藥品不良反應(yīng)基本概念

1、藥品不良反應(yīng)基本概念藥品不良反應(yīng)（ADR）的基本概念 ADR 的定義 ADR 的影響因素 ADR 的種類 ADR 分型 ADR 的嚴(yán)重程度 因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則 ADR 的判斷標(biāo)準(zhǔn)藥品不良反應(yīng)的定義（上市后藥品） 藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction ADR） 主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 可疑不良反應(yīng)（Suspected Adverse Reaction SAR） 主要是指懷疑而未確定的不良反應(yīng)。 新的不良反應(yīng)（New Adverse Reaction NAR） 主要是指藥品使用說明書或有關(guān)文獻(xiàn)資料上未收載的不良反應(yīng)。 藥品不良反應(yīng)

2、管理辦法（試行） 1999年11月25日 藥品不良反應(yīng)定義 （臨床試驗(yàn)）藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction ADR） 在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。不良事件 ( Adverse Event ) 病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 藥品不良事件定義 （臨床試驗(yàn)）嚴(yán)重不良事件 (Serious Adverse Event) 臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院

3、治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 1999年9月1日 藥品不良事件定義 （臨床試驗(yàn)） ADR的影響因素藥物因素機(jī)體因素 其他因素 ADR的影響因素 藥物因素用藥方法 用藥方法和途徑不同，藥物在體內(nèi)的濃度和藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外用藥的再生障礙型貧血的發(fā)生率高；硫酸鎂靜脈用藥可能發(fā)生呼吸抑制、血壓下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而口服的不良反應(yīng)則較少。 ADR的影響因素 藥物因素藥理作用 由于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理活性等因素，在使用后會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)出現(xiàn)，如長期大量使用腎上腺皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血。 ADR的影響因素 藥物

4、因素藥物雜質(zhì) 藥物在生產(chǎn)、制劑、儲(chǔ)存及使用過程中的增溶劑、崩解劑、抗氧劑、防腐劑、賦形劑等均可導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生，如青霉素的降解物青霉噻唑酸、青霉烯酸等均可導(dǎo)致過敏性休克。 ADR的影響因素 藥物因素藥物生物利用度改變 藥物生物利用度改變可導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度過高或過低，不僅可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，而且還可影響藥效。 ADR的影響因素 藥物因素其他 藥物的劑型可影響藥物的吸收和血藥濃度，即生物利用度不同；藥物的劑量過大則可引起中毒，如不注意掌握，均可導(dǎo)致不良反應(yīng)。ADR的影響因素 機(jī)體因素種族 人類種族對藥物的感受性有很大的差異，主要表現(xiàn)為對藥物的吸收、分布、代謝和排泄等形式；不同種族個(gè)體體內(nèi)各種酶結(jié)

5、構(gòu)和比例不同，表現(xiàn)出對藥理作用、藥效、耐受劑量以及不良反應(yīng)的不同。 ADR的影響因素 機(jī)體因素性別 不同性別，其生理、生化指標(biāo)和病理變化有所不同，如藥物致惡心嘔吐女性高于男性，藥物性皮炎男性高于女性。據(jù)報(bào)道：ADR發(fā)生率女性為14.2%，而男性只占7.3%。 ADR的影響因素機(jī)體因素 年齡 兒童的機(jī)體各方面都處于不斷發(fā)育時(shí)期，但由于其肝、腎功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)尚未成熟，對藥物特別敏感，用藥不當(dāng)，易引起不良反應(yīng)的發(fā)生。老年人體內(nèi)的神經(jīng)、內(nèi)分泌、器官、代謝等功能都逐漸減弱，對藥物的耐受性降低，藥物在體內(nèi)易發(fā)生藥效學(xué)改變，對正常劑量出現(xiàn)不耐受而導(dǎo)致一些不良反應(yīng)出現(xiàn) ADR的影響因素 機(jī)體因

6、素病理狀況 病理狀態(tài)影響機(jī)體各種功能，如神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)減慢、介質(zhì)水平失調(diào)、器官功能紊亂、受體數(shù)減少及血液動(dòng)力學(xué)的變化，藥物在體內(nèi)的吸收、結(jié)合、分布、轉(zhuǎn)化、排泄等都發(fā)生改變，影響藥效并易導(dǎo)致不良反應(yīng)出現(xiàn)。 ADR的影響因素 機(jī)體因素 遺傳因素 遺傳因素使藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生藥效學(xué)和量與質(zhì)的變異。影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)缺陷的遺傳缺陷有：乙?；鄳B(tài)型、乙醇和乙醛脫氫酶多態(tài)型、假性膽堿酯酶多態(tài)型、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶缺陷型等；影響藥物動(dòng)力學(xué)缺陷的遺傳缺陷有：雙香豆素耐受型、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、家族性植物神經(jīng)功能異常、高鐵血紅蛋白還原酶缺陷等。ADR的影響因素 其他因素用藥方法 用藥方法和途徑不

7、同，藥物在體內(nèi)的濃度和藥效亦不相同，如氯霉素口服比腸胃道以外用藥的再生障礙型貧血的發(fā)生率高；硫酸鎂靜脈用藥可能發(fā)生呼吸抑制、血壓下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)，而口服的不良反應(yīng)則較少ADR的影響因素 其他因素 藥物相互作用 任何兩種藥物在合并應(yīng)用時(shí)，都可能作用于同樣的效應(yīng)器官，在機(jī)體吸收、代謝、排泄過程中發(fā)生相互作用，或競爭血漿蛋白的結(jié)合。 ADR的種類 副作用 毒性作用 后遺效應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 繼發(fā)反應(yīng) 特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng) ADR的種類 副作用 指治療量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。如激素治療時(shí)引起的水那滯留、- 受體阻滯劑誘發(fā)的支氣管哮喘等。 ADR的種類 毒性作用 由于病人個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其

8、他藥物引起敏感性增加， 在治療量下出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，其危害程度與副作用不同，且危害程度較大。老人、兒童或肝腎功能受損的病人易發(fā)生毒性作用。 ADR的種類 后遺效應(yīng) 指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。 如服用作用時(shí)間長的鎮(zhèn)靜藥后，次日出現(xiàn)的困倦、頭昏、乏力等癥狀。 ADR的種類 變態(tài)反應(yīng) 機(jī)體被藥物致敏后，當(dāng)藥物再次進(jìn)入機(jī)體時(shí)發(fā)生的抗原抗體反應(yīng)即為變態(tài)反應(yīng)，該反應(yīng)常常造成組織結(jié)構(gòu)或生理功能紊亂。變態(tài)反應(yīng)分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種，速發(fā)型反應(yīng)中型為過敏反應(yīng)、型為細(xì)胞溶解反應(yīng)、型為免疫復(fù)合反應(yīng)，遲發(fā)型稱為型變態(tài)反應(yīng)。 ADR的種類 繼發(fā)反應(yīng) 是由于藥物的治療作用所引起的不良后果。如廣

9、譜抗生素引起菌群失調(diào)和二重感染、抗腫瘤藥物引起的機(jī)體免疫功能低下而導(dǎo)致的二重感染等。 ADR的種類 特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng) 指少數(shù)有遺傳因素的病人用藥后發(fā)生的與藥理作用無關(guān)的反應(yīng)，又稱特異質(zhì)反應(yīng)。如乙酰化酶缺乏患者，服用肼苯達(dá)嗪后容易引起紅斑狼瘡樣反應(yīng)；缺乏紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者服用伯氨喹后易引起溶血反應(yīng)。 ADR分型A型ADR B型ADR C型ADR A型ADR 由于藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，可以預(yù)測，通常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。 B型ADR B型ADR是與正常藥理作用完全無關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很

10、難預(yù)測，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，死亡率高。B型不良反應(yīng)又可分為藥物異常性和病人異常性兩種。特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過敏反應(yīng)，以及致癌、致畸、致突變作用等均歸屬于B型不良反應(yīng)。 C型ADR 一般發(fā)生在長期用藥后，潛伏期長，沒有清晰的時(shí)間聯(lián)系，難以預(yù)測。C型不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理不清，尚在探討之中。 ADR的嚴(yán)重程度 根據(jù)病人的主觀感受、是否影響治療進(jìn)程及對病人健康所造成的客觀后果，ADR的嚴(yán)重程度可分為：輕、中、重度。 ADR的嚴(yán)重程度 根據(jù)病人的主觀感受、是否影響治療進(jìn)程及對病人健康所造成的客觀后果，ADR的嚴(yán)重程度可分為：輕、中、重度。 ADR的嚴(yán)重程度輕度 病人可忍受，不影響治療，不

11、需要特別處理，對病人康復(fù)無影響； 中度 病人難以忍受、需要撤藥或做特殊處理，對病人康復(fù)有直接影響； 重度 危及病人生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理。 因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則 復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn) 與其他疾病鑒別 事件發(fā)生的時(shí)間順序 藥物濃度水平測定 激發(fā)試驗(yàn) 去激發(fā)試驗(yàn) 因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則 復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn) 復(fù)習(xí)有關(guān)藥品的可疑不良反應(yīng)資料，是對ADR因果關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)的必要的背景資料，檢索ADR數(shù)據(jù)庫可提供有關(guān)藥品的不良反應(yīng)的相關(guān)信息； 因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則 與其他疾病鑒別 病人的原患疾病及其診斷、治療等因素均可影響對ADR的判斷，如硝苯地平可引起踝部及下肢水腫，而在治療高血壓病時(shí)，有些病人因并發(fā)右心衰竭也會(huì)出

12、現(xiàn)同樣癥狀；又如有些中性粒細(xì)胞減少的疾病易與某些藥物（如磺胺類藥）引起的白細(xì)胞減少相混淆，所以對病人表現(xiàn)出的各種癥狀應(yīng)做全面的、詳細(xì)的分析； 因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則事件發(fā)生的時(shí)間順序 確定治療日期和開始用藥時(shí)間、不良反應(yīng)出現(xiàn)的時(shí)間是非常關(guān)鍵的。開始用藥的時(shí)間與可疑ADR的出現(xiàn)，在時(shí)間上存在著合理的先后關(guān)系； 因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則藥物濃度水平測定 在各種體液中對可疑藥物（或其代謝物）進(jìn)行定性、定量的測定，是對ADR與易混淆的原患疾病進(jìn)行鑒別診斷的重要內(nèi)容。 如不良反應(yīng)與劑量和濃度相關(guān)，且測得藥物水平比已知治療濃度高，則可肯定該藥的不良反應(yīng)。因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則激發(fā)試驗(yàn) 在征得患者的同意和確保安全并作好防止準(zhǔn)備的情況下，進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)（或減少劑量、減慢速度），密切觀察臨床結(jié)果，過敏反應(yīng)，可用皮膚試驗(yàn)代替其他給藥方式。對反應(yīng)嚴(yán)重的病例和可能引起較為嚴(yán)重反應(yīng)的藥物，應(yīng)避免進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)。 因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則去激發(fā)試驗(yàn) 出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)立即停藥或減少劑量后，反應(yīng)即消失或減輕則可確定該藥與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。如若不良反應(yīng)強(qiáng)度不能減少，應(yīng)延長觀察時(shí)間，不能輕易排除藥物的不良反應(yīng)。 ADR的判斷標(biāo)準(zhǔn)1 開始用藥時(shí)間與可疑