǎn) 等設(shè)置適宜的質(zhì)控項(xiàng)目和分析方法。對(duì)于以積累數(shù)據(jù)為目的，但不作為制 劑放行條件的檢測(cè)項(xiàng)目，應(yīng)予以注明。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗(yàn)證資料，但至少 應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏

13、度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn)證信息。歡迎閱讀提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等） 的檢驗(yàn)報(bào)告書。應(yīng)提供制劑降解途徑、降解產(chǎn)物的初步研究結(jié)果?？蓞⒄?ICHQ3B 。應(yīng)提供制劑穩(wěn)定性研究資料，列明采用的分析方法，可用列表形式提 交代表性樣品（如動(dòng)物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗(yàn)的樣品）的 初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料，應(yīng)提供關(guān)鍵項(xiàng)目的代表性圖譜。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在計(jì)劃的臨床研究期間符合要求，如 果計(jì)劃的試驗(yàn)周期極短，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。IIi ；| |包裝和貯存條件應(yīng)列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。對(duì)于新材料、新結(jié)構(gòu)、新用途的藥包材，需提供

14、信息并按照要求進(jìn)行 （ X. I關(guān)聯(lián)申報(bào)。其他對(duì)于臨床需要進(jìn)行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應(yīng)提供相關(guān)穩(wěn) 定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。安慰劑信息如臨床試驗(yàn)方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝及 生產(chǎn)廠的相關(guān)信息、質(zhì)量控制和檢驗(yàn)結(jié)果等研究資料。2.生物制品藥學(xué)研究信息提供藥學(xué)研究結(jié)果的摘要性小結(jié)資料，對(duì)于擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中低于藥典 控制基本要求，或者低于通用的技術(shù)指導(dǎo)原則要求的質(zhì)控項(xiàng)目給予闡釋說 明；對(duì)于藥學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)并需要提請(qǐng)審評(píng)特別關(guān)注的疑難問題給予重點(diǎn)說 明。生產(chǎn)用原材料采用基因重組技術(shù)表達(dá)的蛋白，應(yīng)提供氨基酸序列，如對(duì)目的基因進(jìn) 行改構(gòu)或突變，申請(qǐng)人可結(jié)合對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能的影響進(jìn)行初步說明。提

15、 歡迎閱讀供表達(dá)載體的名稱、來源、結(jié)構(gòu)和遺傳特性，應(yīng)對(duì)重組表達(dá)載體進(jìn)行結(jié)構(gòu) 確定。提供宿主細(xì)胞（菌）及構(gòu)建的工程細(xì)胞（菌）的名稱、來源、安全 性、培養(yǎng)特性、生物學(xué)特性（基因型和表型）、傳代歷史（包括馴化過程） 檢定結(jié)果等，說明是否曾進(jìn)行基因操作引入外源基因序列。應(yīng)提供種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性的研究資料。應(yīng)參照中國藥典、歐洲藥典、美國藥典等國際通用藥典、國際通用的 相關(guān)要求或其他國際通用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)種子庫進(jìn)行檢定，并提供種子庫的檢定報(bào) 告，確保無內(nèi)外源因子污染的風(fēng)險(xiǎn)。建立的種子庫應(yīng)能支持后續(xù)研發(fā)。 f/1 內(nèi)出”他原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按照工藝流程，以表格形式列明生產(chǎn)中使用的其他原材料的

16、名稱、 來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、使用步驟等。生產(chǎn)用其他原材料也應(yīng)符合現(xiàn)行版中華 人民共和國藥典標(biāo)準(zhǔn)或中華人民共和國藥典三部“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程 ”的相關(guān)要求，按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分級(jí)，并提供相 廠I 應(yīng)的證明性文件和/或質(zhì)控檢測(cè)報(bào)告等。 i. 原液應(yīng)提供原液生產(chǎn)廠商（包括生產(chǎn)、檢驗(yàn)）的完整地址。應(yīng)按工藝步驟提供流程圖， 標(biāo)明工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模、重要生產(chǎn)設(shè)備, 應(yīng)提供關(guān)鍵工藝步驟的技術(shù)條件與參數(shù)。對(duì)于純化工藝、偶聯(lián)工藝及其他 特殊處理步驟等，應(yīng)明確采用的技術(shù)條件與參數(shù)；對(duì)病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)提供關(guān)鍵工藝參數(shù)優(yōu)化的研究資料。2.2.3原液制備工藝開發(fā)總結(jié)應(yīng)列表說明工藝開發(fā)中各

17、批次原液的批量、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)，以 及對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、藥理毒理研究、 工藝穩(wěn)定性、穩(wěn)定性研究、對(duì)照品 /參考品等），并提供檢定結(jié)果。對(duì)動(dòng) 物藥理毒理研究樣品、擬進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)用樣品進(jìn)行質(zhì)量可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持歡迎閱讀制劑應(yīng)提供臨床試驗(yàn)用樣品制劑生產(chǎn)廠商的名稱及地址。應(yīng)說明具體的劑型，并列表說明單位劑量產(chǎn)品的處方組成，闡述各成 分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。如附 帶專用溶劑，參照以上表格方式列由專用溶劑的處方。對(duì)于國內(nèi)外制劑中 尚未使用過的全新輔料，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報(bào)。2.3.3制劑制備工藝和過程控制

18、r / I |應(yīng)列表說明工藝開發(fā)中各批次制劑的批量、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)，以J J L及對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、毒理研究、工藝 穩(wěn)定性、穩(wěn)定性研究、對(duì)照品 /參考品批等），并提供檢定結(jié)果。列表說 明還應(yīng)包括動(dòng)物毒理研究樣品與擬進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)用樣品之間的藥學(xué)可比性分析，從而為后續(xù)的人體試驗(yàn)提供安全性方面的支持。質(zhì)量研究和質(zhì)量控制在研發(fā)早期，應(yīng)對(duì)樣品進(jìn)行初步結(jié)構(gòu)確證，提交研究數(shù)據(jù)。完整的結(jié) 構(gòu)確證數(shù)據(jù)可在申報(bào)新藥上市時(shí)提交，包括一級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié) 構(gòu)等。應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說明對(duì)照品來源、 I I=批號(hào)、數(shù)量。參照相關(guān)指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品明確的理

19、化性質(zhì)信息。提供生物學(xué)活性測(cè)定方法及標(biāo)準(zhǔn)。包括起始原材料、產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)與工藝相關(guān)物質(zhì)，應(yīng)有相應(yīng)分析研究。 對(duì)于涉及生物毒性、免疫原性的雜質(zhì)，應(yīng)提供敏感、特異的檢測(cè)方法，擬 定嚴(yán)格的控制要求。2.4.2質(zhì)量控制應(yīng)結(jié)合多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)分析確定原液及制劑的初步質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)，以列表形式提供該階段的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)包括檢查項(xiàng)目、檢查方法、限 度標(biāo)準(zhǔn)。歡迎閱讀至少應(yīng)提供關(guān)鍵質(zhì)量屬性檢測(cè)方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵項(xiàng)目的驗(yàn) 證信息。批檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提供代表性工藝的批分析數(shù)據(jù)及代表性批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告， 如非臨床試驗(yàn)用樣品和臨床試驗(yàn)用樣品等。.穩(wěn)定性參照生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。穩(wěn)定性研究結(jié)果

20、應(yīng)能支持I期臨床試驗(yàn)。.包裝材料/容器和其他直接接觸材料.I , / ! ,應(yīng)列明擬定的包裝和貯存條件。列明擬定的包裝材料/容器和其他直接接觸材料。（六）藥理毒理信息藥理毒理信息應(yīng)包括非臨床研究綜述、藥理作用總結(jié)報(bào)告、毒理研究 總結(jié)報(bào)告、藥代動(dòng)力學(xué)總結(jié)報(bào)告以及各項(xiàng)研究報(bào)告。申請(qǐng)人應(yīng)該提交所有 已完成的非臨床試驗(yàn)，包括對(duì)藥物的探索性非臨床藥理與毒理研究，以使 審評(píng)部門可以做由此階段整體評(píng)價(jià)。研究相關(guān)的參考文獻(xiàn)和方案修正也可 作為本信息的一部分。l I .非臨床研究綜述非臨床研究綜述應(yīng)提供已完成的非臨床研究的概要信息，各項(xiàng)試驗(yàn)可 采用列表形式列由，在內(nèi)容上應(yīng)包括以下方面的描述。可參照ICHCTD2

21、.4的格式和內(nèi)容列由。概述非臨床試驗(yàn)研究的試驗(yàn)策略，試驗(yàn)實(shí)施日期。非臨床研究設(shè)計(jì)的依從性信息及偏離設(shè)計(jì)的情況。受試物與藥學(xué)研究和臨床試驗(yàn)樣品的質(zhì)量可比性分析結(jié)果。列表說明非臨床試驗(yàn)的總體研究項(xiàng)目與編號(hào)、研究機(jī)構(gòu)、研究地點(diǎn)，非臨床研究綜述應(yīng)有簽字和日期歡迎閱讀系統(tǒng)呈現(xiàn)動(dòng)物毒理研究及毒代動(dòng)力學(xué)結(jié)果，應(yīng)特別關(guān)注可能危害 人體安全的信息。非臨床研究結(jié)果對(duì)臨床試驗(yàn)具有支持性的依據(jù)。遵循藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（ GLP）的聲明。對(duì)于未完全 遵循上述法規(guī)的情況，應(yīng)說明原因，并提供可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成影響的解 釋。.藥理學(xué)研究的總結(jié)概述體內(nèi)外藥理作用及其作用機(jī)制，以及次要藥效學(xué)信息。新藥的藥 效學(xué)研究應(yīng)采用

22、公認(rèn)的體內(nèi)外試驗(yàn)系統(tǒng)和指標(biāo)來開展，盡量采用更新的體 內(nèi)模型來開展作用機(jī)理相關(guān)的有效性研究，并提供藥效與暴露關(guān)系的研究 信息。藥效學(xué)研究應(yīng)提示新藥與臨床疾病治療的相關(guān)性和有效性潛能。有（ X. I 效性信息通常不會(huì)成為延遲進(jìn)行臨床試驗(yàn)的主要原因。但應(yīng)在I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)時(shí)提交。.毒理學(xué)研究的總結(jié)應(yīng)提供毒理研究的總結(jié)報(bào)告。應(yīng)闡述毒性反應(yīng)的程度、嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間、劑量相關(guān)性、可逆性、種屬及性別差異。特別關(guān)注重復(fù)給藥毒性反. _ I：應(yīng)信息、動(dòng)物死亡、病理學(xué)檢查、局部耐受性、其他需特別說明問題。根據(jù)藥物特性和人體研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子藥物需增 加免疫原性和免疫毒性的深入研究。毒理研究結(jié)

23、果評(píng)價(jià)應(yīng)關(guān)注毒性反應(yīng)相關(guān)性的邏輯評(píng)價(jià)，并說明外推人體的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。評(píng)價(jià)因素包括動(dòng)物種屬、 動(dòng)物數(shù)量、給藥劑量、給藥周期、 暴露量及其與人體最大暴露量的相關(guān)性，毒性試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確說明NOAEL、MTD 和/或STD10、HNSTD 劑量及其暴露量信息。建議以表 格形式說明。歡迎閱讀止匕外，對(duì)于支持?jǐn)M定臨床試驗(yàn)安全性的各毒理學(xué)研究，豉勵(lì)申請(qǐng)人遞 交一份全部數(shù)據(jù)列表，以適合進(jìn)行詳細(xì)審評(píng)。為了能夠說明這些列表清單 內(nèi)容，還應(yīng)與列表清單一起提供以下文件：(1)對(duì)研究的簡(jiǎn)單介紹(如技術(shù)報(bào)告或摘要，包括方法介紹部分)；(2)該產(chǎn)品毒理研究開發(fā)總體規(guī)劃方案及規(guī)劃修訂說明。支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)方案的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)

24、周期應(yīng)參考相關(guān)指導(dǎo) 原則。；I.藥代動(dòng)力學(xué)的總結(jié)應(yīng)闡述分析方法的可行性、藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、吸收與組織分布、代謝、排泄，以及藥效和毒性問題引起的生理變化，如疾病狀態(tài) 的影響、抗體生成、交叉反應(yīng)性等。如已有人體研究還應(yīng)比較非臨床研究( X. I中動(dòng)物和人體的代謝和暴露量，闡述非臨床研究結(jié)果對(duì)人體潛在不良反應(yīng) 的預(yù)測(cè)作用。具體參見非臨床藥代動(dòng)力學(xué)技術(shù)研究指導(dǎo)原則。.各項(xiàng)研究報(bào)告應(yīng)提供已經(jīng)獲得的藥理作用、毒理研究和藥代動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng)研究報(bào)6.其他總結(jié)報(bào)告是對(duì)全部試驗(yàn)結(jié)果的全面總結(jié)性報(bào)告，應(yīng)準(zhǔn)確并與試驗(yàn)結(jié)果 保持一致，應(yīng)完整反映試驗(yàn)情況和數(shù)據(jù)結(jié)果，并能基于此做由全面的技術(shù) 評(píng)價(jià)。如果I期臨床試驗(yàn)

25、申請(qǐng)遞交時(shí)未獲得各研究的最終毒理學(xué)報(bào)告，那么可遞交稽核過的報(bào)告草案以及基于報(bào)告草案形成的總結(jié)報(bào)告。應(yīng)在首次遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)后120天內(nèi)提交各毒理研究最終報(bào)告。最終報(bào)告中應(yīng)包括所有更改的說明以及必要的分析，說明是否會(huì)影響原有的安全性評(píng)價(jià)。(七)既往臨床使用經(jīng)驗(yàn)說明如果有既往的臨床使用經(jīng)驗(yàn)，申請(qǐng)人應(yīng)提供相關(guān)信息概述。歡迎閱讀如果研究藥物曾經(jīng)在中國或者其他國家開展了臨床研究或者已經(jīng)上 市，應(yīng)提供與擬開展試驗(yàn)的安全性或者擬開展試驗(yàn)依據(jù)有關(guān)的詳細(xì)信息。應(yīng)提供與擬開展試驗(yàn)的安全性有關(guān)的所有已發(fā)表文獻(xiàn)資料或者對(duì)研 究藥物擬開展適應(yīng)癥研究的有效性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，包括與研究藥物既往臨床使 用經(jīng)驗(yàn)有關(guān)的參考文獻(xiàn)列表或者

26、重要的支持性文獻(xiàn)。除此之外，還應(yīng)根據(jù) 已有信息綜合評(píng)估擬開展的臨床研究，這將有助于支持臨床研究的劑量、 用藥持續(xù)時(shí)間、藥物組合、受試人群的選擇。（八）境外研究資料II對(duì)于所申報(bào)產(chǎn)品在境外已開展或正在開展的相關(guān)研究，應(yīng)提供原文及 中文譯文材料。中文譯文應(yīng)當(dāng)與原文內(nèi)容一致。四、參考文獻(xiàn)X. I.化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（）.化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則（）.化藥藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)（）.藥物單次給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（20140513 ）.藥物重復(fù)給藥毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（）.非臨床安全性評(píng)價(jià)供試品檢測(cè)要求的Q&A （）.藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)

27、研究技術(shù)指導(dǎo)原則（）.新藥用輔料非臨床安全性評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（）.藥物非臨床依賴性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（）.生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）（）.生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則（）.生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則（）.治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則（）.藥物I期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）（） 15.ICHQ3A ( R2 ) -Impuritiesinnewdrugsubstances 歡迎閱讀16.ICHQ3B ( R2 ) -ImpuritiesinnewdrugProducts17.ICHE6 ( R1 ) -Guidelineforgoodclinica

28、lpractice18.ICHE6 (R2) -IntegratedaddendumtoICHE6 (R1 )19.ICHM3 (R2)-Guidanceonnonclinicalsafetystudiesfortheconductofhumanclinic altrailsandmarketingauthorizationforpharmaceuticals20.ICHM4-TheCommonTechnicalDocument8- 1 |一 X / I J”/21.ICHM7 (R1 ) -AssessmentandcontrolofDNAreactive 產(chǎn)(mutagenic )impu

29、ritiesinpharmaceuticalstolimitpotentialcarcinogenicrisk* . J X. ,q22.ICHS6-Preclinicalsafetyevaluationofbiotechnology-derived i Ipharmaceuticals23.ICHS9-Nonclinacalevaluationforanticancerpharmaceuticals24.ContentandformatofINDsforphaseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,therapeutic,biotechno

30、logy-derivedproducts.C I 25.GuidanceforIndustryQ&AonContentandformatofINDsforph I Il I aseIstudiesofdrugs,includingwell-characterized,therapeutic,biotec hnology-derivedproducts.五、附表化學(xué)藥品I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)藥學(xué)研究信息匯總表.基本信息受理號(hào)原料藥受理號(hào)： 制劑受理號(hào)：制#人化合物名稱申請(qǐng)名稱（中、英文）或?qū)嶒?yàn)室代號(hào) 現(xiàn)名稱是否經(jīng)藥典委員會(huì)核定：是口含口結(jié)構(gòu)式明晰化合物的立體構(gòu)型分子式分子量歡迎閱讀劑型及給藥途徑備注：用于I期臨床研究的暫定劑型規(guī)格備注：用于I期臨床研究的暫定規(guī)格臨床研究信息擬定的適應(yīng)癥。擬開展的臨床研究項(xiàng)目，受試者人數(shù)和研究周期等。.原料藥信息原料藥合成化學(xué)反應(yīng)式、精制方法及現(xiàn)有試制規(guī)模化學(xué)反應(yīng)式中需標(biāo)明反應(yīng)條件、所用溶劑、試劑、催化劑等。提供關(guān)鍵物料的生產(chǎn)商、合成工藝和質(zhì)量控制信息等。說明擬定的臨床批次制備地點(diǎn)。原料藥結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證使用的方法及簡(jiǎn)要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。原料藥關(guān)鍵理化 特性列出可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型、溶解性、滲透性、粒度等理化特性。一.如可能，請(qǐng)列明小同介質(zhì)（如小同pH）中的具體溶解度數(shù)據(jù)。原料藥 質(zhì)量控制項(xiàng)目方