FDA藥物臨床評價中性別差異的研究

1、資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除FDA藥物臨床評價中性別差異的研究和評價指導原則介紹審評四部審評七室陳俊春 審校附加信息：I.前言本文中，F(xiàn)DA發(fā)布了其對于在藥物開發(fā)中入選男女性、按性別分析臨床數(shù)據(jù)、評價不同性別間潛在的藥代動力學差異，以及在女性中開展其他特定必要研究的期望的新指導原則。這一指導原則修訂了1977年指導原則中題為“藥物臨床評價的一般性考慮”的部分內容，原指導原則排除育齡期女性參加藥物早期研究。本文中，主管部門所指的“ 1977年指導原則”即為“臨床藥物評價的一般性考慮”。雖然新的指導原則闡述了與藥物評價過程中性別差異評價相關的特殊考慮的一些細節(jié)，但主管部

2、門把產(chǎn)品開發(fā)計劃中女性入選以及亞組差異分析的原則看作較廣義的標準，這些標準同樣適用于生物制品和醫(yī)療器械的臨床開發(fā)。新的指導原則反映了法規(guī)中所指的藥物開發(fā)規(guī)范。在過去曾經(jīng)強調某些要求，例如入選足夠數(shù)量的女性并按性別分析。但對于新的指導原則，如果申辦者已經(jīng)真正按照現(xiàn)有的指導原則開發(fā)藥物，他們在被批準后將有機會滿足新的評價數(shù)據(jù)的要求，這符合公共衛(wèi)生和法律的要求。這一新的指導原則不改變 FDA有關安全開發(fā)藥物的承諾，但給倫理委員會（IRB）、研究者和患者在決定如何最好地確保安全性提供了更大的靈活 性。II.背景A.女性參加臨床研究在過去的十年間，藥物開發(fā)過程沒有得到有關在女性中藥物作用的足夠信息的顧慮

3、逐漸增加。這一顧慮來源于多個方面。分析某些治療領域（特別是心血管疾?。┌l(fā)表的臨床試驗提示，許多研究中很少或沒有女性參加。例如 研究阿斯匹林在心血管和腦血管疾病中作用等某些較大規(guī)模的研究沒有入選女性，這一忽略讓學術界對阿斯匹林是否真正對患有這些疾病的女性有效表示懷疑。同樣，已發(fā)表的抗心絞痛藥物的研究常常很少或沒有女性參加。用于支持新藥上市申請的研究可能也存在類似的情況。此外，F(xiàn)DA注意到對月經(jīng)周期和絕經(jīng)這些女性生理方面影響的研究，以及廣泛用于女性的藥物如口服避 孕藥和全身使用的黃體激素和雌激素，對藥物作用和藥代動力學影響的研究都很少。1977 年的政策中排除育齡期女性參加早期藥物研究，導致普遍進

4、一步缺少女性參加藥物開發(fā)研究，因此有關藥物在女性中的作用方面的資料很少， 有人對此也予以關注。除了對有關政策是否妨礙就女性中藥物 治療得到足夠的數(shù)據(jù)表示擔心以外，從 1990年代的觀點來看，1977年的指導原則似乎很嚴格并有家長式作 風，實際上沒有給有關的女性研究受試者、醫(yī)生、研究者和倫理委員會留下作出判斷的余地。-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除當FDA藥物開發(fā)者和學術界面臨各種人口統(tǒng)計學、疾病相關因素和患者個體相關因素多樣性而導致子 集人群中對藥物反應的不同，從而越來越多地關注治療個體化的需求時，就產(chǎn)生了有關藥物在女性中作用方面的數(shù)據(jù)是否足夠的顧慮

5、。最佳地使用藥物需要識別這些因素，從而相應地調整劑量、進行相應的合并治療或監(jiān)測。由于藥物藥代動力學（即血漿或其他部位藥物濃度作為時間的函數(shù)）或藥效學（人體對特定藥物濃度的反應）的差異，可產(chǎn)生亞組特異性的治療反應差異。B.患者中的藥代動力學和藥效學差異藥代動力學重要差異可源于許多因素：.許多人口統(tǒng)計學特征可影響藥代動力學參數(shù)：年齡較大的人腎功能減退的可能性較大，腎功能減退可導致經(jīng)腎臟排泄藥物的蓄積；年齡較輕的人茶堿代謝較快；不同民族代謝性異常如慢乙?；虶6P呦乏的患病率不同；女性中某些物質的代謝速度不同于男性（例如她們代謝乙醇和昂丹司瓊的速度較慢）。.所研究疾病以外的疾病可能會影響許多藥物的藥

6、代動力學：腎臟疾病可降低藥物經(jīng)尿液排泄的能力； 肝臟疾病可干擾藥物的代謝或干擾藥物經(jīng)膽汁排泄。.其他藥物的存在可導致藥代動力學相互作用；奎尼丁和氟西汀抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪以及其他許多經(jīng)細胞色素P450 2D6 （月瓜唯咤羥化酶）代謝藥物的代謝；酮康陛和紅霉素抑制特非那定的代謝。這些情況 下，代謝被抑制的藥物即使其給藥劑量保持不變，仍可出現(xiàn)中毒性血藥濃度。.此外，各個受試者間的其他差異可影響藥代動力學。例如：身材較小或肌肉量較少的患者在給予指定劑量后可能會導致血藥濃度偏高。經(jīng)確證的亞組人群藥效學差異較少，但已經(jīng)有所發(fā)現(xiàn)，包括亞洲人對3受體阻滯劑的敏感性較高，老年人對3受體阻滯劑的敏感性較低、美

7、國黑人對腎上腺皮質提取物（ AC日抑制劑和3受體阻滯劑降血壓 作用的反應降低以及年齡較大的人對咪達陛侖的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的敏感性升高。盡管在子集人群中有許多經(jīng)確證的藥代動力學和藥效學差異的例子，但在藥物開發(fā)過程中沒有給予足夠的關注，沒有著重尋找個體間對藥物反應的這些差異，包括與性別相關的差異。就性別而言，有人提出缺少 資料可能是由于臨床試驗排除女性所致。許多研究評價了這種可能性。在1983年和1989年，F(xiàn)DA分析了新藥申請（NDA數(shù)據(jù)庫中兩個重要的人口統(tǒng)計學分組一一女性和老 年人受試者的相對數(shù)量。FDA發(fā)現(xiàn)一般而言，如考慮到所研究的人群的年齡范圍時，臨床試驗中入選的女性 和男性的比例與相應的

8、患有正在研究藥物治療的疾病的女性和男性的比例相似。會計總局（GA。又1988年至1991年被批準的藥物進行了一項較大規(guī)模的研究，基本有類似的發(fā)現(xiàn)。因此在用于治療女性中較常見（或較常治療的）疾?。ɡ珀P節(jié)炎和抑郁癥）的藥物NDA數(shù)據(jù)庫中，女性一般代表了大多數(shù)患者，而在入選臨-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除床試驗年齡范圍內主要見于男性的疾?。ɡ缧慕g痛）中女性占少數(shù)，盡管通常比例較高時可達到30喊以上。指導原則的附錄I包含了這些調查的其他詳細資料。雖然女性入選臨床試驗后期，但單就入選而言，不足以對潛在的性別差異進行充分評價。必須盡力使用這些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)這種差

9、異。FDA1988年發(fā)表的指導原則（新藥申請臨床和統(tǒng)計學內容和格式部分指導原則）要求對性別相關的治療反應差異進行分析。FDA和GAO析了 NDA以觀察這類分析是否正在進行并上報。兩項分析均發(fā)現(xiàn)在許多情況下（大約1半），未對數(shù)據(jù)進行分析以明確藥物治療反應方面是否存在性別、年齡或種族差異。缺少有關藥物治療反應的潛在的性別差異方面信息的另一原因，是缺少在女性中進行的藥代動力學研 究，即便是預期存在性別相關的藥代動力學差異或這種差異很重要時。這種類型的潛在差異有多種，包括由于絕經(jīng)或月經(jīng)周期或合并使用口服避孕藥或雌激素而導致的差異，以及因不同體脂比例和體重或肌肉量不同而產(chǎn)生的差異。C. FDA有關治療個

10、體化的指導原則自1988年以來，F(xiàn)DA采取了一些重大措施，鼓勵開發(fā)支持個體化治療的資料：.主管部門1988年題為“新藥申請臨床和統(tǒng)計學內容和格式部分指導原則”的指導原則要求分析NDA數(shù)據(jù)，以發(fā)現(xiàn)子集人群間藥物有利的治療反應（有效）和不利的治療反應（不良反應）的差異。應當常規(guī)評 價的子集人群包括人口統(tǒng)計學子集如不同性別、年齡組和種族、接受其他藥物治療的人群以及有合并疾病的人群。.在1989年題為“對可能用于老年人的藥物進行研究的指導原則”中，主管部門特別強調需要提出有 關特定人口統(tǒng)計學子集一一老年人的信息。1990 年11月1日聯(lián)邦公報（55 FR46134）中，主管部門提出修訂標簽法規(guī)（21C

11、FR201.57）,要求“老年人使用” 一節(jié)應包括有關藥物在老年人中使用的經(jīng)驗方面信息，并描述在這一人群中使用藥物時需的調 整。在1992年10月16日聯(lián)邦公報（57 FR47423 ）中，主管部門提出修訂同樣的法規(guī)以利于加入兒童用藥 的信息。D.指導原則的修改新指導原則討論了 FDA有關在藥物開發(fā)中入選男性和女性患者、按性別分析臨床試驗數(shù)據(jù)、評價不同性別可能引起的藥代動力學差異以及根據(jù)情況評價藥效學差異和在女性中開展其他具體研究的期望。1977年的指導原則排除育齡期女性參加早期藥物研究，而這一政策適用于基于1977年指導原則制定的所有藥物或疾病的具體臨床指導原則。修訂的有關臨床試驗中入選育齡

12、期女性的政策-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除A.1977年指導原則一一“藥物臨床評價的一般性考慮”1977 年指導原則還另外制定了一項政策一一臨床試驗中入選育齡期女性患者。該政策指出，一般而言 新藥的早期研究也就是I期和較早的2期研究應當排除育齡期女性。I期研究指首次在人體（通常為 但并不都是健康志愿者）內進行的研究，目的是研究藥物基本的耐受性、其代謝及其短期藥代動力學參數(shù)。除 威脅生命的疾病的某些早期研究以外，I期研究通常沒有治療目的。II期研究指研究藥物有效性的最初的對照試驗。在首次進行這類研究之前，一般沒有證據(jù)表明這種藥物在人體內有治療價值。該

13、指導原則指出，如果在 I期和早期的II期研究中收集到足夠的有關藥物療效和相對安全性的資料， 那么在隨后的療效研究也就是說在后期的2期研究和3期研究中可以入選育齡期女性，前提必須是動物致畸研究和動物生育研究的雌性部分已經(jīng)完成。政策沒有具體說明有關如何使用早期人體內安全性和療效證據(jù)以及動物生殖研究的結果，來決定女性是否參加較晚期的臨床試驗，把這些考慮留給患者、醫(yī)生和IRB對風險-受益進行評估，并隨后由 FDA審查。1977 年指導原則中，術語“育齡期女性”的定義非常嚴格，基本上指所有絕經(jīng)前生理上能夠妊娠的所 有女性，包括使用口服、注射或器械避孕方法的女性、單身女性、獨身女性以及配偶行輸精管結扎術的

14、女性。 沒有有關使用妊娠試驗以便發(fā)現(xiàn)可參加研究而無胎兒暴露風險的女性方面的規(guī)定。但1977年指導原則中還指出，當藥物準備用作挽救生命或延長壽命的治療時，育齡期女性可以在試驗早期接受研究藥物，即使未在動物中進行恰當?shù)纳逞芯俊?977 年指導原則所產(chǎn)生的影響是女性一般沒有入選 I期非治療性研究或評價療效的早期對照研究（即 早期的2期研究），除非是威脅生命疾病的研究，如獲得性人類免疫缺陷綜合征（AIDS）和癌癥。B.修訂1977年政策的原因1977 年指導原則制定的政策在主管部門內外已經(jīng)討論了多年，應當對其進行的修訂的意見越來越多。例如，1992年10月，F(xiàn)DA和食品與藥品法研究所聯(lián)合舉行了一個有

15、關女性參加FDA管理的產(chǎn)品的臨床試驗的會議，會上許多發(fā)言人描述當時由于家長式作風和過于保護而產(chǎn)生的限制，剝奪了年輕女性享有與男性和年齡較大的女性同等的機會參加早期藥物開發(fā)研究。雖然1977年指導原則未導致較后期的臨床試驗不能入選足夠數(shù)量的女性，但指導原則限制了有關女性 藥物反應方面資料的累積，而這些資料本來可用于設計II期和III期試驗，還有可能延遲性別相關的藥物效果差異的鑒定。早期排除女性還有可能以一種微妙的方式形成男性是醫(yī)藥開發(fā)的主要對象，而女性被認為是次要的這樣一種觀點。有理由認為，女性較早參與研究可使性別特異性數(shù)據(jù)用于相對較大規(guī)模的臨床研究， 使之作出相應調整（例如女性使用不同劑量或根

16、據(jù)體重調整mg/kg劑量而不是使用固定劑量）的可能性增大。-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除主管部門認為取消育齡期女性參加I期和早期的II期臨床試驗的禁令與國會為防止對這些女性產(chǎn)生不必要的歧視而做出的努力一致。例如在就業(yè)中，正如由美國最高法院在里程碑式的案例一一國際聯(lián)合會、汽聯(lián)、航空和農(nóng)業(yè)從業(yè)者、UAW訴Johnson Controls, Inc. 公司案,111S.Ct. 1196（1991）中對妊娠歧視法進行的解釋，禁止僅僅因工作環(huán)境有可能對暴露的胎兒產(chǎn)生危險而完全排除女性參加她們能夠勝任的工作。法院強調“有關將來孩子的福利應當由懷孕、生育、哺育和

17、培養(yǎng)他們的父母做出決定，而不是由雇用這些父母的雇主決定”。雖然臨床試驗開發(fā)出安全和有效的藥物的目的明顯與私人雇用明顯不同，但FDA認真注意到法院有關女性參與胎兒風險決策的立場，并認為制定臨床試驗入選女性患者的政策時考慮法院的觀點是恰當?shù)摹?C.FDA目前有關育齡期女性參加早期臨床研究的立場主管部門重新考慮了 1977年的指導原則，并得出結論應當對其進行修訂。這并不是說不顧胎兒暴露的 可能性或不關心可能的胎兒損害，而是主管部門認為：（1）排除女性參加早期臨床試驗在醫(yī)學上沒有必要，因為患者的行為和實驗室檢查可以使胎兒暴露的風險降至最低，（2）有關這一風險是否做了充分說明，最初的判斷應當由患者、醫(yī)生

18、、當?shù)氐?IRB和申辦者作出，并由 FDA進行相應的審核和指導，已計劃的研究的 其他安全性方面也是如此。 因此主管部門正在取消對育齡期女性參加早期臨床試驗的限制，這些試驗包括臨床藥理研究（例如劑量耐受性、生物利用度和作用機制研究）和早期治療性研究。應當按照醫(yī)學規(guī)范，由參加臨床試驗的女性采取恰當 的預防措施避免在臨床試驗期間妊娠、避免胎兒暴露于可能有危險的藥物。還期望女性應當就這些措施的重要性接受恰當?shù)淖稍儯Υ_保女性進入臨床試驗時未妊娠（即妊娠試驗檢測 hCG分子3亞單位為陰性），參加試驗的女性要對動物生殖研究當前的現(xiàn)狀以及其他有關藥物致畸可能性的其他信息完全知情。對于按照研究性新藥申請（I

19、ND）要求進行的所有研究，F(xiàn)DA應在審評方案時考慮所采取的預防措施是否恰當。入選持續(xù)較長時間（早期臨床研究的可能性?。┮约矮@得了有關致畸性的有意義的新信息情況下，申辦者有責任盡快將這一信息傳達給研究者以及在知情同意過程中告知研究的候選受試者。主管部門認識到FDAW這一政策變化本身不會導致醫(yī)藥公司或IRB改變他們強加給育齡期女性參加研究的限制。我們目前認為常規(guī)要求一般女性和育齡期女性入選特定臨床研究如I期研究沒有法律依據(jù)。 但正如本指導原則所指出的，主管部門期望按性別認真描述藥物的作用，F(xiàn)DA致力于取消聯(lián)邦法規(guī)對藥物開發(fā)早期階段入選女性的無必要的限制。主管部門相信倫理、社會、醫(yī)學、法律和政治力量

20、的相互作用，將允許女性 更多地參與臨床試驗的早期階段。在某些情況下，需要女性參加早期研究可能是有依據(jù)的。當所研究的疾病嚴重并且可累及女性，特別是正在開發(fā)用于這種疾病的一種有前景的藥物并且按照FDA加急批準或提前使用程序可以迅速得到藥物時，可-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除以要求女性受試者參加臨床試驗的早期階段。當這種藥物通過擴大使用機制（例如治療IND或平行追蹤）或按照E小節(jié)的程序迅速上市（因在最早的對照試驗中顯示對存活率或不可逆發(fā)病率有效果），在醫(yī)學上一定要研究可能接受這種藥物的整個人群的代表性樣本，包括男女性的代表。在這種情況下，臨床方案不能對女

21、性參加研究設定不必要的限制。主管部門提出本指導原則代表了當前藥物臨床評價的立場。本指導原則不約束主管部門，不為任何人也不代表任何人創(chuàng)造或賦予任何權利、特權或利益。IV.意見有興趣者可以在 1999年11月19日或之前向 Dockets Management Branck（地址見前文）遞交有關本指導原則的書面意見。所有意見應當遞交2份，個人例外，可以遞交 1份。意見應當按本文題頭括號中的docket號標識。收到的意見可能會在上述辦公室于周一至周五的9am至4Pm被審閱。這些意見會被用于確定是否需要修改或修訂指導原則。新的指導原則替代1977年指導原則涉及育齡期女性的部分。新指導原則有關性別差異的

22、文本如下：藥物臨床評價中性別差異的研究和評價指導原則I.前言美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）指出本指導原則代表了人體內藥物臨床評價的當前立場。本指導原則不約束主管部門，不為也不代表任何人創(chuàng)造或賦予任何權利、特權或利益。藥物開發(fā)計劃中入選女性的原則以及本指導原則中列出的亞組差異的分析也適用于生物制品和醫(yī)療器械的 臨床開發(fā)。A.摘要一般而言，藥物被批準之前應當在代表藥物上市后可能接受這種藥物的所有患者的受試者中進行研究。雖然多數(shù)情況下，在人群的人口統(tǒng)計學（年齡、性別、種族）子集和其他（合并疾病、合并用藥）子集中， 藥物的表現(xiàn)在性質上相似，但有許多量上的差異，例如量效反應、最大效應或不良反應的風險

23、。認識到這些 差異可以更安全和更有效地使用藥物。罕見的情況下，也可有質上的差異。與整個人群一樣全面地評價整個人群的子集是非常困難的，但申辦者應當在研究中入選整個范圍的患者、進行恰當?shù)姆治鲆栽u價他們所研究的患者中可能的子集差異、研究患者子集中可能的藥代動力學差異，并進行有針對性的研究以發(fā)現(xiàn)很可能存在的、現(xiàn)有數(shù)據(jù)提示的并且是如果存在則特別重要的子集藥效學差異。研究方案還應當提供恰當?shù)念A防措施以免胎兒暴露于有潛在危險的藥物。如果動物數(shù)據(jù)提示對生育力可能有影響如精子生成減少，可能需要人體內特殊研究以評價這種可能的毒性。-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除B.基本

24、觀察以下一般和結論是提出本指導原則建議的基礎.對藥物反應的差異包括性別相關的差異，可源于藥代動力學差異（也就是藥物吸收、排泄、代謝或分 布方式的差異）或藥效學差異（即對血液或其他組織中某一藥物濃度的藥理學或臨床反應的差異）。.性別相關的藥物作用差異可以有各種來源。其中有一些與性別相關，例如內源性和外源性激素的影響。但性別相關差異的產(chǎn)生也可能不是由于性別本身所致，而是由于特定特征的發(fā)生率（例如身材小、合并 肝病或合并藥物治療、習慣如吸煙或飲酒）因性別而不同，即使這些特征可以見于男性和女性。因此對男性 和女性患者進行恰當?shù)墓芾硇枰t(yī)生知道可能影響藥物藥代動力學的所有因素。最好在目前有一種方法能識別

25、所有這些因素。理解不同因素如何影響藥代動力學，可以顯著提高我們正確治療男性和女性患者的能力。.由于許多實際的和理論的原因，對潛在的性別相關的治療反應方面的差異進行評價，重點首先應當是對潛在的藥代動力學差異進行評價。已知存在這些差異，至少到目前為止已確證的差異比確證的藥效學差異更常見。而且，藥代動力學差異相對較容易被發(fā)現(xiàn)。一旦建立了某種藥物及其代謝產(chǎn)物的可靠測定方法（在 藥物開發(fā)早期階段幾乎總是有這些測定方法），那么就有了相應的技術，可評價性別相關的或其他亞組相關的藥代動力學差異。正式的藥代動力學研究是回答有關特定亞組問題的一種方法。另一種方法是使用一種篩查技術即“藥代動力學篩查”（見“對可能用

26、于老年人的藥物進行研究的指導原則”） 。在II期和II期研究人群中進行的藥代 動力學篩查，可顯著提高檢測出亞組人群和個體間藥代動力學差異的能力，即使這些差異是預料之外的。通過從II期和III期研究大多數(shù)或所有患者中獲得少數(shù)血藥濃度測定結果，有可能檢測出個體中明顯非典型 的藥代動力學行為，如月瓜唾咤慢代謝者，以及子集人群如不同性別、年齡和種族或有特定基礎疾病或合并治療的患者的藥代動力學差異。這種篩查還可以檢測出兩種因素如性別和年齡的相互作用。子集人群間藥代動力學差異評價相對較容易，而建立多數(shù)臨床反應與藥物劑量或藥物血藥濃度之間精確的相關性較難，而觀察兩個亞組間藥效學差異時通常需要建立這種精確的相

27、關性。強調藥代動力學評價的最后一個原因是必須進行藥代動力學評價以便能夠評價藥效學差異或相關性。只有各組血藥濃度相當，并且合情合理，才有可能評價組間藥效學差異或建立血藥濃度-反應之間的相關性。因此必須獲得足夠的藥代動力學數(shù)據(jù)，以便讓研究者使用合理的劑量，在需要比較的子集中得到相似的血藥濃度，或者對血藥濃度調整至相似的子集進行比較。.目前經(jīng)確證的有臨床意義的性別相關的藥效學差異的數(shù)量還很少，進行正式的藥效學/療效研究研究以檢出這些差異還很難，具體取決于臨床終點。因此沒有必要常規(guī)開展這些研究。但1988年題為“新藥申請臨床和統(tǒng)計部分的格式和內容指導原則”的指導原則中指出，按性別分析入選了男性和女性的

28、臨床試驗并-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除不困難。特別是如果進行這些分析時每例患者都附有血藥濃度數(shù)據(jù)時，則可以檢測出與性別相關的重要的藥效學/療效差異。 C.臨床研究中入選男性和女性入選臨床試驗的患者一般應當反映藥物上市后將要接受這種藥物的人群。因此對于多數(shù)藥物，臨床試驗中應當入選足夠數(shù)量的男女性代表，以便能夠檢測出藥物反應方面有臨床意義的性別差異。雖然在早期階段因可能使治療評價較困難的特征（例如合并治療的患者），需要排除某些患者，但這種排除通常要在后來的 試驗中盡快取消，以便能檢測出藥物-藥物間和藥物-疾病間的相互作用。因此舉例來說，排除使用口服避

29、孕 藥或雌激素替代的女性通常是不合理的。而相反，應當讓她們入選，并評價使用這些藥物與不使用這些藥物的患者之間反應的差異。進行藥代動力學相互作用研究（篩查方法）以觀察合并治療所產(chǎn)生的相互作用也有 一定價值。通常男女性患者應當入選同一臨床試驗。這樣可以在研究中直接對不同性別進行比較。但某些情況下， 在單一性別中進行研究可能比較合理，例如評價月經(jīng)周期各階段對藥物反應的影響。雖然III期試驗中收集到的臨床或藥代動力學數(shù)據(jù)可提供性別相關差異的證據(jù)，但獲得這些數(shù)據(jù)的時間可能太晚，而不能對核心對照試驗產(chǎn)生任何影響。因此鼓勵在臨床開發(fā)的最早期，特別是早期藥代動力學研究中入選女性，以便使性別差異的數(shù)據(jù)用于更精確

30、地設計以后的試驗。請注意1977年題為“藥物臨床評價的一般性考慮”的指導原則中有關育齡期女性參加I期和早期II期臨床試驗的嚴格限制已被取消。生物等效性試驗中常規(guī)排除女性是沒有法規(guī)或科學依據(jù)的。但對于某些藥物，月經(jīng)周期內的變化可能會增大受試者自身的差異。這些差異可能與激素介導的代謝或體液平衡相關。鼓勵生物等效性試驗的申辦者評價現(xiàn)有的有關試驗藥物和相關藥物的藥代動力學和代謝方面的資料，以明確月經(jīng)周期中藥代動力學差異的顧慮是否有依據(jù)。如果現(xiàn)有的數(shù)據(jù)確實提出這種顧慮，那么應當采取措施減小或校正這種差異，例如每種藥物在月經(jīng)周期相同的階段給藥或入選數(shù)量更多的受試者。鼓勵申辦者收集有助于理解激素變化和藥代動

31、力學相關性的數(shù)據(jù)。 D按性別分析療效和不良反應FDA 指導原則中有關 NDA臨床和統(tǒng)計部分要求對療效、不良反應、量效關系以及如有可能血藥濃度-反應關系進行分析，以發(fā)現(xiàn)以下因素的影響：（1）人口統(tǒng)計學特征如年齡、性別、種族，（2）其他相關特征，如身材大?。w重、標準體重、脂肪量）、腎功能、心功能和肝功能狀態(tài)、有無合并疾病、有無合并用藥包 括酒精和尼古丁。特定特征的這些子集分析，對于單個研究以及療效和安全性的綜合分析，都應當進行這種 分析以明確性別的影響。具體特征的這些子集分析預期只能檢測到相對較大的性別相關的差異，但一般而言小的差異可能沒有臨床意義。這些分析的結果可能會提示需要在男性或女性或其他

32、患者子集中進行較為正式-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除的量-效反應或血藥濃度-反應關系的研究。根據(jù)發(fā)現(xiàn)的程度或這些發(fā)現(xiàn)可能的重要性（例如對于治療指數(shù)小的藥物，它們可能較重要），可以在藥物上市前或上市后進行這些附加的研究。E.在男性和女性中確定藥物的藥代動力學對于經(jīng)腎臟排泄的藥物而言，對藥代動力學有較大影響的最常見因素為腎功能，而對于經(jīng)肝臟排泄的藥物則是肝功能；作為藥物常規(guī)開發(fā)的一部分應當對肝腎功能進行直接評價。其他亞組特征如性別對藥代動力學的影響可以通過 1988年題為“對可能用于老年人的藥物進行研究的指導原則”的指導原則中所描述的 藥代動力學篩查方

33、法，或特定性別或年齡組中正式的藥代動力學研究進行評價。使用特定藥代動力學研究或藥代動力學篩查時，應當確定男性和女性中藥物的藥代動力學參數(shù)。一般而言，謹慎的做法是在開展確定的對照試驗之前，至少進行預試驗以發(fā)現(xiàn)較大的藥代動力學差異，以便可以檢測出需要不同給藥方案的差異。對于治療指數(shù)小的藥物，僅僅是較小身材的女性就足以需要調整劑量；而對 于動力學非線性的藥物，身材較小的女性中mg/kg劑量略有增加時，即可使藥物血藥濃度產(chǎn)生較大的差異，因此這些預試驗特別重要。性別還可以與其他因素如年齡產(chǎn)生相互作用。應當探討這些相互作用的可能性。在藥物開發(fā)過程中應當考慮的與女性特殊相關的3個藥代動力學問題為：（1）月經(jīng)

34、狀態(tài)對藥物的藥代動力學參數(shù)的影響，包括絕經(jīng)前和絕經(jīng)后患者的比較以及月經(jīng)周期內變化的評價；（2）合并補充雌激素或使用全身避孕藥（口服避孕藥、長效孕酮）對藥物藥代動力學參數(shù)的影響；（3）藥物對口服避孕藥的藥代動力學參數(shù)的影響。在具體情況下需要研究哪一項取決于藥物排泄、代謝和其他藥代動力學特性，以及量效曲線的陡度。月經(jīng)周期中激素狀態(tài)可影響血漿容量以及藥物的分布容積（進而影響藥物的清除率）。某些細胞色素 P450酶的活性可能會受雌激素水平的影響，此外，老年人中，男性中這些微粒體氧化酶活性降低可能要比 女性中明顯?？诜茉兴幫ㄟ^顯著抑制肝代謝而導致藥物（例如丙咪嗪、地西泮、甲氨二氮卓、苯妥英、咖 啡因和

35、環(huán)抱素）的清除率降低?？诜茉兴幰部赏ㄟ^誘導藥物（例如對乙酰氨基酚、水楊酸、嗎啡、勞拉西 泮、替馬西泮、奧沙西泮和氯貝丁酯）的代謝而增加清除率。某些抗驚厥藥物（卡馬西平、苯妥英）和抗生 素（利福平）可降低口服避孕藥的效果。性別和性別相關特征（例如使用口服避孕藥）的許多潛在相互作用 可以采用藥代動力學篩查進行評價。在某些情況下需進行特殊研究。F.性別特異性的藥效學研究由于經(jīng)確證的藥效學方面人口統(tǒng)計學差異似乎相對罕見，沒有必要在每個性別中單獨進行藥效學/療效研究。但應當按照 NDA臨床和統(tǒng)計學部分指導原則中的提示，在臨床試驗數(shù)據(jù)中按性別進行分析，以尋找這些差異的證據(jù)。與完全在一個性別中進行的研究相

36、比，對這些涉及男性和女性的對照試驗進行分析檢測出差異的可能性更大。經(jīng)驗顯示采用這種方法可以檢測出性別差異。-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除如果按性別的分析提示有性別相關的差異，或者這種差異特別重要，例如治療指數(shù)低，應當進行其他正式研究以尋找男性和女性血藥濃度 -反應曲線的這種差異。即使根據(jù)按性別的分析沒有特定的顧慮，如果已經(jīng)有測定的藥效學終點如血壓或室性早搏率，以及如果有整個人群的很好的量效關系，那么在關鍵的臨床試驗中從子集人群（例如男性和女性）中建立量效數(shù)據(jù)。G.入選育齡期女性的臨床試驗的注意事項臨床研究中應當采取恰當?shù)拇胧┮苑乐固阂馔獗┞队谟袧?/p>

37、在毒性的藥物，并告知受試者和患者可能的風險以及需要注意的事項。在各種情況下，知情同意書以及研究者手冊應當包含現(xiàn)有的關于胎兒毒性潛在風險的所有資料。如果動物生殖研究已經(jīng)完成，則應當介紹其結果并解釋這些結果對于人類的意義。如果這些研究尚未完成，應當提供其他恰當?shù)馁Y料，例如相關結構或藥理作用的藥物的胎兒毒性的一般評價。如果沒有相關資料，那么知情同意應當清楚地提出胎兒風險的可能性。一般而言，在育齡期女性大規(guī)模暴露前（即通常在 II期研究結束和各種擴大納入計劃執(zhí)行前），應當完成生殖毒理研究。除了準備研究妊娠期間藥物作用的臨床試驗以外，臨床方案還應當包括最大限度降低胎兒暴露于研究藥物的可能性的措施。這些措

38、施應當常規(guī)包括提出藥物暴露期間（可能超出研究的時間）使用可靠的避孕（或禁欲）方法、使用妊娠試驗（3 -HCG于研究給藥開始前檢測出無可疑的妊娠，以及研究時限（短期研究較容易）與月經(jīng)相符或在月經(jīng)后立刻進行。女性受試者應當轉診給知道如何選擇或使用避孕方法的研究醫(yī)生或其他咨詢者。II.對生育力的潛在影響如果在實驗動物中觀察到生殖器官或它們的功能異常（精子發(fā)生或排卵），臨床研究中入選生育年齡的患者的決定應當根據(jù)仔細的風險 -受益評價，考慮異常的性質、誘發(fā)這些異常所需的劑量、不同動物中這些發(fā)現(xiàn)的一致性、所治療的疾病的嚴重程度、藥物可能的重要性、能否獲得其他治療以及治療的療程。如果動物中顯示藥物有生殖毒性

39、，那么有生育能力的患者入選研究時，臨床研究中應當進行恰當?shù)谋O(jiān)測和/或實驗室檢查以便檢測出這些作用。通常需要長期隨訪以評價人體內這些藥物的作用。附錄II.女性參加新藥申請（NDA臨床試驗的調查近年來FDA于1983年和1989年以及會計總局 （GAO于1992年幾次評價了 ND峨據(jù)庫中女性參加研究的程度。總體上，性別大致代表了所研究的年齡組中藥物治療的疾病中根據(jù)性別預測的患病程度。男性和女性中相對患病率隨年齡而發(fā)生變化。例如考慮到女性參加抗心絞痛藥物研究，幾乎所有需要嚴格平板試驗的心絞痛研究中的患者都小于 75歲，并且大多數(shù)小于 65歲。雖然女性最終在 60多歲、70多歲和80多歲出-完整版學習

40、資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除現(xiàn)有癥狀的冠心病與男性這一疾病的患病率相似，但她們在40多歲、50多歲和60歲以后最初幾年受累的可能性低于男性。因此主要由50-65歲人群構成的抗心絞痛藥物總的 ND峨據(jù)庫含有的男性患者比例明顯高 于女性。試驗中盡力入選更多高齡患者例如 70多歲和80多歲的患者，從而使抗心絞痛藥物試驗中女性患者 的比例增加。以下描述FDA和GAM查的結果。其中還包括最近被批準或遞交的抗抑郁藥 NDA勺性別分布分析。進行 這一分析是為了評價常常聽到的主張一一盡管抗抑郁藥物廣泛用于女性，但這類藥物研究主要（甚至無例外地）在男性中進行。A.1983年調

41、查開展這項調查主要是為了評價 NDA中老年人入選情況，調查觀察了 11個等待審批的NDA中患者的年齡 和性別患病率。選才i ND端因為它們容易獲得并且不需要在貯藏的資料中查找，數(shù)據(jù)由FDA工作人員從等待批復的申請材料中獲取。1個例子中（雷尼替?。?，數(shù)值僅代表了國內患者的 1個主張，導致患者數(shù)量較少； 更多的患者（那些入選外國研究的患者或有其他主張的研究）可用于安全性評價。表1顯示了這項調查的結果。不出所料，非管體類抗炎藥（NSAID）主要在女性中研究，因為關節(jié)炎特別是類風濕性關節(jié)炎在女性中較常見。對于佐美酸這種除關節(jié)炎以外還專門在疼痛患者（無性別差異）中進行研究的藥物，這種優(yōu)勢不那么突出。催眠

42、藥物（三陛侖）和抗生素（頭抱哌酮和奈替米星）在大致相等比 例的男性和女性中研究。入選維拉帕米用于心絞痛、布美他尼用于心衰的NDA思者人群中大約 2/3為男性，大約2/3的患者小于60歲，這一年齡組男性心絞痛和心衰的患病率高于女性。大于 70歲的患者（代表了 10%美他尼,患者和7淵維拉帕米患者）中，性別分布大約相等（維拉帕米研究中女性占49%布美他尼研究中女性占45%。雷尼替丁治療十二指腸潰瘍（主要見于男性的一種疾?。┑难芯恐?，入選的患者中大約 75%；男性。這種藥物的其他適應證如胃潰瘍中，預期也有性別分布的差異。這項調查中2種抗癌藥物主要在只見于男性的疾病一一前列腺和睪丸癌中進行。B.198

43、9年調查為避免可能的選擇偏倚，調查了 1988年所有被批準的藥物；這一次是由申辦者提供數(shù)據(jù)。FDA要求他們提供反映最后一次安全性更新中“用于安全性分析的主要數(shù)據(jù)庫”的數(shù)據(jù)，并要求排除I期受試者/患者。申辦者給出了所有患者的或僅接受試驗用藥的患者數(shù)據(jù)；性別暴露量估計值未明顯受這一差異的影響。表2顯示了 1989年對1988年批準的20種藥物中12種藥物的調查結果。由于申辦者對研究中獲得的小 量人群中性別的分布幾乎沒有進行控制，因此4種孤兒藥品從這項調查中刪除（硫普洛寧用于預防胱氨酸結石；乙醇胺油酸酯用于食管靜脈曲線；異環(huán)磷酰胺，睪丸癌的三線治療；美司鈉，異環(huán)磷酰胺誘發(fā)的出血性 膀胱炎的預防藥物）

44、。還刪除了3種單劑使用的造影劑（但這些藥物納入了1992年GAO勺調查）和未獲得-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除性別分布的一種局部用藥物（奧昔康陛乳膏）。同樣，抗炎藥物（雙氯芬酸）主要在女性中研究（超過 2/3的患者），用于蛛網(wǎng)膜下腔出血（也是一種 主要見于女性的疾病）后血管痙攣的尼莫地平也如此。培高利特（一種用于帕金森病的藥物）、阿司咪口坐（一 種抗組胺藥物）和奧曲肽（一種用于類癌腫瘤癥狀的藥物），大約在相同比例的男性和女性患者中進行了研 究。心血管藥物尼卡地平（心絞痛和高血壓）和卡替洛爾（高血壓）的研究分別入選了59呢口 67%勺男性，反映了在所

45、研究的相對較年輕的患者人群中（2/3患者年齡小于60歲），心絞痛主要見于男性，高血壓也可能如此。尼扎替丁和米索前列醇廣泛深入地在十二指腸潰瘍（主要見于男性的疾?。┲醒芯浚渲写蠹s 70%勺患者為男性，盡管米索前列醇被批準用于不同的主張。頭抱替安（一種靜脈用抗生素）主要在老年患 者（65歡于60歲；36煙于70歲）中進行研究；大約 2/3患者為男性，其原因不明。外用藥主要在年輕人 群（大約90階齡小于60歲）中進行研究，以男性較常見。某些癬感染（股癬和腳癬）男性中較常見，是 蔡替芳研究中男性比例高（72%）的原因。Photoplex在較多男性（63%中進行研究的原因不明。 C. GAO調查199

46、2 年GAO析了從1988年1月至1991年6月所有批準的 NDA勺性別、年齡和種族分布。采用向申 辦者發(fā)送每種藥物的問卷調查表的方式來收集數(shù)據(jù)。僅索要國內研究中藥物開發(fā)期間接受試驗用藥的患者數(shù)量，將患者按性別、年齡（15歲、15-49歲、50-64歲、65歲）和種族分類。年齡分布數(shù)據(jù)允許單獨對育 齡期女性進行分析（這里采用的是年齡15-49歲的女性）。獲得了 53種藥物（63種在3.5年期間被批準的藥物中，4種擬用于單個性別，6種申辦者未提供或提供不可用的問卷調查表，因此刪除）的數(shù)據(jù)。GAO 調查結果見表3A和3B,分別顯示II期和III期研究的患者。表中顯示了整個數(shù)據(jù)庫和 15-49歲年

47、齡組的性別分布。對于抗炎藥物、抗感染藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)/麻醉藥物、局部用藥、抗組胺藥和抗腫瘤藥物，女性占所研究的患者 40%或以上，偶爾有例外。最為顯著的例外是甲氟唾，僅11%勺患者為女性。出現(xiàn)這種情況是因為甲氟唾治療瘧疾的主要研究是在泰國軍人中進行的。對于抗?jié)兯幬铮ㄊ改c潰瘍，主要見于男性的疾病，是尼扎替丁、奧米拉陛和米索前列醇研究的主要疾?。?，女性非常一致地代表少于40%勺患者，但在用于治療潰瘍性結腸炎的奧沙拉嗪研究中，女性占患者的55% （潰瘍性結腸炎多見于女性）。女性始終占心血管疾病的研究人群40蛆下，這一人群包括用于評價診斷或評價冠心病的藥物，但尼莫地平（用于預防蛛網(wǎng)膜下腔出血后

48、痙攣）和腺昔（用于室上性心動過速）例外。對于治療室性心律失常和心絞痛（均 為冠心病常見后果）的藥物，女性的比例從15% （芳普地爾，用于無反應性心絞痛）至 20-30% （普羅帕酮、莫雷西嗪和莫地卡尼），反映了較年輕的女性中冠心病的發(fā)生率較低以及研究中多數(shù)患者的年齡小于60歲。高血壓藥物（卡替洛爾、多沙陛嗪、尼卡地平、伊拉地平、Ramapril、口比那地爾）研究入選了 27-42%女性患者。在某些情況下，這些藥物用于評價其他主張，例如心絞痛或心衰，在所研究的年齡組中這些疾病以男-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除性為主。對于所有抗高血壓藥物，國內數(shù)據(jù)庫中

49、至少有 290例女性，足以檢測出治療反應方面顯著的性別差異。值得關注的是沒有觀察到 15-49歲年齡組與整個人群相比女性所占患者比例較低的趨勢。因此這些數(shù)據(jù)未提示育齡期女性參加早期臨床試驗的限制需要延續(xù)到II期后期或3期試驗。D.抗抑郁藥很偶然，這些調查沒有包括任何抗抑郁藥物，這一類藥物常常被提到需要在女性中研究，因為女性常常使用抗抑郁藥，并且這些藥物與月經(jīng)周期有可疑相互作用。表4顯示參與舍曲林和帕羅西?。?種最近被批準的抗抑郁藥）以及明年很可能被批準的2種藥物的受試者性別。正如根據(jù)過去經(jīng)3所預期的，女性代表58-65%的患者。II. 表表1:卻知例效占急效的百分比火性男性抗炎：W 喏1區(qū)(_

50、 OrafleK .軻普芬(Oiudis)3446E7517(*6460我32司心血管,法團驊（痛定1E1D 跋：6276472催眠藥：三峰i海爾禪）心4&Q51抗生素：工施朝（找鐐必1宗萍札星f力旗先11958337651434S57摘治麻冒后替一1菩得冒1932377優(yōu)詹前列腺、鼻）： 受川端林dLumE 段札花音加1;逑&1心3E725917ItS3K4-完整版學習資料分享資料內容僅供您學習參考，如有不當之處，請聯(lián)系改正或者刪除占愿救的百分比例數(shù)史性男性抗知雙氯芥酸f排他秣1S175勢31心四管f胞而首 用卡地平卡地尼） 卡哲洛爾Cirtrnf尼急地二（用其通）中應 1536 13n4133C4分6736尼扎替一 f堂稀iK寶前列醵cyioc創(chuàng)）0063 時盯?1236972抗生春頭抱替熨（Ctiidm：&443i67抗帕金森