臨床科研設計(詳細知識點總結)

1、臨床科研設計（1）臨床科研設計緒論一、臨床研究的概念：二、臨床研究方法學的核心三、臨床研究設計對誤差的控制四、醫(yī)學統(tǒng)計學知識回顧1臨床醫(yī)學研究是以人為研究對象，尤其是以患者為研究對象，其最基本的出發(fā)點在于闡明疾病的病因、診斷、治療、預防、自然病程及其預后等方面的重要問題，從而認識疾病的本質(zhì)，并進行有效防治，達到保障人類健康和促進醫(yī)學科學進步的目的。2臨床研究的共同特點：個體差異大，實驗條件不易控制臨床研究涉及醫(yī)德與倫理學問題臨床研究的內(nèi)容廣泛，涉及的學科眾多3臨床研究的基本程序科研假說：選題證明假說的過程：設計；觀察和實驗；資料整理和數(shù)據(jù)分析；總結Note：有什么樣的設計，就會對應什么樣的數(shù)據(jù)

2、分析；需要做什么樣的分析，必須提前做好相應的設計；臨床研究的基本要素研究因素：研究對象：效應指標5臨床研究的基本原則對照原則：隨機、均衡原則：重復原則研究對象分組依據(jù)研究因素（隊列研究、隨機對照試驗）效應指標（描述性研究）研究對象（診斷試驗、病例對照研究）重復多少是合適的？樣本量太少，不能得出有統(tǒng)計學的意義的結果。樣本量太多，資金、工作量、病人來源、周期、倫理等不許可。權衡的方法一一樣本量估算8臨床研究方法學的核心DME（design、measurement、evaluation）-_.-設計（選題、設計）測量（觀察和實驗）評價（資料整理和數(shù)據(jù)分析、總結）9設計的主要內(nèi)容：痢釗對脛旳丸1111

3、+1.科研目的和理論假設的成立2.確立研究設計方案3.研究對象的選擇4.估算合適的樣本量+4-4+5確定研究的觀察指標和觀察期限6.確定正確的資料分析方法+7.嚴格的質(zhì)量保證措施1111+1.科研目的和理論假設的成立這個過程也稱之為選題和立題的過程。選題的過程涉及到文獻檢索，查閱領域的學術進展、前人的研究基礎。同時要注意收集相關的參數(shù)，比如其它類似研究、本研究所用到的對照組措施的療效資料等，為樣本量估算做準備。2確立研究設計方案3研究對象的選擇（診斷標準；納入標準；排除標準）一定診斷標準確定研究的目標人群和目標人群總體，按照研究設計所規(guī)定的納入和排除標準募集合格的研究對象樣本，以確保研究對象的

4、可靠性。4.估算合適的樣本量樣本量估算的依據(jù)、具有研究指標的總體均數(shù)卩、總體率冗的估計值；、第I類錯誤的概率、第II類錯誤的概率卩；、總體標準差。；(5)、容許誤差或檢驗的差值3。確定研究的觀察指標和觀察期限根據(jù)研究目的確定用于評價的指標，并制定這些指標如何測量、多長時間測量一次等。觀察指標及觀察期限的確定，必須結合統(tǒng)計分析計劃，進行周密考慮。如果在統(tǒng)計分析階段發(fā)現(xiàn)少收集了某些指標或某指標的某個時間點，那一切都晚了。確定正確的資料分析方法根據(jù)資料特征選擇正確的資料分析方法。這個階段其實就是統(tǒng)計分析計劃階段。在思考這一部分內(nèi)容的時候，要回推到前面幾個部分，檢查前面幾個部分是否給統(tǒng)計分析計劃提供了

5、足夠的支持。嚴格的質(zhì)量保證措施要有控制各種偏倚和混雜的措施。測量、評價測量是指研究者使用科學的方法和技術來發(fā)現(xiàn)和度量發(fā)生在環(huán)境中和人體中的某些效應。使用敏感的、準確的測量方法和技術，對獲得真實可靠的資料至關重要。評價:研究結果的統(tǒng)計分析和評價臨床意義的評價研究結果的經(jīng)濟學評價研究項目的綜合評價臨床科研中對誤差的控制機遇；偏倚；交互作用(1)機遇：由于生物個體間存在差異，即使研究者從總體中隨機無偏抽樣，并排除了各種偏倚，所得樣本與總體的情況也不會完全一致，這種由于抽樣的隨機性引起的偶然的代表性誤差，稱為隨機誤差，抽樣誤差或者機遇。即由于非研究因素影響造成的一類不恒定的、隨機變化的誤差，是不能完全

6、避免而盡量減少的誤差。影響機遇的因素：總體單位的標志值的差異程度樣本單位數(shù)的多少抽樣方法機遇的控制方法增加樣本例數(shù)。選擇合適的抽樣方法。常用的概率抽樣方法單純隨機抽樣系統(tǒng)抽樣整群抽樣分層抽樣各種抽樣方法的抽樣誤差規(guī)律是：整群抽樣三隨機抽樣三系統(tǒng)抽樣三分層抽樣。實際問題中，常常把兩種或幾種抽樣方法結合起來使用，如分層整群隨機抽樣等。單純隨機抽樣是把調(diào)查總體的全部觀察單位進行編號，再用隨機數(shù)字表或抽簽等方法隨機抽取部分觀察單位組成樣本。隨機抽樣是最基本的抽樣方法。優(yōu)點是計算樣本數(shù)字特征比較簡單，缺點是要對所有觀察單位編號，費時費力，實際工作困難。在抽樣設計時，還必須考慮樣本容量。樣本例數(shù)過少，所得

7、指標不穩(wěn)定，推斷總體的精度差，檢驗的效能低；樣本例數(shù)過多，不但造成浪費，而且給質(zhì)量控制帶來困難。系統(tǒng)抽樣又稱為機械抽樣或等距抽樣，是把總體觀察單位按一定順序分為n個部分，從第一個部分隨機抽取第k位次的觀察單位，再從其他部分中抽取相同位次的觀察單位，由這些觀察單位組成樣本。優(yōu)點是簡單易行，容易得到一個按比例分配的樣本，抽樣誤差小于單純隨機抽樣。缺點是：系統(tǒng)抽樣抽取各個觀察單位不是彼此獨立，總體的觀察單位有周期趨勢或單調(diào)增減趨勢時，抽樣方法會出現(xiàn)明顯的偏性。實際工作中，一般按單純隨機抽樣方法估計其抽樣誤差，由于系統(tǒng)抽樣抽取的各個觀察單位不是彼此獨立，因此，對抽樣誤差的估計只是近似的。整群抽樣是把總

8、體N個觀察單位分為K個“群”，每個群包含若干觀察單位，隨機抽取k個“群”，用這些群中的全部觀察對象組成樣本。優(yōu)點是便于組織，節(jié)省經(jīng)費，容易控制調(diào)查質(zhì)量。缺點是當樣本例數(shù)一定時,其抽樣誤差一般大于單純隨機抽樣，這是因為樣本觀察單位并非廣泛地散布在總體中。為降低抽樣誤差，可采用增加抽取的“群”數(shù)，減少“群”內(nèi)觀察單位數(shù)的方法進行抽樣，即重新劃分“群”組，使每個“群”更小。整群抽樣的抽樣誤差大于單純隨機抽樣，需要增加樣本量，一般增加50%左右。分層抽樣又稱分類抽樣，先按總體人口學特征或影響觀察值變異較大的某種特征（如年齡、性別、病情和病程等）分成若干層次，再從每一層內(nèi)隨機抽取一定數(shù)量的觀察單位，合起

9、來組成樣本。優(yōu)點是減小抽樣誤差，不同的層可以采用不同的抽樣方法，不同的層可以獨立進行分析。分層增加了層內(nèi)同質(zhì)性，觀察指標的變異減小，各層的抽樣誤差減小，樣本含量相同時，標準誤一般均小于單純隨機抽樣、系統(tǒng)抽樣和整群抽樣的標準誤。缺點是當研究資料各層之間的差距小時，就不需要分層抽樣。一般說，當樣本含量足夠大時，調(diào)查患病率和相關因素，只要單純隨機抽樣即可，不一定需要事先分層。但是調(diào)查結束后處理資料時，分層統(tǒng)計分析是必要的，這是為了控制混雜偏倚。（2）偏倚偏倚是指在實際觀測過程中，由受試對象、研究者、儀器設備、研究方法、非實驗因素影響等原因造成的有一定傾向性或規(guī)律性的誤差，稱為系統(tǒng)誤差或者偏倚（bia

10、s）。例如，儀器初始狀態(tài)未調(diào)整到零，標準試劑未經(jīng)校正所致的誤差。其特點為：觀察值有系統(tǒng)性、方向性、周期性的偏離真值，可以通過嚴格的實驗設計和技術措施消除。偏倚的分類選擇偏倚-由于選入的研究對象與未選入的研究對象某些特征上存在差異而引起的誤差。如病人到哪個醫(yī)院就診；不同病種有不同的入院頻率；信息偏倚-在收集整理信息過程中由于測量暴露與結局的方法有缺陷造成的系統(tǒng)誤差混雜偏倚-研究某個因素與某種疾病的關聯(lián)時，由于某個既與疾病有制約關系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系選擇偏倚常見選擇偏倚入院率偏倚-現(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚檢出征侯偏倚時間效應偏倚志愿

11、者偏倚選擇偏倚的控制-根據(jù)研究病種特點，盡量合理地選擇研究對象-盡可能地從多家（類）醫(yī)院選擇研究對象入院率偏倚也叫Berkson（伯克森）偏倚，當利用醫(yī)院病人作為研究對象時，由于入院率的不同而導致的偏倚。不同疾?。ɑ蛲患膊〉牟煌瑏喰停┰谀骋活愥t(yī)院的就診或住院率各異，其原因是多方面的，如不同醫(yī)院的技術專長，患者所患疾病的嚴重程度，患者的經(jīng)濟狀況，以及就診方便與否等等，均可影響入院率，各種疾病的入院率不同導致研究對象某些特征上的系統(tǒng)差異?？刂疲罕M可能采用多中心研究的方法,設置較為嚴格的納入、排除標準?，F(xiàn)患病例-新發(fā)病例偏倚又稱奈曼偏倚，如果調(diào)查對象選自現(xiàn)患病例，即存活病例，可能得到更多的信息，但

12、是其中很多信息可能只與存活有關，而未必與該病的發(fā)病有關，從而高估了某些暴露因素的病因作用；另一種情況是，某病的幸存者改變了生活習慣，從而降低了某個危險因素的水平，或當他們被調(diào)查時夸大或縮小了病前生活習慣上的某些特征，導致某一因素與疾病的關聯(lián)誤差。控制-研究時明確規(guī)定納入標準為新發(fā)病例或現(xiàn)患病例，標準要統(tǒng)一。檢出征侯偏倚也稱暴露偏倚，病人常因某些與致病無關的癥狀而就醫(yī)，從而提髙了早期病例的檢出率，致使過髙地估計了暴露程度而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差?？刂?病例包括早、中、晚期時間效應偏倚（錯誤分類偏倚）對于腫瘤、冠心病等慢性疾病，從開始暴露于危險因素到出現(xiàn)病變往往經(jīng)歷一個較長的時間過程，因此那些暴露后即將發(fā)

13、生病變的人、已發(fā)生早期病變而不能檢出的人、或在調(diào)查中已有病變但因缺乏早期檢測手段而被錯誤地認為是非病例的人，都可能被選入對照組，由此而產(chǎn)生了結論的誤差?？刂?盡量采用敏感的疾病早期檢查技術-開展觀察期充分長的縱向調(diào)查志愿者偏倚有一部分人特別愿意接受調(diào)查或測試，這些人往往比較關心自身健康或自覺某種疾病，而想得到檢查機會的人。他們的特征或經(jīng)歷不能代表目標人群。由此造成的偏倚稱為志愿者偏倚。控制隨機原則信息偏倚收集資料過程中的偏倚，又稱觀察偏倚或測量偏倚，包括：回憶偏倚調(diào)查偏倚無應答偏倚文獻偏倚：文獻發(fā)表偏倚回憶偏倚回憶偏倚：是指研究對象在回憶某些因素的暴露史時，由于在準確性和完整性上的差異所導致的

14、系統(tǒng)誤差。回憶偏倚在病例對照研究中最常見。傾向性:被調(diào)查者與調(diào)查員均可能有傾向性，盲法可以克服-例如報告偏倚：亦稱作說謊偏倚，研究對象有意地夸大或縮小某些信息而導致的偏倚。原因-與調(diào)查時間和事件發(fā)生的時間間隔、事件的重要性、被調(diào)查者的構成以及詢問技術有關。控制-選擇不易為人們所忘記的重要指標做調(diào)查重視問卷的提問方式和調(diào)查技術。調(diào)查偏倚可來源于調(diào)查對象和調(diào)查者雙方。原因-病例與對照的調(diào)查環(huán)境與條件不同；調(diào)查技術、調(diào)查質(zhì)量不髙或差錯以及儀器設備的問題。比如：中醫(yī)量表?？刂?采用客觀指征-認真做好調(diào)查技術培訓-采取復查等方法做好質(zhì)量控制-檢查條件盡量一致-使用的檢查儀器應精良混雜偏倚是指在研究中，由

15、于一個或多個潛在的混雜因素的影響，掩蓋或夸大了研究因素與疾?。ɑ蚴录┲g的聯(lián)系，從而使兩者之間的真正聯(lián)系被錯誤地估計。它的特點是不易識別，不易確定，需認真細致地去解決?？刂频姆椒?匹配法：混雜因素作為匹配因素-分層分析法-多因素分析混雜因素的特點混雜因素必須是所研究疾病的危險因素或保護因素，即與所研究疾病有聯(lián)系?；祀s因素必須與所研究的暴露有聯(lián)系。混雜因素不應該是暴露與疾病之間因果鏈中的一個中間環(huán)節(jié)。在以上條件成立的情況下，混雜因素在研究因素各分層間分布不均，即可產(chǎn)生混雜偏倚?；祀s偏倚的測量測量某一可疑混雜因素的混雜作用，可以通過比較含有該因素與疾病效應的估計值（如RR、OR）,與排除該因素后

16、的效應估計值來實現(xiàn)。Logistic回歸、M-H分層分析、多元分析模型混雜偏倚的控制在設計階段對研究對象進行限制配比分層抽樣隨機分配或抽樣在分析階段分層分析標化的方法多因素分析方法（3）交互作用一般認為，當兩個或兩個以上的因子共同作用于某一事件時，其效應明顯不同于該兩個或兩個以上因子單獨作用時的積或和時，稱這些因子間存在交互作用。交互作用不同于混雜，是研究中需要尋找和進行描述的客觀現(xiàn)象，它的存在與研究設計無關。交互作用的類型協(xié)同作用拮抗作用交互作用的識別與控制分層分析多因素分析模型采用交互作用指標進行估計，比如析因設計。廣義相對危險度模型.醫(yī)學統(tǒng)計學知識回顧奇統(tǒng)計學描述報告規(guī)范奇統(tǒng)計學推斷報告

17、規(guī)范奇統(tǒng)計學關聯(lián)規(guī)則報告規(guī)范奇統(tǒng)計表報告規(guī)范奇統(tǒng)計圖報告規(guī)范奇常見的統(tǒng)計學錯誤醫(yī)學資料的分類計量資料：身髙、體重、RBC、PLT分類資料：兩分類：男、女；有效、無效無序多分類：職業(yè)（工人、農(nóng)民、商人）、血型（A、B、0、AB）A有序多分類：痊愈、顯效、有效、無效、-、+、+、+統(tǒng)計描述的常用指標例數(shù)（n）頻數(shù)、相對數(shù)、百分比A均數(shù)土標準差（x土s）幾何均數(shù)土標準差（G土GSD）最小值，最大值（min,max）中位數(shù)（M,median）四分位間距（P,P）、百分位數(shù)2575n例數(shù)例數(shù),表示研究對象的數(shù)量。每一項研究,只要涉及到研究對象,例數(shù)是必不可少的、必須報告的統(tǒng)計指標。頻數(shù)、相對數(shù)、百分比頻

18、數(shù),表示分類資料各類別的例數(shù)。百分比,表示分類資料各類別的例數(shù)占總例數(shù)的百分比。當小樣本資料時,不適宜計算百分比,而需用相對數(shù)來表示。_土s算術均數(shù)土標準差算術均數(shù)是一組呈正態(tài)分布的變量值的平均水平,代表集中趨勢,標準差代表離散趨勢。通過均數(shù)和標準差的大小關系,可以大致看出是否符合正態(tài)分布,進而判斷出使用統(tǒng)計方法是否正確。G土GSD幾何均數(shù)土標準差幾何均數(shù)可反映一組經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后呈正態(tài)分布的變量值在數(shù)量上的平均水平,在醫(yī)學研究中常適用于免疫指標。Min,Max最小、最大值相當于報告數(shù)值的區(qū)間,如年齡18-70歲。最小18,最大70。有助于發(fā)現(xiàn)離群值,或異常值。M中位數(shù)QQ（QQ）四分位間距LU1

19、3中位數(shù)是將n個變量從小到大排序，位置居中的那個數(shù)，適用于偏態(tài)和一端或兩端無確切值的資料。與之相適應的統(tǒng)計圖為箱式圖P伴隨概率P0.05，p0.05I類誤差a發(fā)生的概率。差異性檢驗時，p0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。正態(tài)性檢驗、方差齊性檢驗時，p0.05表示符合正態(tài)分布、方差齊。P的報告規(guī)范根據(jù)統(tǒng)計學意義有三種情況：P0.05,p0.01,P0.05。根據(jù)雜志的習慣，有的要求報告具體p值，有的只要求大致值。報告具體p值時，一般保留3位小數(shù)。統(tǒng)計推斷中檢驗值的報告t檢驗（t）方差分析（F）X2檢驗（X2）兩組非參數(shù)檢驗（Z）這些檢驗值與p值一起報告，通過p值與0.05的關系來回答統(tǒng)計學意義。t1

20、檢驗的統(tǒng)計量一般用于資料符合正態(tài)或者近似正態(tài)分布，單組、兩組或配對資料的比較。F方差分析的統(tǒng)計量一般用于資料符合正態(tài)分布，多組資料的比較，以及多因素的組間比較：X22檢驗的統(tǒng)計量主要用于兩分類或無序多分類資料的組間比較。Z兩組非參數(shù)檢驗的統(tǒng)計量兩組或兩對資料秩和檢驗的統(tǒng)計量資料不符合正態(tài)分布有序多分類資料RR相對危險度相對危險度（relativerisk,RR）：亦稱危險度比，是暴露組的危險度（測量指標是累積發(fā)病率）與對照組的危險度之比。暴露組與對照組的發(fā)病密度之比稱為率比（rateratio）。危險度比與率比都是反映暴露于發(fā)病（死亡）關聯(lián)強度的指標。OR比值比、優(yōu)勢比比值比（Oddsrati

21、o,OR）：又名機會比，優(yōu)勢比，交叉乘積比cross-productratio,相對比值relativeodds，兩個比值的比。HJ?（OR）=1暴露與按摘無關聯(lián)或無影響RJ?（0R）1任關聯(lián).塞障為危險因素RR(ORJ0.0-1.01,01.1無0.7*0.804-0.6中0J-D.3a.o-y.g強0.11&-和対危險蜃打其瞰的強麼r（r）相關系數(shù)s相關系數(shù)表示兩變量間相互關系的密切程度和方向。皮爾森相關：當兩變量資料均符合正態(tài)或近似正態(tài)分布時采用，相關系數(shù)用r表示。spearman相關：當兩變量資料不符合正態(tài)分布，或者是等級資料時采用，相關系數(shù)用r表示。s相關關系密切程度的判斷一般說來，

22、當樣本量較大（n100）,并對r進行假設檢驗，有統(tǒng)計學意義時（即），Kappa值的意義條柱的髙度代表均數(shù)的大小，帽的髙度代表標準差的大小。箱圖一般用于顯示非正態(tài)分布單變量組間或不同變量之間均數(shù)的關系。一個箱式圖同時標記了最小值、最大值、中位數(shù)和四分位間距。誤差條形圖一般用于顯示正態(tài)分布（或近似正態(tài)）單變量組間或不同變量之間均數(shù)的關系。誤差條形圖標記了均數(shù)及其95%可信區(qū)間。散點圖一般用于比較兩個計量指標的一致性。用橫、縱兩個坐標分別代表兩個相互關聯(lián)的計量指標，觀察其變異性。比如：兩次重復測量的穩(wěn)定性；兩種測量方法的一致性等。生存曲線圖生存資料的結局包含有終點事件和時間兩個方面的信息；終點事件一

23、般為兩分類。由于失訪等原因使一些研究對象的生存時間難判斷，導致部分生存時間數(shù)據(jù)不完整。為了表示具有二維特征的，可能不完整的結局，需要用生存曲線圖來表示。ROC曲線圖受試者工作特征曲線（ReceiverOperatorCharacteristiccurve，簡稱ROC曲線）表示一個特定的診斷方法對區(qū)別特定的患者組與非患者組樣本的檢測性能。表示不同診斷水平的真陽性率對假陽性率的函數(shù)關系。常見的統(tǒng)計學錯誤一、錯用隨機二、錯用均數(shù)標準差三、錯用獨立樣本t檢驗四、錯用配對t檢驗五、錯用卡方檢驗六、錯用回歸分析一、錯用“隨機”隨機是指采用隨機的方式，使每個受試對象均有同等的機會被抽取或分配到實驗組和對照組

24、。包括“隨機抽樣”和“隨機分組”兩類。隨機抽樣主要用于調(diào)查性研究，如發(fā)病率調(diào)查、危險因素調(diào)查等。隨機分組主要用于試驗性研究，如干預措施的有效性和安全性評價。錯用1：在不可能隨機的情況下，濫用“隨機分組”隨機分組適用于前瞻性試驗性研究，而非對回顧性資料的分析。隊列研究、病例對照研究雖然也有對照，但對照的形成不是根據(jù)隨機原則確定的。錯用2：明顯的假隨機分組隨機分組的研究，組間數(shù)量呈規(guī)律的比例關系，如1：1，2：1，3：1等。因脫落等原因可能會造成例數(shù)的不嚴格比例關系，但文章要有明確交代。二、錯用“均數(shù)標準差”“均數(shù)標準差”的描述用于符合正態(tài)或近似正態(tài)分布的資料。前者表示集中趨勢，后者表示離散趨勢。

25、可通過均數(shù)與標準差的相對大小來大致判斷資料是否符合正態(tài)分布。錯用1：偏態(tài)資料，用“均數(shù)土標準差”表示正確用法：偏態(tài)資料的描述用中位數(shù)（四分位間距）錯用2：對數(shù)正態(tài)分布資料用“均數(shù)土標準差”表示正確用法：對數(shù)正態(tài)資料用“幾何均數(shù)土標準差”三、錯用獨立樣本t檢驗獨立樣本t檢驗用于兩組正態(tài)或近似正態(tài)分布資料的組間比較。錯用1：用于多組資料比較正確用法：多組正態(tài)分布資料的組間比較及兩兩比較用方差分析錯用2：用于非正態(tài)資料正確用法：非正態(tài)資料的組間比較采用非參數(shù)檢驗四、錯用配對t檢驗配對t檢驗適用于正態(tài)分布資料的組內(nèi)成對比較（如治療前后）錯用：用于組內(nèi)多點資料正確用法：組內(nèi)多點資料應采用重復測量方差分析五、錯用卡方檢驗卡方檢驗是兩個或多個率進行組間比較的方法，適用于雙向無序資料的比較。其基本原理是用卡方值的大小來衡量實際頻數(shù)和理論頻數(shù)之間的吻合程度，進而做出統(tǒng)計學推斷。錯用1：檢驗結果的錯選正確用法：卡方檢驗有使用的前提條件，不符合前提條件需要校正，或者采用精確概率法。當n三40，所有理論值三5時，用pearson卡方檢驗。當n240,1W理論值5時，用校正的卡方檢驗。n醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療。醫(yī)生和患