ANCA相關(guān)性血管炎18101課件

1、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎第1頁(yè)，共63頁(yè)。定義血管炎是一組根據(jù)病理和臨床特點(diǎn)而分類的疾病綜合征，它們的共同病理基礎(chǔ)是大小不等的動(dòng)脈、靜脈、微血管管壁或其周圍有炎癥性改變，使管腔變窄、循環(huán)受阻、受累器官出現(xiàn)功能障礙。按血管受損范圍可分為局限性和系統(tǒng)性。按有否繼發(fā)因素分為原發(fā)性和繼發(fā)性第2頁(yè)，共63頁(yè)。大動(dòng)脈：大動(dòng)脈炎、顳動(dòng)脈炎(巨細(xì)胞動(dòng)脈炎)中動(dòng)脈：顳動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎、 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、孤立性中樞性血管炎小動(dòng)脈：結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、變應(yīng)性肉芽腫血管炎 Wegener肉芽腫、顯微鏡下多動(dòng)脈炎毛細(xì)動(dòng)脈、靜脈： Wegener肉芽腫、過(guò)敏性紫癜 顯微鏡下多動(dòng)脈炎、超敏性血管炎微靜、動(dòng)脈：

2、白塞病原發(fā)性血管炎的分類第3頁(yè)，共63頁(yè)。小血管炎（壞死性多血管炎）壞死性靜脈炎 壞死性動(dòng)脈炎 腎小球毛細(xì)血管炎 肺毛細(xì)血管炎第4頁(yè)，共63頁(yè)。大血管炎（慢性肉芽腫性大動(dòng)脈炎）第5頁(yè)，共63頁(yè)。繼發(fā)性血管炎彌漫性結(jié)締組織?。?SLE、SS、RA感染過(guò)敏性紫癜腫瘤第6頁(yè)，共63頁(yè)。病因和發(fā)病機(jī)制抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA） 活性氧和細(xì)胞因子的作用 細(xì)胞間粘附分子表達(dá)增加 誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡 環(huán)境（丙基硫氧嘧啶、米諾四環(huán)素、青霉胺等 ）藥物因素（二氧化硅粉塵 ） 感染第7頁(yè)，共63頁(yè)。ANCA 自1982年Davies首先發(fā)現(xiàn)，至今已證實(shí)ANCA是原發(fā)性小血管炎診斷的特異指標(biāo)，在MPA中ANCA的陽(yáng)

3、性率一般為75%，多為p-ANCA，MPO陽(yáng)性，其滴度變化與疾病活動(dòng)性相關(guān)，但與其病理?yè)p害程度不相關(guān)，在WG中多為C-ANCA，PR3陽(yáng)性，ANCA檢測(cè)使WG檢出率提高54%。第8頁(yè)，共63頁(yè)。ANCA-抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體c-ANCAclassic,胞漿中呈顆粒樣的或小團(tuán)塊狀的p-ANCAperinuclear,核周的第9頁(yè)，共63頁(yè)。ANCAC-ANCA：胞質(zhì)型抗蛋白水解酶3PR3-ANCAP-ANCA：核周型抗髓過(guò)氧化物酶MPO-ANCA第10頁(yè)，共63頁(yè)。ANCA 絕大多數(shù)新月體性腎炎及成人寡免疫復(fù)合物性系統(tǒng)性小血管炎均與ANCA相關(guān)。 ANCA 是針對(duì)中性粒細(xì)胞和含過(guò)氧物酶溶酶體的單

4、核細(xì)胞胞漿中初級(jí)顆粒內(nèi)的蛋白質(zhì)所產(chǎn)生的特異性抗體。免疫復(fù)合物Anti-GBM寡免疫復(fù)合物第11頁(yè)，共63頁(yè)。相應(yīng)的抗原PR3蛋白酶3WGcANCAMPO髓過(guò)氧化物酶MPA-pANCACG組蛋白酶LF乳鐵蛋白BIP殺菌/通透性增加蛋白HLE人白細(xì)胞彈力蛋白酶第12頁(yè)，共63頁(yè)。ANCA檢測(cè)的指征1、腎小球腎炎，尤其是急進(jìn)性腎小球腎炎2、肺出血，尤其是肺腎綜合征3、具有系統(tǒng)性特征的皮膚血管炎4、多發(fā)肺結(jié)節(jié)5、上呼吸道慢性破壞性疾病6、長(zhǎng)期鼻竇炎和中耳炎7、聲門下氣管狹窄8、多發(fā)性神經(jīng)炎和外周神經(jīng)病變9、眼眶后腫物（1999年 ANCA和血管炎的澳大利亞國(guó)際會(huì)議）第13頁(yè)，共63頁(yè)。ANCA試驗(yàn)的臨

5、床使用ANCA血清陽(yáng)性在提示診斷中非常有用。未經(jīng)酶免疫測(cè)定法對(duì)抗PR3或抗髓過(guò)氧化物酶抗體進(jìn)行確定，陽(yáng)性的免疫熒光試驗(yàn)很少有用。在大部分病例中，組織病理學(xué)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。ANCA測(cè)定陰性不能排除ANCA相關(guān)性血管炎，因?yàn)?0ANCA相關(guān)性血管炎患者中10（依賴于特殊的疾?。┮苍S會(huì)ANCA陰性。臨床上未提示疾病活躍時(shí)，ANCA存在不能暗示需要持續(xù)治療。在疾病活躍ANCA陽(yáng)性的患者中，ANCA持續(xù)陰性可提供安心但不能保證疾病是不活躍的。如果疾病活躍在某些患者中出現(xiàn)，他們通常是有限的。在合并有ANCA試驗(yàn)陰性的臨床靜止期之后ANCA再次變成陽(yáng)性的患者，有疾病活躍的危險(xiǎn)。第14頁(yè)，共63頁(yè)。血管炎的臨

6、床表現(xiàn)發(fā)熱和體重下降:最常見(jiàn),并是最初表現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎皮損 肌肉胃腸道 呼吸道：惟妙惟肖地模擬肺部感染和肺結(jié)核周圍神經(jīng)病變 腎臟：毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎 第15頁(yè)，共63頁(yè)。血管炎皮膚損害 明顯的紫癜，水皰大皰疹損害，丘疹，潰瘍，指栓塞和甲下線狀出血。 第16頁(yè)，共63頁(yè)。血管炎鼻部病變 鼻中隔侵蝕，鼻中隔穿孔，或者在多數(shù)患者中，鼻梁塌陷即“鞍鼻畸形” 第17頁(yè)，共63頁(yè)。肺部表現(xiàn)空洞結(jié)節(jié)肺泡出血第18頁(yè)，共63頁(yè)。血管炎的基本病理改變血管纖維素樣壞死炎性細(xì)胞浸潤(rùn)微動(dòng)脈瘤個(gè)別有肉芽腫病變第19頁(yè)，共63頁(yè)。 第20頁(yè)，共63頁(yè)。血管炎病理第21頁(yè)，共63頁(yè)。血管炎病理局灶或彌漫毛細(xì)血管外

7、壞死性腎小球腎炎 中動(dòng)脈炎伴肉芽腫性炎性反應(yīng) 第22頁(yè)，共63頁(yè)。易累及腎臟的血管炎顯微鏡下多動(dòng)脈炎（MPA）Wegener肉芽腫 (WG)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎（PAN）大動(dòng)脈炎主腎動(dòng)脈型變應(yīng)性肉芽腫血管炎輕超敏性血管炎少見(jiàn)過(guò)敏性紫癜、SLE第23頁(yè)，共63頁(yè)。顯微鏡下多動(dòng)脈炎MPA 顯微鏡下多動(dòng)脈炎（MPA）是累及微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈，伴有或不伴有中、小動(dòng)脈受累的寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性血管炎，此類病人大多以血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陽(yáng)性為主要特點(diǎn)，隨著糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物強(qiáng)化治療，已成為少數(shù)經(jīng)治療可大大改善其預(yù)后的腎臟病之一。第24頁(yè)，共63頁(yè)。MPA的臨床表現(xiàn)腎臟損害：1、MP

8、A約80%累及腎臟2、臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎3、病理類型為腎小球壞死性新月體病變4、蛋白尿（ 分類計(jì)數(shù)的10 %;單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)炎非固定性肺內(nèi)浸潤(rùn)副鼻竇炎血管外嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)以上 6 條中 4 條即可診斷第41頁(yè)，共63頁(yè)。藥物誘發(fā)的ANCA 陽(yáng)性小血管炎 國(guó)外資料顯示服用丙基硫氧嘧啶( PTU) 的患者可有37. 5 %產(chǎn)生ANCA , 且可同時(shí)識(shí)別多種不同的ANCA 靶抗原,既可以識(shí)別MPO 和PR3 ,還可同時(shí)識(shí)別乳鐵蛋白、HL E、組織蛋白酶G 和天青殺素 報(bào)道誘發(fā)ANCA 陽(yáng)性小血管炎的藥物還有丙基硫氧嘧啶、肼苯噠嗪、青霉胺、別嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶 第42頁(yè)，共63頁(yè)。藥物誘發(fā)

9、的ANCA 陽(yáng)性小血管炎與原發(fā)性血管炎不同,在PTU引起的ANCA 陽(yáng)性小血管炎中以女性多見(jiàn),年齡882 歲( 44. 3 歲) ,服PTU 至小血管炎發(fā)病時(shí)間9d9 年,半數(shù)超過(guò)24 個(gè)月目前有學(xué)者認(rèn)為藥物性狼瘡實(shí)際上很可能就是藥物誘發(fā)的ANCA第43頁(yè)，共63頁(yè)。第44頁(yè)，共63頁(yè)。鑒別診斷Coodpastute綜合征當(dāng)原發(fā)性小血管炎同時(shí)侵犯腎及肺，且肺部有廣泛肺泡出血時(shí)，應(yīng)與該病鑒別Goodpasture綜合征病人血清抗腎小球基底膜抗體陽(yáng)性，而ANCA陰性，是鑒別要點(diǎn)。第45頁(yè)，共63頁(yè)。鑒別診斷急進(jìn)性腎炎(RPGN)I型及II型現(xiàn)已知原發(fā)性小血管炎導(dǎo)致的新月體腎炎 即為RPGN III

10、型(80 %RPGN IIl型為原發(fā)性小血管炎)與I、II型的鑒別關(guān)鍵在腎切片免疫熒光檢查 I型病人IgG及C3呈線條樣沉積于腎小球毛細(xì)血管壁，II型IgG及C3，呈顆粒樣沉積于腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁，而III型免疫沉積物基本陰性第46頁(yè)，共63頁(yè)。鑒別診斷 繼發(fā)性系統(tǒng)性血管炎的腎損害SLE、SHP等疾病也常侵犯腎臟，但它們各自都有自身特異的臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理及免疫病理表現(xiàn)，不難以此與原投性小血管炎腎損害鑒別第47頁(yè)，共63頁(yè)。治療現(xiàn)狀MPA可累及多個(gè)血管，在應(yīng)用免疫抑制劑前，預(yù)后較差目前國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一治療方案糖皮質(zhì)激素加細(xì)胞毒藥物聯(lián)合治療可明顯提高生存率治療分為初期誘導(dǎo)治療、鞏固維

11、持治療和復(fù)發(fā)治療第48頁(yè)，共63頁(yè)。誘導(dǎo)治療激素聯(lián)合CTX1983年Fauci首次報(bào)道以來(lái)，目前成為首選的治療方法；緩解率8590%，其中75%為完全緩解；誘導(dǎo)緩解的平均時(shí)間為12個(gè)月，少數(shù)需要2年以上。毒副作用包括：感染、骨髓抑制、性腺抑制、膀胱移行上皮腫瘤等第49頁(yè)，共63頁(yè)。誘導(dǎo)治療激素聯(lián)合CTX MPA一般病情較重，當(dāng)腎活檢以急性病變?yōu)橹鳎?采用MP+CTX“雙沖擊治療”MP(甲基強(qiáng)的松龍)1g/次，連用三天，一周后重復(fù) CTX 1g/次，每月一次，累計(jì)6-8g間歇期用強(qiáng)的松30-50mg/d病情不太重的，可用強(qiáng)的松 1mg/kg/d， 4-8周后減量當(dāng)強(qiáng)的松治療10-14天時(shí),口服C

12、TX 2mg/kg/d共12周第50頁(yè)，共63頁(yè)。維持階段的治療 MPA易于復(fù)發(fā)，因此其治療不宜過(guò)早停藥可用硫唑嘌呤長(zhǎng)期維持1-2年小劑量強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤（目前推薦）第51頁(yè)，共63頁(yè)。免疫抑制劑選擇CTXAZA：目前用于維持期證據(jù)最強(qiáng)的藥物MTXMMF萊氟米特其它：CsA等第52頁(yè)，共63頁(yè)。其他治療血漿置換用于MP+CTX治療欠佳的病例3-4L/d連續(xù)7天;同時(shí)給予強(qiáng)的松和CTX 血漿吸附特異性單克隆抗體(campath-1 H,CD4+細(xì)胞單抗)選擇性的免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）或驍悉靜注大劑量免疫球蛋白（0.4g/kg/d）終末期腎衰竭者可透析或腎移植，ANCA陽(yáng)性不影響移植腎存活

13、第53頁(yè)，共63頁(yè)?？鼓[瘤壞死因子治療 新的發(fā)展方向 依那西普(etanercept) ,這是一種可溶性的TNF 阻滯劑含有兩個(gè)類似人IgG1FC 段TNF 受體結(jié)構(gòu)域,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,實(shí)現(xiàn)對(duì)TNF 的封閉但是WGET實(shí)驗(yàn)顯示,依那西普對(duì)于緩解期ANCA 相關(guān)性血管炎的治療并沒(méi)有更多益處 仍需要更多證據(jù)支持 第54頁(yè)，共63頁(yè)。脫氧精胍菌素應(yīng)用 新型的免疫抑制劑 成功用于治療腎移植急性排斥反應(yīng)和多種自身免疫性疾病的動(dòng)物模型其作用機(jī)制并不完全清楚,目前認(rèn)為是干擾核因子的激活近年來(lái)用于治療難治性ANCA 相關(guān)性血管炎已取得一定效果 第55頁(yè)，共63頁(yè)。復(fù)發(fā)治療目前缺乏這方面循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。建議：病

14、情出現(xiàn)小的波動(dòng)（minor relapse）時(shí)，可以適當(dāng)增加激素和免疫抑制劑的劑量；病情出現(xiàn)大的反復(fù)（major relapse）時(shí)，重新開始誘導(dǎo)緩解治療。第56頁(yè)，共63頁(yè)。治療中的注意事項(xiàng)治療中，動(dòng)態(tài)觀察ANCA、MPO-ANCA滴度變化動(dòng)態(tài)觀察腎組織的病理變化，分析腎組織中炎細(xì)胞浸潤(rùn)的種類、數(shù)量、增殖狀態(tài)治療中不宜過(guò)早停藥，以免病情復(fù)發(fā)(有人治療5年后, 腎功穩(wěn)定, 尿檢正常，ANCA陰轉(zhuǎn)才逐漸停藥) 已進(jìn)行透析者，仍應(yīng)積極創(chuàng)造條件做腎活檢 腎活檢病變屬急性活動(dòng)期，主張積極治療 腎活檢組織示腎小球硬化間質(zhì)纖維化，業(yè)已形成瘢 痕狹窄等慢性病變，“積極治療”則弊多利少。第57頁(yè)，共63頁(yè)。血

15、管炎的預(yù)后皮膚血管炎預(yù)后良好累及腎、心、肺的血管炎往往病情嚴(yán)重引起急性腎功能衰竭者治療應(yīng)爭(zhēng)分奪秒主要的治療藥物為糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用第58頁(yè)，共63頁(yè)。影響預(yù)后的因素少尿、無(wú)尿，腎小球毛細(xì)血管襻嚴(yán)重壞死，新月體多且體積大，廣泛間質(zhì)纖維化和小管萎縮年齡大于50歲，血白細(xì)胞大于1610E9/L,血肌酐高于350umol/L,血壓高有神經(jīng)系統(tǒng)受累者 早診斷、早治療是關(guān)鍵第59頁(yè)，共63頁(yè)。在實(shí)踐中我們共同進(jìn)步謝謝大家Thank for your attention第60頁(yè)，共63頁(yè)。第61頁(yè)，共63頁(yè)。第62頁(yè)，共63頁(yè)。愛(ài)是什么？一個(gè)精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無(wú)。一只鳥兒飛過(guò)

16、來(lái)，停在枝上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問(wèn)道：“你愛(ài)這稻谷嗎？”“愛(ài)?！薄盀槭裁?？”“它驅(qū)趕我的饑餓?！兵B兒啄完稻谷，輕輕梳理著光潤(rùn)的羽毛?！艾F(xiàn)在你愛(ài)這稻谷嗎？”精靈又取出一束黃澄澄的稻谷。鳥兒抬頭望著遠(yuǎn)處的一灣泉水回答：“現(xiàn)在我愛(ài)那一灣泉水，我有點(diǎn)渴了。”精靈摘下一片樹葉，里面盛了一汪泉水。鳥兒喝完泉水，準(zhǔn)備振翅飛去?！罢?qǐng)?jiān)倩卮鹞乙粋€(gè)問(wèn)題，”精靈伸出指尖，鳥兒停在上面?！澳阋プ鍪裁锤匾氖聠幔课疫@里又稻谷也有泉水。”“我要去那片開著風(fēng)信子的山谷，去看那朵風(fēng)信子?！薄盀槭裁?？它能驅(qū)趕你的饑餓？”“不能?！薄八茏虧?rùn)你的干渴？”“不能。”愛(ài)是什么？一個(gè)精靈坐在碧綠的枝葉間沉思。風(fēng)兒若有若無(wú)。一只鳥兒飛過(guò)來(lái)，停在枝上，望著遠(yuǎn)處將要成熟的稻田。精靈取出一束黃澄澄的稻谷問(wèn)道：“你愛(ài)這稻