遼寧醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊技術(shù)

1、遼寧省醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊技術(shù)指南（中藥部分）目 錄 一、概述1 二、基本內(nèi)容2 （一）制劑名稱及命名依據(jù)2 （二）立題目的以及該品種的市場供應情況2 （三）證明性文件2 （四）標簽及說明書設(shè)計樣稿3 （五）處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況4 （六）配制工藝的研究資料及文獻資料5 （七）質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料7 （八）制劑的質(zhì)量標準草案及起草說明12 （九）制劑的穩(wěn)定性試驗資料15 （十）樣品的自檢報告書17 （十一）輔料的來源及質(zhì)量標準18 （十二）直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準18 （十三）主要藥效學試驗資料及文獻資料18 （十四）急性毒性試驗資料及文獻資料和刺

2、激性試驗(外用制劑)資料及文獻資料19 （十五）長期毒性試驗資料及文獻資料27 （十六）臨床研究方案33 （十七）臨床研究總結(jié)35 （十八）申報說明35一、概述為加強醫(yī)療機構(gòu)制劑的管理，規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)制劑的研究、申報與審評，根據(jù)醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）（局令第20號）和國家相關(guān)技術(shù)要求制訂本指南。本指南適用于遼寧省內(nèi)醫(yī)療機構(gòu)制劑的配制申請。醫(yī)療機構(gòu)制劑，是指醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準而配制、自用的固定處方制劑。有下列情形之一的，不得作為醫(yī)療機構(gòu)制劑申報：市場上已有供應的品種；含有未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的活性成分的品種；除變態(tài)反應原外的生物制品；中藥注射劑；中藥、化學藥組成的

3、復方制劑；麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品；中藥加工成細粉，臨用時加水、酒、醋、蜜、麻油等中藥傳統(tǒng)基質(zhì)調(diào)配、外用，在醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)由醫(yī)務(wù)人員調(diào)配使用；鮮藥榨汁；受患者委托，按醫(yī)師處方（一人一方）應用中藥傳統(tǒng)工藝加工而成的制品；其他不符合國家有關(guān)規(guī)定的制劑。申請人可以采用本指南以外的方法和技術(shù)，但是必須符合藥物研發(fā)的規(guī)律，并提供科學、合理的依據(jù)，以達到藥品安全、有效、質(zhì)量可控的目的。關(guān)注藥品質(zhì)量應從源頭抓起，在藥品研究的整個階段也應以“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念為指導，對文獻調(diào)研、研究思路、試驗設(shè)計、試驗過程和研究結(jié)果等及時進行總結(jié)評價，以助于把品種研究情況完整、準確地展示出來。同時要求申報

4、資料完整、科學、系統(tǒng)。二、基本內(nèi)容（一）制劑名稱及命名依據(jù)1.制劑名稱及其漢語拼音，并提供命名依據(jù)。2.中藥制劑命名主要有以下幾種形式：采用主要藥材名稱的縮寫加劑型，采用主要藥材名加功能加劑型，采用藥味數(shù)加主要藥材名加劑型或藥味數(shù)加功能加劑型，采用功能加劑型等。3.命名時應明確劑型，不應與已有的藥品名稱重復，復方制劑不宜采用主要藥材名加劑型，不宜采用人名、代號對藥品進行命名。名稱不能夸大、暗示療效，含有誤導作用及不實之詞的也不宜采用。（二）立題目的以及該品種的市場供應情況1.對品種申報的必要性、合理性進行闡述，并提供國內(nèi)外相關(guān)疾病發(fā)展現(xiàn)狀、相關(guān)藥物及同類藥物治療現(xiàn)狀的綜述，說明處方來源和選題依

5、據(jù)，以及對該品種創(chuàng)新性、可行性的分析。2.相關(guān)文獻資料。（三）證明性文件1.醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證復印件、醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證復印件、醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床研究批件復印件（需進行臨床研究的）；未取得醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證或醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證無相應制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機構(gòu)申請醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑，還應當提供以下資料：委托配制制劑雙方簽訂的委托配制合同、制劑配制單位的醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書復印件。（以上各項證明性文件均應在規(guī)定的有效期內(nèi)）2.醫(yī)療機構(gòu)制劑的劑型應與醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書所載明的范圍一致，醫(yī)療機構(gòu)制劑應與醫(yī)療機構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證所載明的診療范圍一致。

6、3.醫(yī)療機構(gòu)制劑或者使用的處方、工藝等的專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明，以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書。4.直接接觸制劑的包裝材料和容器的注冊證書復印件。（各項證明性文件均應在規(guī)定的有效期內(nèi)）5.申請免報資料項目的，需提供相關(guān)的說明，如該處方的來源、在本醫(yī)療機構(gòu)臨床使用的年限等。（四）標簽及說明書設(shè)計樣稿1.應當按照國家局中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則的有關(guān)規(guī)定印制并附設(shè)計樣稿。2.說明書應包括：制劑名稱（此項內(nèi)容包括中文名稱和漢語拼音）、處方、性狀、功能主治、規(guī)格、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、貯藏、包裝、有效期、執(zhí)行標準、批準文號、配制單位（此項內(nèi)容包括配制單位名稱、生產(chǎn)地址、

7、郵政編碼、電話號碼、傳真號碼。如有委托配制單位，應相應列出委托配制單位的上述信息）。在說明書標題下方應注明“請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用”的忠告語。3.說明書各項內(nèi)容應主要參照質(zhì)量標準書寫。處方項應列出處方中所有藥味，工藝中使用的重要輔料也應列出。不良反應可依照臨床應用總結(jié)書寫該項內(nèi)容，確無不良反應的可用“尚不明確”表述，經(jīng)批準配制后在制劑的使用過程中如發(fā)現(xiàn)不良反應的應及時申請增加。禁忌、注意事項依照中國藥典最新版本收載處方中各藥味相應項下內(nèi)容和臨床應用總結(jié)書寫，確無內(nèi)容的可用“尚不明確”表述，現(xiàn)代藥理、毒理學研究新發(fā)現(xiàn)的涉及該項內(nèi)容的也應適時增加。包裝、有效期項內(nèi)容依據(jù)穩(wěn)定性試驗考察樣

8、品包裝條件和考察結(jié)果確定。4.含興奮劑類藥材及藥品的制劑應在警示語位置標注“運動員慎用”。5.標簽除應標注配制批號、配制日期外，其內(nèi)容應與說明書一致，不應超出說明書的范圍；各項中文字內(nèi)容較多、不能完全注明的應加注“詳見說明書”字樣；不可夸大療效或突出印制部分功能主治。6.說明書和標簽均需標注“本制劑僅限本醫(yī)療機構(gòu)使用”字樣。（五）處方組成、來源、理論依據(jù)以及使用背景情況1.結(jié)合相關(guān)疾病的治療現(xiàn)狀，應當提供該制劑與國家藥品標準收載的品種在處方組成、理法特色、功能主治三方面的比較以及從制劑的療效方面闡述其存在的必要性；并提供處方的方解。2.處方中藥味用量應采用法定計量單位，一般以制成1000制劑單

9、位計算；重量以“g”、容量以“ml”表示。處方中的藥材名稱，以規(guī)范的、最新版本國家藥品標準中收載的名稱為準。3.處方組成必須列出處方中的全部藥味，并按方中君、臣、佐、使或功能主次的順序排列，采用中醫(yī)理論對主治病癥的病因、病機、治法進行論述，對處方的基本配伍原則（如君、臣、佐、使等）及組成藥物或成分加以分析，以說明組方的合理性。有研究報道的，應作敘述。4.本院協(xié)定處方、臨床經(jīng)驗方應提供處方的篩選或演變過程、臨床應用經(jīng)驗，并提供使用該處方的科室及其負責人等信息；按傳統(tǒng)醫(yī)藥理論或文獻研制的，應提供有關(guān)傳統(tǒng)醫(yī)藥理論依據(jù)及古籍文獻資料綜述等；其他來源的處方如古方、秘方等應詳細說明其具體出處、演變情況以及

10、作為本院制劑臨床應用的相關(guān)情況。（六）配制工藝的研究資料及文獻資料應對整個工藝過程進行詳細研究，并對工藝及工藝參數(shù)設(shè)定的合理性進行闡述。1.中藥制備工藝研究應以中醫(yī)藥理論為指導，對方劑中藥物成分進行分析，應用現(xiàn)代科學技術(shù)和方法進行劑型選擇、工藝路線設(shè)計、工藝技術(shù)條件篩選等系列研究。制備工藝研究資料一般應包括：制劑處方、制法、工藝流程圖、工藝研究、中試或生產(chǎn)研究資料及參考文獻等內(nèi)容。應詳述有關(guān)配制工藝研究的情況，最終確定工藝及主要工藝控制要點。2.藥材的前處理、粉碎、過篩工藝的研究：投料前原藥材或飲片必須符合相應質(zhì)量標準方能使用。此外，還應根據(jù)方劑對藥性的要求，結(jié)合藥材質(zhì)地、特性和不同提取方法的

11、需要，對藥材進行凈制、切制、炮炙、粉碎等加工處理。3.提取工藝研究：工藝路線的設(shè)計一般應考慮處方的特點和藥材的性質(zhì)、制劑的類型和臨床用藥要求、生產(chǎn)的可行性和生產(chǎn)成本，以及環(huán)境保護的要求等。建議結(jié)合被研究對象特點，根據(jù)預試驗結(jié)果，通過正交試驗或其他適宜的方法，對提取所用溶劑的類型、溶劑用量、提取時間、提取次數(shù)等條件進行考察，根據(jù)試驗數(shù)據(jù)得出結(jié)論。4.濃縮與干燥工藝研究：結(jié)合藥材的性質(zhì)及對目的提取物的要求，確定影響濃縮、干燥效果的因素，選擇合適的濃縮及干燥的工藝方法，使所得物達到要求的相對密度或含水量，以便于制劑成型。并對工藝條件進行考察優(yōu)化，給出確定的工藝參數(shù)。對含有熱不穩(wěn)定性成分、易熔化物料的

12、濃縮與干燥，尤其應注意方法的選擇，以保證濃縮物或干燥物的質(zhì)量。5.制劑成型工藝研究：（1）劑型的選擇應以臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥對象與劑量等為依據(jù)，通過文獻研究和預試驗予以確定。應充分發(fā)揮各類劑型的特點，以達到療效高、劑量小、毒副作用小、儲運方便、攜帶方便、使用方便的目的。（2）建議結(jié)合劑型特點，選擇具有影響意義的檢測指標，對不同的輔料、不同輔料配比的處方設(shè)計進行研究，滿足制劑成型、穩(wěn)定、作用特點的要求，輔料不與藥物發(fā)生不良相互作用，避免影響藥品的檢測。注意輔料的用量，制劑處方應在盡可能少的輔料用量下獲得良好的制劑成型性。應考慮中藥制劑的特點，減少服用量，提高用藥對象的依從性。（3）制劑成型工

13、藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將制劑原料與輔料進行加工處理，采用客觀合理的評價指標進行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設(shè)備，制成一定劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。建議通過制劑成型研究進一步改進和完善處方設(shè)計，最終確定制劑處方、工藝和設(shè)備。一般應考慮成型工藝路線和制備技術(shù)的選擇，考慮生產(chǎn)設(shè)備的可行性、適應性。應提供詳細的制劑成型工藝流程，各工序技術(shù)條件試驗依據(jù)等資料。在制劑過程中，對于含有毒性藥材以及用量小而活性強的藥物，應特別注意其分布均勻性。制劑成型工藝研究評價指標應是客觀的、可量化的。6.由于工藝的多元性、復雜性以及研究中的試驗誤差，工藝優(yōu)化的結(jié)果應通過重復和放大試驗加以驗證。應進行三批以上中試

14、或生產(chǎn)規(guī)模樣品的生產(chǎn)，應考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，評價工藝的穩(wěn)定性、可行性，并注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標準。中試樣品如進行臨床研究，應當在符合醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車間制備。中試規(guī)模一般為制劑處方量（以制成1000個制劑單位計算）的10倍以上；裝量大于或等于100ml的液體制劑應適當擴大中試規(guī)模；若生產(chǎn)量小，中試投料量可直接用實際生產(chǎn)量代替。中試或生產(chǎn)規(guī)模樣品一般需經(jīng)過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。申報臨床研究時，應提供至少1批穩(wěn)定的中試或生產(chǎn)研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等，提供中國藥典制劑通則要求的一般質(zhì)量

15、檢查、微生物限度檢查等的結(jié)果。（七）質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料1.藥材質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料處方中的藥材，應具有法定藥品標準（包括中國藥典標準、部頒標準和地方標準等），配制制劑的藥材均應符合相應的質(zhì)量標準；若未在法定標準中收載，應按照藥品注冊管理辦法和相關(guān)技術(shù)指導原則的要求對其進行研究，主要包括藥材來源及鑒定依據(jù)，藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等，化學成份研究的試驗資料及文獻資料，質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料，藥材質(zhì)量標準草案及起草說明，并提供藥材標準物質(zhì)及有關(guān)資料，樣品檢驗報告書，穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料，必要時進行藥理、藥效學

16、研究，建立該藥材的質(zhì)量標準同時進行申報，并提供起草說明（自行擬定質(zhì)量標準需經(jīng)省所檢驗和復核）。藥材質(zhì)量標準包括中文名稱、漢語拼音、藥材拉丁名、來源、性狀、鑒別、檢查、浸出物、含量測定、炮制、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、注意及貯藏等項。處方中藥材的炮制方法也應注明，與法定標準炮制方法不同的炮制品要明確提出，說明炮制的目的，提供方法依據(jù)。應提供處方中所有藥材的質(zhì)量標準、來源的證明性文件，并提供按各自質(zhì)量標準進行檢驗的自檢報告，不具備檢驗條件的可以進行委托檢驗，并提供委托檢驗報告書。2.制劑質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料中藥制劑必須在處方固定和原料（凈藥材、飲片、提取物）質(zhì)量、制備工藝穩(wěn)定的前

17、提下方可進行質(zhì)量研究。進行質(zhì)量研究的目的是使擬定的質(zhì)量標準草案能確實反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量研究的內(nèi)容一般包括性狀、鑒別、檢查、含量測定、浸出物等項目。（1）性狀：主要指制劑的形態(tài)、顏色及氣味等。影響中藥制劑性狀的因素有藥材質(zhì)量、工藝過程及滅菌方式等幾個方面。對制劑顏色進行描述時應以中試或生產(chǎn)規(guī)模的、多批次樣品的顏色為基礎(chǔ)，參考穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，將制劑的顏色規(guī)定在一定的幅度范圍內(nèi)。如果制劑的顏色是由兩種色調(diào)組成，則描寫時以后者為主色調(diào)。（2）鑒別：中藥標準中常用的鑒別方法主要有顯微鑒別和薄層色譜鑒別。簡述對處方中哪些藥材進行了鑒別研究，最后列入質(zhì)量標準的藥材鑒別數(shù)量，說明其鑒別方法中試驗條件

18、的選擇依據(jù)，判定其是否合理，是否具有專屬性、靈敏性和重現(xiàn)性。顯微鑒別應以藥味的主要顯微特征作為首選，當該顯微特征無法與其他藥味的顯微特征區(qū)別時，可選用次要顯微特征。對于多來源的藥材應選擇共有的顯微特征。在起草說明中明確各顯微特征的藥材歸屬，并提供墨線圖或照片等圖譜資料。薄層色譜鑒別是中藥質(zhì)量研究中使用頻次最高、標準中采用最多的鑒別方法，其檢測藥材應以方中的君臣藥、毒劇藥、貴細藥作為首選。對于在處方中藥效作用比較明確的目的成分，也就是有效成分，也應作為首選的檢測指標進行研究。在進行薄層鑒別試驗方法設(shè)計時，應考慮檢測藥材成分的性質(zhì)、制劑的工藝過程等因素，確立最佳色譜條件，并對擬采用的色譜條件進行方

19、法學驗證（包括陰性對照研究）。如果鑒別藥材為多來源藥材，又以對照藥材為對照時，則應提供不同來源藥材在該條件下色譜行為均一性的證明。在建立薄層色譜鑒別方法時，應盡可能對處方中所有藥材進行薄層鑒別研究，提供全部研究資料（包括失敗試驗資料），根據(jù)研究結(jié)果確定是否列入質(zhì)量標準草案中，并在起草說明中提供全部試驗圖譜照片（包括失敗試驗圖譜照片）。（3）檢查：除了按照中國藥典一部附錄制劑通則項下的要求進行常規(guī)檢查外，還需根據(jù)制劑的特殊性、制劑工藝及藥品安全性進行有針對性的研究，并依據(jù)研究的結(jié)果確定是否在標準中控制相應的檢測項目。重金屬、砷鹽：應對重金屬、砷鹽的檢測方法進行研究，并提供多批次樣品的測試數(shù)據(jù)。根

20、據(jù)測試數(shù)據(jù)結(jié)果，一般重金屬的測試結(jié)果在百萬分之十以下，重金屬檢測項目可不列入標準；測試結(jié)果在百萬分之十至百萬分之二十之間，重金屬檢測項應列入標準；高于百萬分之二十，應考察其來源，并應對制劑過程中如何降低重金屬的含量或除去進行研究。砷鹽的測試結(jié)果在百萬分之二以下，其檢測項目可不列入標準；測試結(jié)果在百萬分之二至百萬分之五之間，砷鹽檢測項應列入標準；高于百萬分之五，應考察其來源，并應對制劑過程中如何降低砷鹽的含量或除去進行研究。殘留溶劑：制劑生產(chǎn)中使用國家規(guī)定類和/或類溶劑的，需進行殘留溶劑檢查；除類、類溶劑外，可根據(jù)檢查結(jié)果酌情列入質(zhì)量標準草案，如對供口服的酒劑、酊劑中是否有甲醇應進行研究，提供檢

21、測數(shù)據(jù)，并依據(jù)測試結(jié)果確定是否在質(zhì)量標準中列入甲醇的檢測項。毒性藥味及毒性成分：毒性藥材的確定可參考“關(guān)于貫徹執(zhí)行醫(yī)療用毒性藥品管理辦法的通知”（衛(wèi)生部衛(wèi)藥字（89）第27號），此外，還包括現(xiàn)代藥理學證明或在醫(yī)療實踐中發(fā)現(xiàn)的毒性藥材。對于微量的、不是有效成分的毒性成分，應制定限量檢查的方法，對于同時又是有效成分的毒性成分，在有效劑量接近中毒劑量時應制定含量測定方法，并規(guī)定含量的上下限。凡制定含量上下限的品種，應注意充分考察藥材的波動情況。并應核對制劑一日使用劑量是否超過質(zhì)量標準的規(guī)定。其他：在檢查項中除了上述的一般要求外，尚需根據(jù)制劑的特殊性進行有針對性的研究，并針對結(jié)果確定是否在標準中增加相

22、應的控制項目，以保證制劑使用時的安全、有效。（4）含量測定：應首選處方中的君藥（主藥）、貴重藥、毒性藥制訂含量測定項目。如有困難時則可選處方中其他藥味的已知成分或具備能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標成分建立含量測定。如因成品測定干擾較大并確證干擾無法排除而難以測定的，可測定與其化學結(jié)構(gòu)母核相似，分子量相近，總類成分的含量或暫將浸出物測定作為質(zhì)量控制項目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的意義。 含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標準或有關(guān)文獻，也可自行研究后建立，但均應做方法學考察。 含量限（幅）度指標，應根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂。含量限度一般規(guī)定低限，或按照其標示量制訂含量測定用的百分限（幅）度。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。

23、 含量限度低于萬分之一者，應增加另一個含量測定指標或浸出物測定。 （5）浸出物：在質(zhì)量標準中無法建立含量測定方法時，應建立浸出物的測試方法，或當測試成分的含量值甚微時，在保留其含量測定方法的同時建立浸出物的測試方法。在將浸出物測定作為質(zhì)量標準中的控制項目時，該項目必須具有針對性的控制質(zhì)量的意義。在建立方法時，應全面考慮藥物的性質(zhì)、輔料類型。如制劑中含有較多的揮發(fā)性成分，可建立醚溶性浸出物測定方法，而藥味中皂苷類成分較多時，則應測定去脂后的正丁醇浸出物。在選擇測定的溶劑時，應考慮制劑中的輔料對測試方法的影響，如制劑輔料中含有較多的糖時，選擇水作為溶劑建立浸出物測定方法，對控制質(zhì)量沒有實際意義。研

24、究時應注意不同產(chǎn)地藥材對浸出物限度指標的影響。在整理申報資料時，應提供多批次的測試數(shù)據(jù)。 （八）制劑的質(zhì)量標準草案及起草說明1.起草質(zhì)量標準草案：根據(jù)上述研究結(jié)果，按照現(xiàn)行版中國藥典的格式，起草質(zhì)量標準草案，其內(nèi)容包括制劑名稱（中文名稱和漢語拼音）、處方、制法、性狀、鑒別、檢查、含量測定（如有）、浸出物、功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏、有效期等項。（1）制劑名稱、漢語拼音：按中藥命名原則的要求制訂。 （2）處方：應列出全部藥味和用量（以g或ml為單位），全處方量應以制成1000個制劑單位的成品量為準。藥味的排列順序應根據(jù)組方原則排列，炮制品需注明。 （3）制法：中藥制劑的制法與質(zhì)量有

25、密切的關(guān)系，必須寫明制劑工藝的過程（包括輔料用量等），列出關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件及參數(shù)。 （4）性狀：系指劑型及除去包裝后的色澤、形態(tài)、氣味等的描述。色澤的描寫應明確；片劑及丸劑如系包衣者，應就片芯及丸芯的性狀進行描述；膠囊劑應就其內(nèi)容物的性狀進行描述。 （5）鑒別：鑒別方法包括顯微鑒別、色譜鑒別等，要求專屬性強、靈敏度高、重現(xiàn)性好。顯微鑒別應突出描述易察見的特征。色譜鑒別敘述應準確，術(shù)語、計量單位應規(guī)范。色譜法鑒別還應選定適宜的對照品或?qū)φ账幉淖鰧φ赵囼灐?（6）檢查：參照現(xiàn)行版中國藥典附錄制劑通則相關(guān)項下規(guī)定的檢查項目和必要的其他項目進行檢查，并制訂相應的限量范圍。藥典未收載的劑型可另行制訂。

26、對制劑中的重金屬、砷鹽等應予以考察，必要時列入質(zhì)量標準。 （7）含量測定：應建立有效成分含量測定項目，操作步驟敘述應準確，術(shù)語和計量單位應規(guī)范。含量限（幅）度指標應根據(jù)實測數(shù)據(jù)制訂。（8）浸出物：根據(jù)劑型的需要，參照中國藥典附錄浸出物測定法，選擇適當?shù)娜軇┻M行測定。（9）功能與主治：必須使用中醫(yī)術(shù)語、中醫(yī)病名，參考中國藥典的格式表述，如按制劑功能、主治證候類型的疾病、癥狀的順序書寫。（10）規(guī)格：寫法可以以重量計、以裝量計、以標示量計，其制訂應合理，既容易識別制劑劑量又方便患者服用，可與用法用量聯(lián)系起來考慮，規(guī)格不得小于單次最小用量。（11）用法與用量：該項的制訂應與制劑的規(guī)格相符，應方便患者

27、服用；含有毒性藥材或用于特殊人群的制劑還應限定使用療程；用于兒童的劑量設(shè)置應合理，可參考按每kg體重計量。（12）禁忌和注意事項依照中國藥典中各藥味禁忌、注意事項內(nèi)容和臨床應用總結(jié)書寫，現(xiàn)代藥理毒理學研究新發(fā)現(xiàn)的涉及該兩項內(nèi)容的也應適時增加。（13）貯藏：內(nèi)容依據(jù)穩(wěn)定性試驗考察樣品的存放條件和考察結(jié)果確定。2.撰寫質(zhì)量標準草案起草說明：針對質(zhì)量標準草案中列入的項目，說明確定該項目的理由及確定相應限度的依據(jù)，并附相應的圖譜。（1）制劑名稱、漢語拼音：按中藥命名原則的要求制訂。如申報生產(chǎn)時修改名稱，與申報臨床時的名稱不一致，必須予以說明。 （2）處方：有藥典未收載的炮制品，應說明炮制方法及質(zhì)量要求

28、。 （3）制法：申報生產(chǎn)用質(zhì)量標準制法應與已批準臨床用質(zhì)量標準的制法保持一致，如有更改，應詳細說明或提供試驗依據(jù)。 （4）性狀：敘述在性狀中需要說明的問題。所描述性狀的樣品應是中試或生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品。 （5）鑒別：可根據(jù)處方組成及研究資料建立相應的鑒別項目，原則上處方各藥味均應進行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入質(zhì)量標準。首選君臣藥、貴細藥、毒劇藥。因鑒別特征不明顯，或處方中用量較小而不能檢出者應予說明，再選其他藥材鑒別。說明鑒別方法的依據(jù)及試驗條件的選定（如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等）。色譜鑒別需列陰性對照試驗結(jié)果，以證明其專屬性，并提供有三批以上樣品的試驗結(jié)果，以證明其重復性。

29、藥典未收載的試液，應注明配制方法及依據(jù)。 要求隨資料附有關(guān)的圖譜，如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片（注明擴大倍數(shù)）、薄層色譜照片等。色譜圖及照片均要求真實、清晰，各照片均要求彩色。 （6）檢查：列出重金屬、砷鹽等檢查項的考察結(jié)果，說明列入質(zhì)量標準的依據(jù)。對藥典附錄制劑通則規(guī)定以外的檢查項目應說明制訂理由，列出實測數(shù)據(jù)及確定各檢查限度的依據(jù)。 （7）含量測定：說明含量測定對象和測定成分選擇的依據(jù)。根據(jù)處方工藝和劑型的特點，選擇相應的測定方法，闡明含量測定方法的原理，確定該測定方法的方法學參考資料和相關(guān)圖譜，包括測定方法的線性關(guān)系、精密度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性及回收率試驗等。闡明確定該含量限（幅）度的意

30、義及依據(jù)。 對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果，應詳盡地記述于起草說明中，以便審查。（8）浸出物：說明規(guī)定該項目的理由、所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，說明各種浸出條件對浸出物量的影響、制訂浸出物量限（幅）度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。對于研究過程中的全部檢測方法和結(jié)果，應詳盡地記述于起草說明中，以便審查。 （9）功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏及有效期等，根據(jù)該藥的研究資料，敘述需要說明的問題。（九）制劑的穩(wěn)定性試驗資料1.中藥制劑的穩(wěn)定性是指中藥制劑的化學、物理和生物學特性發(fā)生變化的程度。通過穩(wěn)定性試驗考察中藥制劑在不同環(huán)境條件（如溫度、濕度、光線等）下藥品特性隨時間變化的規(guī)律，以認識

31、和預測藥品的穩(wěn)定趨勢，為藥品生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件的確定和有效期的建立提供科學依據(jù)。2.穩(wěn)定性研究試驗設(shè)計應根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合藥材的性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。考察項目（或指標）應根據(jù)所含成分和/或制劑特性、質(zhì)量要求設(shè)置，應選擇在藥品保存期間易于變化，可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面的評價藥品的穩(wěn)定性。一般以質(zhì)量標準及中國藥典制劑通則中與穩(wěn)定性相關(guān)的指標為考察項目，必要時，應超出質(zhì)量標準的范圍選擇穩(wěn)定性考察指標。3.試驗條件：加速試驗一般應在溫度402、相對濕度75%5%的條件下放置6個月，于第1、2、3、6個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性考察

32、項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下即在溫度302、相對濕度65%5%的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。對于半透性容器中的制劑，如低密度聚乙烯制備的包裝袋，其試驗可在溫度402、相對濕度25%2%的條件下進行。對膏藥、膠劑、軟膏劑、凝膠劑、栓劑等制劑可直接采用302、相對濕度65%5%的條件下進行試驗。長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的穩(wěn)定性試驗，一般在溫度252、相對濕度60%10%的條件下放置，也可在常溫條件下進行。在0、3、6、9、12、18個月取樣，按穩(wěn)定性考察項目檢測，將結(jié)果與0月比較，無明顯改變的最長時間點來確定藥品的有效

33、期。對于半透性容器中的制劑，則應在溫度252、相對濕度40%5%或溫度302、相對濕度35%5%的條件下進行試驗。4.一般要求：應提供連續(xù)三批樣品的試驗數(shù)據(jù)；供穩(wěn)定性研究的樣品，必須是中試以上或生產(chǎn)規(guī)模的；所用包裝材料和封裝條件與擬上市包裝一致。5.穩(wěn)定性研究報告的申報資料應包括以下內(nèi)容：（1）供試藥品的名稱、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗開始時間。（2）穩(wěn)定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、容器等。應明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。（3）穩(wěn)定性研究中各檢測方法和指標的限度要求。（4）在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，一般應以表格

34、的方式提交，并附相應的圖譜。（5）檢測的結(jié)果應如實申報，不宜采用“符合要求”等表達。檢測結(jié)果應該用每個制劑單位含有有效成分的量（或有效成分標示量的百分數(shù)），如g、mg、g等表達，并給出其與0月檢測結(jié)果比較的變化率。 （6）應對試驗結(jié)果進行分析并得出初步結(jié)論（貯存、包裝、有效期）。（十）樣品的自檢報告書應提供連續(xù)3批樣品按質(zhì)量標準草案進行檢驗的檢驗報告書，報告書中應含有實測數(shù)據(jù)及結(jié)果。未取得醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證或醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證無相應制劑劑型的“醫(yī)院”類別的醫(yī)療機構(gòu)，應當提供受委托配制單位出具的連續(xù)3批制劑樣品的自檢報告。 （十一）輔料的來源及質(zhì)量標準如果在生產(chǎn)工藝中使用了輔料，應提供其來源的證

35、明性文件及所執(zhí)行的質(zhì)量標準。 （十二）直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標準應提供直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)，并提供相應的注冊證明和質(zhì)量標準。在選擇直接接觸藥品的包裝材料時，應對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調(diào)研，證明選擇的可行性，并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進行相應的考察。在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，建議加強藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除應進行穩(wěn)定性試驗需要進行的項目外，還應增加相應的特殊考察項目。 （十三）主要藥效學試驗資料及文獻資料中藥的藥效研究，以中醫(yī)藥理論為指導，運用現(xiàn)代科學方法，制訂具有

36、中醫(yī)藥特點的試驗方案，根據(jù)新藥的功能主治，選用或建立相應的動物模型和試驗方法，其目的是對中藥的有效性評價提供科學依據(jù)。1.試驗方法的選擇：（1）試驗設(shè)計應考慮中醫(yī)藥特點，根據(jù)新藥的主治，參照其功能，選擇相應試驗方法，進行主要藥效學試驗。由于中藥常具有多方面的藥效或通過多種方式發(fā)揮作用等特點，應選擇相應的方法證實其藥效。 （2）藥效試驗應以體內(nèi)試驗為主，必要時配合體外試驗，從不同層次證實其藥效。 2.觀測指標：應選用特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標進行觀測。 3.實驗動物：根據(jù)各種試驗的具體要求，合理選擇動物，對其種屬、性別、年齡、體重、級別、健康狀態(tài)、飼養(yǎng)條件、動物來源及

37、合格證號等，應有詳細記錄。 4.給藥劑量及途徑 （1）各種試驗一般至少設(shè)3個劑量組，劑量選擇應合理，盡量反映量效和或時效關(guān)系，大動物（猴、狗等）試驗或在特殊情況下，可適當減少劑量組。 （2）給藥途徑應與臨床相同，如確有困難，也可選用其他給藥途徑進行試驗，但應說明原因。 5.對照組：主要藥效研究應設(shè)對照組，一般包括正常動物空白對照組、模型動物對照組、陽性藥物對照組（必要時增設(shè)溶媒或賦形劑對照組）。陽性對照藥應選用正式批準生產(chǎn)的中藥制劑，作用機理應與試驗藥品一致或相似，根據(jù)需要應設(shè)一個或多個劑量組。 6.實驗結(jié)果（觀察指標的實測數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計方法及結(jié)果）和實驗結(jié)論：敘述主要指標的研究結(jié)果和可

38、能提示的臨床意義，是否能夠充分支持所擬定的臨床適應癥，對結(jié)論是否可作出科學合理的敘述。對于不能確認的試驗結(jié)果，提出補充的項目和理由。7.試驗報告應有試驗負責人簽字及試驗單位蓋章。（十四）急性毒性試驗資料及文獻資料和刺激性試驗(外用制劑)資料及文獻資料1.急性毒性試驗資料及文獻資料急性毒性是指動物一次或24小時內(nèi)多次接受一定劑量的受試物，在一定時間內(nèi)出現(xiàn)的毒性反應。其目的是為藥物的研發(fā)提供參考信息。中藥情況復雜，以下要求不可能涵蓋全部內(nèi)容，進行急性毒性試驗時應遵循“具體問題具體分析”的原則。試驗設(shè)計應符合隨機、對照、重復的原則。（1）受試物：急性毒性研究的受試物應能充分代表臨床試驗受試物和上市藥

39、品，因此建議受試物采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試用質(zhì)量標準規(guī)定的中試或生產(chǎn)規(guī)模樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如果由于給藥容積或給藥方法限制，可采用原料藥（提取物）進行試驗。溶媒或賦形劑：選擇合適的溶媒或賦形劑。 （2）實驗動物：一般應采用哺乳動物，雌雄各半。如臨床為單性別用藥，則可采用相對應的單一性別的動物。大、小鼠為常用的實驗動物，其他動物也可使用，當采用非嚙齒類動物更適合進行研究時，盡可能采用非嚙齒類動物。嚙齒類動物應符合國家實驗動物標準清潔級及其以上等級要求，非嚙齒類動物應符合國家實驗動物標準普通級及其以上等級要求。通常采用健康成年動物進行試驗

40、。如果受試物擬用于兒童，建議考慮采用幼年動物。動物初始劑量不應超過或低于平均體重的20。（3）試驗分組：除設(shè)受試物合適的劑量組外，還應設(shè)空白（和或陰性）對照組。 （4）給藥途徑：應與擬臨床給藥途徑一致，如不采用擬臨床途徑給藥，必須充分說明理由。灌胃給藥時應空腹。 （5）給藥容量：灌胃給藥，大鼠給藥容積每次一般不超過20ml/kg，小鼠每次一般不超過40ml/kg；其他動物及給藥途徑的給藥容量可參考相關(guān)文獻及根據(jù)實際情況決定。 （6）觀察期限：一般為714天，如果毒性反應出現(xiàn)較慢應適當延長觀察時間，如觀察時間不足7天，應充分說明理由。一般應詳細觀察給藥后4小時內(nèi)動物的反應情況，然后每天上、下午各

41、觀察一次。 （7）觀察指標：包括動物體重變化、飲食、外觀、行為、分泌物、排泄物等。記錄所有動物的死亡情況、中毒癥狀及中毒反應的起始時間、嚴重程度、持續(xù)時間、是否可逆等。對瀕死及死亡動物應及時進行大體解剖，其他動物在觀察期結(jié)束后進行大體解剖，當發(fā)現(xiàn)器官出現(xiàn)體積、顏色、質(zhì)地等改變時，則對改變的器官進行組織病理學檢查。 （8）結(jié)果處理和分析 根據(jù)所觀察到的各種反應出現(xiàn)的時間、嚴重程度、持續(xù)時間等，分析各種反應在不同劑量時的發(fā)生率、嚴重程度。根據(jù)觀察結(jié)果歸納分析，判斷每種反應的量效關(guān)系及隨時間的變化。 判斷出現(xiàn)的各種反應可能涉及的器官、組織或系統(tǒng)等。根據(jù)大體解剖中肉眼可見的病變和組織病理學檢查的結(jié)果，

42、初步判斷可能的毒性靶器官。組織病理學檢查應附有病理學檢查負責人簽字的報告及有病變組織的病理照片。 根據(jù)不同劑量組各種反應的發(fā)生率、動物死亡情況等，判斷動物對受試物的耐受性、最大無反應劑量、最小毒性反應劑量、最大耐受劑量、最小致死劑量等，初步判斷藥物的安全范圍。 說明所使用的計算方法和統(tǒng)計學方法，提供所選用方法合理性的依據(jù)。 應根據(jù)急性毒性試驗結(jié)果，提示在其他安全性試驗、臨床試驗、質(zhì)量控制方面應注意的問題，同時，結(jié)合其他安全性試驗、有效性試驗及質(zhì)量可控性試驗結(jié)果，權(quán)衡利弊，分析受試物的開發(fā)前景。（9）試驗報告應有試驗負責人簽字及試驗單位蓋章。 2.刺激性試驗(外用制劑)資料及文獻資料（1）刺激性

43、試驗的一般要求刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應，若給藥部位產(chǎn)生了不可逆性的組織損傷則稱為腐蝕性。刺激性試驗是考察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應。要求如下：受試物：刺激性研究的受試物應能充分代表臨床試驗受試物和上市藥品。因此建議受試物采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試用質(zhì)量標準規(guī)定的中試或生產(chǎn)規(guī)模樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如果由于給藥容積或給藥方法限制，可采用原料藥（提取物）進行試驗。溶媒或賦形劑：選擇合適的溶劑或賦形劑。 動物：應選擇與人類皮膚、粘膜反應比較相近

44、的動物，如家兔、豚鼠和小型豬等。動物種屬依據(jù)要觀察的指標和模型的合理性進行選擇。通常一個試驗類型選擇一種動物進行評價。動物應符合國家有關(guān)規(guī)定的等級要求，來源、遺傳背景清楚，并具有實驗動物質(zhì)量合格證。刺激性試驗結(jié)果從動物外推到人的可靠性有限，若用二種動物進行試驗得到類似結(jié)果，則會增加從動物外推到人的可靠性。 劑量：至少應進行擬用于臨床研究的濃度劑量進行試驗，為臨床研究的安全性提供選擇依據(jù)?？梢酝ㄟ^改變給藥頻次進行劑量的調(diào)整。對于局部用膏狀制劑，在給藥面積不變的情況下，不應通過增加厚度來滿足增加給藥量的目的。 給藥途徑：一般應與臨床用藥途徑一致，否則應加以說明。 給藥部位：一般應選擇與臨床應用相似

45、的部位。并注意對可能接觸到受試物的周圍組織的影響。設(shè)計劑量和給藥頻次時，應考慮受試動物給藥部位的解剖和生理特點，保證受試物在給藥部位的有效暴露時間。 給藥頻率和時間：給藥頻率和時間應依據(jù)擬定臨床用藥方案來決定，多次給藥一般不超過4 周。 觀察指標 肉眼觀察：應詳細描述動物局部反應，包括紅斑、水腫、充血程度及范圍，并以計分的方式表示。同時觀察動物的一般狀態(tài)、行為、體征等。 組織病理學檢查：應詳細描述給藥部位的病理變化，并進行半定量分析、判斷。提供相應的組織病理學照片。 可逆性觀察：若出現(xiàn)刺激性反應，應進行停藥后的恢復期觀察，以明確毒性反應的恢復情況。 （2）皮膚刺激性試驗的一般要求醫(yī)療機構(gòu)外用制

46、劑一般要求進行皮膚刺激性試驗。以下所列皮膚刺激性試驗方法僅為推薦的方法，若有新的、更靈敏或適合的方法，可結(jié)合不同試驗進行選擇。實驗動物：首選家兔，每組動物48只，一般雌、雄各半，也可選用小型豬或其他種屬的動物，但應闡明合理性。應設(shè)賦形劑或溶媒對照，采用同體左右側(cè)自身對比法。試驗前 24小時對給藥區(qū)（通常在背部） 進行脫毛處理 （可剪、剃或用適宜的脫毛劑）。去毛范圍左、右各3cm3cm。給藥前應檢查去毛皮膚是否因去毛而受損傷，有損傷的皮膚不宜進行試驗。進行破損皮膚的刺激性研究時，在用藥部位用砂紙磨或劃“井”字并以滲血為度。 給藥方法：取受試物 0.5 ml或0.5g直接涂布于一側(cè)已去毛的皮膚上，

47、然后用二層紗布（2.5cm2.5cm）和一層玻璃紙或類似物覆蓋，再用無刺激性膠布和繃帶加以固定；另一側(cè)涂布賦形劑或溶媒作對照。貼敷時間至少4小時。貼敷結(jié)束后，除去受試物并用溫水或無刺激性溶劑清潔給藥部位。多次給藥皮膚刺激性試驗應連續(xù)在同一部位給藥，每次給藥時間相同，貼敷期限一般不超過4周。 結(jié)果觀察：在自然光線或全光譜燈光下觀察皮膚反應。按下表2給出的評分標準對皮膚紅斑和水腫進行評分。單次給藥皮膚刺激性試驗，在去除藥物后3060分鐘，24、48和72小時肉眼觀察并記錄涂敷部位有無紅斑和水腫等情況。如存在持久性損傷，有必要延長觀察期限以評價上述變化的恢復情況和時間。但延長期一般不超過14 天。對

48、出現(xiàn)中度及以中度上皮膚刺激性的動物應在觀察期結(jié)束時對給藥局部進行組織病理學檢查，并提供病理照片。多次給藥皮膚刺激性試驗，在每次去除藥物后1小時以及再次貼敷前觀察并記錄紅斑及水腫、涂敷部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄情況的發(fā)生時間及消退時間，并對紅斑及水腫進行評分。末次貼敷后，在去除藥物后3060分鐘，24、48和72小時肉眼觀察并記錄涂敷部位有無紅斑和水腫等情況。如存在持久性損傷，有必要延長觀察期限以評價上述變化的恢復情況和時間。但延長期一般不超過14天。對出現(xiàn)中度及中度以上皮膚刺激性的動物應在觀察期結(jié)束時對給藥局部進行組織病理學檢查，并提供病理照片。 結(jié)果評價：單次給藥皮膚刺激

49、性試驗，計算每一觀察時間點各組受試物及賦形劑或溶媒皮膚反應積分的平均分值，按下表1進行刺激強度評價。多次給藥皮膚刺激性試驗，首先計算每一觀察時間點各組積分均值，然后計算觀察期限內(nèi)每天每只動物刺激積分均值，按下表2進行刺激強度評價。 表1.皮膚刺激反應評分標準刺激反應分值刺激反應分 值紅 斑無紅斑0輕度紅斑（勉強可見）1中度紅斑（明顯可見）2重度紅斑3紫紅色紅斑到輕度焦痂形成4水 腫無水腫0輕度水腫（勉強可見）1中度水腫（明顯隆起）2重度水腫（皮膚隆起1mm，輪廓清楚）3嚴重水腫（皮膚隆起1mm 以上并有擴大）4最高總分值8表2.皮膚刺激強度評價標準分 值評 價00.49無刺激性0.52.99輕

50、度刺激性3.05.99中度刺激性6.08.00重度刺激性附：急性毒性試驗的一般研究方法 致死量法：藥物毒性的大小，可用動物的致死量（Lethal dose）來表示，因為動物生與死的生理指標較其他指標明顯、客觀、容易掌握。在測定致死量的同時，還應仔細觀察動物死亡前的中毒反應情況。致死量的測定主要包括最小致死量（LD5）、半數(shù)致死量（LD50）和最大致死量（LD95）。由于LD50的測定較簡便，故致死量的測定一般采用LD50。 最大耐受量試驗：最大耐受量（Maximal tolerance dose, MTD）是指動物能夠耐受的而不引起動物死亡的最高劑量。從獲取安全性信息的角度考慮，有時對實驗動物

51、的異常反應和病理過程的觀察、分析，較以死亡為觀察指標更有毒理學意義。 最大給藥量試驗：最大給藥量指單次或24小時內(nèi)多次（23次）給藥所采用的最大給藥劑量。最大給藥量試驗是在合理的給藥濃度及合理的給藥容量的條件下，以允許的最大劑量給予實驗動物，觀察動物出現(xiàn)的反應。有許多中藥、天然藥物毒性較低，如單次給藥量遠遠大于藥效學試驗等效劑量時，可不必進行更大劑量的觀察。 其他方法：固定劑量法（Fixed-dose procedure）、近似致死劑量法 (Approximate Lethal Dose ALD)、劑量探測試驗法、擴展試驗法、劑量累積試驗法等。 （十五）長期毒性試驗資料及文獻資料 長期毒性研究

52、（重復給藥毒性研究）是反復多次給藥的毒性試驗的總稱，描述動物重復給予受試物后的毒性特征，它是非臨床安全性評價的重要內(nèi)容。充分認識長期毒性試驗的重要性，合理、科學地進行長期毒性試驗設(shè)計，對試驗結(jié)果進行科學的分析，是非臨床安全性評價的基本要求。中藥情況復雜，以下要求不可能涵蓋全部內(nèi)容，中藥進行長期毒性試驗時應遵循“具體問題具體分析”的原則。試驗設(shè)計應符合隨機、對照、重復的原則。1.受試物：長期毒性研究的受試物應能充分代表臨床試驗受試物和上市藥品，因此建議受試物采用制備工藝穩(wěn)定、符合臨床試用質(zhì)量標準規(guī)定的中試或生產(chǎn)規(guī)模樣品，并注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等。如果由

53、于給藥容積或給藥方法限制，可采用原料藥（提取物）進行試驗。溶媒或賦形劑：選擇合適的溶劑或賦形劑。2.試驗動物：長期毒性試驗可采用一種動物進行，嚙齒類常用大鼠，非嚙齒類常用Beagle犬或猴。大鼠應符合國家實驗動物標準清潔級及其以上等級要求，非嚙齒類動物應符合國家實驗動物標準普通級及其以上等級要求。一般情況下選用正常動物，所選用的動物種屬應盡可能反映受試物的主要藥效作用。在某些情況下，也可選用疾病模型動物進行試驗。一般情況下，動物應雌雄各半。當臨床擬用于單性別時，建議采用臨床擬用性別的動物。應根據(jù)研究期限的長短和受試物的使用人群范圍確定動物的年齡。一般而言，大鼠為46周齡，不宜超過9周齡；Bea

54、gle犬為46月齡，不宜超過9月齡。每組動物的數(shù)量應能夠滿足試驗結(jié)果的分析和評價的需要。一般大鼠可為雌、雄各1030只，犬或者猴，一般為雌、雄各36只。若中期要處死動物，應相應地增加動物數(shù)。3.給藥途徑和方案：原則上應與臨床擬用藥途徑相同?？诜o藥者一般采用灌胃給藥。如根據(jù)受試物的特點需選擇其它的給藥途徑時，應說明理由。原則上應每天給藥，每天給藥時間應相同。試驗周期長（3個月或以上）者，也可采取每周給藥6天。特殊類型的受試物由于其毒性特點和臨床給藥方案等原因，應根據(jù)具體藥物的特點設(shè)計給藥頻率。4.給藥周期：長期毒性試驗給藥周期的長短，通常與擬定的臨床試驗期長短、臨床適應癥、用藥人群相關(guān)。原則上

55、應根據(jù)預期人治療應用的周期而定。給藥期限為1個月的長期毒性研究通?？芍С峙R床療程不超過2周的藥物。臨床療程超過2周的藥物，需進行給藥期限至少為3個月的長期毒性試驗研究。當某一個藥物預期長期使用，或用于復發(fā)性疾病而經(jīng)常反復給藥時，應進行最長試驗期限的長毒試驗。當功能主治有若干項的，應按照臨床最長療程的功能主治來確定長期毒性試驗的給藥期限。如臨床給藥需采用多個療程，療程之間間隔時間不足以使受試物可能對機體組織器官造成的損害恢復，則需按多個療程的時間之和作為參照的臨床療程，如療程間隔時間基本可判斷足以使受試物可能對機體組織器官造成的損害恢復，并提供相關(guān)資料證明，則可按單個療程的時間作為參照的臨床療程

56、。5.給藥劑量：一般情況下，至少應設(shè)3個劑量組和對照組（賦形劑或和空白對照組）。低劑量組原則上應高于同種動物藥效學試驗的有效劑量或預期的臨床治療劑量的等效劑量。高劑量組原則上應使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應，甚至可引起少量動物死亡（對于毒性較小的中藥，可盡量采用最大給藥量）。在高、低劑量之間至少應再設(shè)一個中劑量組。以上僅是劑量設(shè)計的一般原則，應當根據(jù)實際情況進行合理的劑量設(shè)計，如出現(xiàn)未預期的毒性反應或不出現(xiàn)毒性反應時，可在設(shè)計更長時間的長期毒性試驗時適當調(diào)整劑量。當受試物在飲食中或飲水中給予時，應能充分保證受試物的均一性、穩(wěn)定性和定量攝入，提供相關(guān)的檢測報告，并應根據(jù)動物生長和體重的變化情況而調(diào)整在

57、飲食或水中的劑量。局部給藥時，應盡可能保證給藥劑量的準確性及與局部充分接觸的時間。6.觀察指標：原則上，除一般的觀察指標外，還應根據(jù)受試物的特點、在其他試驗中已觀察到的某些改變，或其他的相關(guān)信息（如方中組成成分有關(guān)毒性的文獻），增加相應的觀測指標。（1）一般狀況觀察在試驗期間，應觀察動物外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便、攝食量、體重、給藥局部反應。（2）血液學指標至少應觀察紅細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白細胞計數(shù)及其分類、血小板、凝血時間等。當發(fā)現(xiàn)對造血系統(tǒng)有影響時，應進一步進行骨髓的檢查。（3）血液生化學指標至少應觀察天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

58、（非嚙齒類動物）、尿素氮、肌酐、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、總膽固醇、甘油三酯、鈉離子濃度、鉀離子濃度、肌酸磷酸激酶。（4）系統(tǒng)尸解和組織病理學檢查系統(tǒng)尸解 應對所有動物進行尸解，尸解應全面細致，為組織病理學檢查提供參考。臟器系數(shù) 應對臟器和組織進行稱重，并計算臟器系數(shù)。組織病理學檢查 當所用動物為非嚙齒類動物時，因動物數(shù)較少，應對所有劑量組、所有動物的器官和組織進行組織病理學檢查。當所用動物為嚙齒類動物時，應對高劑量組和對照組的器官和組織進行病理學檢查，如果高劑量組出現(xiàn)組織病理學變化時，更低劑量組也應進行組織病理學檢查以確定劑量-毒性關(guān)系。若在尸檢時發(fā)現(xiàn)器官和組織有肉眼可見的病理變化時，

59、應對此臟器或組織進行詳細的組織病理學檢查。若為一般的中藥復方制劑，所檢查的臟器和組織可減少為：心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、十二指腸、回腸、結(jié)腸、胸骨（骨和骨髓）、淋巴結(jié)、膀胱、睪丸（含附睪）、子宮、卵巢、前列腺及給藥局部組織等。尸檢發(fā)現(xiàn)異常器官者要針對性地詳細檢查。其它劑量組可取材保存，在高劑量組發(fā)現(xiàn)有異常病變時再進行檢查。必要時還應增加其他器官組織的檢查。另外，根據(jù)所含中藥的性、味、功效、主治等不同情況，可能需增加相應的組織病理學檢查；根據(jù)受試物特性和初步試驗結(jié)果，可能需要進行更進一步的組織病理學檢查，這均遵循“具體情況具體分析”的原則。7.觀察指標的時間和次數(shù)：試驗前，嚙齒類動物至少應進行

60、適應性觀察35天，非嚙齒類至少應被馴養(yǎng)觀察12周，應對試驗動物進行外觀體征、行為活動、攝食量和體重檢查，非嚙齒類動物還至少應進行2次體溫、有關(guān)血液學和血液生化學指標的檢測。此外，試驗動物相關(guān)指標的歷史數(shù)據(jù)在長期毒性研究中也具有非常重要的意義。一般狀況和癥狀的觀察，應每天觀察一次，飼料消耗和體重應每周記錄一次。大鼠體重應雌雄分開進行計算。應根據(jù)試驗期限的長短和受試物的特點而確定試驗期間觀察指標的時間和次數(shù)，原則上應盡早、及時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的毒性反應。對瀕死或死亡動物應及時檢查并分析原因。試驗結(jié)束時應進行一次全面的檢測。8.恢復性觀察：最后一次給藥后，每組活殺部分動物檢測各指標，應留下部分動物，根據(jù)受試