藥物治療緒言

1、藥物治療緒言二、藥理學(xué)分支學(xué)科 1、生化藥理學(xué) 2、分子藥理學(xué) 3、遺傳藥理學(xué) 4、免疫藥理學(xué) 5、臨床藥理學(xué) 6、神經(jīng)藥理學(xué)等第二章 藥效學(xué) 第一節(jié) 藥物的作用一.藥物作用的基本表現(xiàn)1、興奮性改變：(1)興奮性：指機(jī)體感受刺激產(chǎn)生反應(yīng) 的能力。(2)興奮藥：使興奮性增高，功能增強(qiáng)， 如尼可剎米興奮呼吸指數(shù)使呼吸增強(qiáng)。(3)抑制藥：使興奮性降低，功能減弱，如嗎啡抑制呼吸中樞使呼吸減弱。2、新陳代謝改變： 許多藥物通過影響新陳代謝而發(fā)揮 效應(yīng)，如腎上腺素使血糖升高；胰 島素使血糖降低。3、適應(yīng)性改變： 藥物通過增強(qiáng)或抑制機(jī)體對(duì)環(huán)境變 化的適應(yīng)性而達(dá)到防治疾病的目的， 如免疫增強(qiáng)藥和免疫抑制藥。二

2、、藥物作用的選擇性1、選擇性：指藥物只對(duì)某些組織器官 發(fā)生明顯作用，而對(duì)其它組織作用 很小或無(wú)作用。2、選擇性形成的有關(guān)因素：(1)藥物分布的差異；(2)組織生化功 能差異：通過干擾組織某一生化代 謝過程而發(fā)揮效應(yīng)；(3)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的 差異，如青霉素通過抑制細(xì)胞壁合 成選擇性地殺滅革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌， 而人和動(dòng)物的細(xì)胞無(wú)任何影響。三、藥物作用的臨床效果1、治療作用：指凡符合用藥目的或達(dá) 到防治效果的作用。治療目的分為 對(duì)因和對(duì)癥治療。2、不良反應(yīng)：指不符合用藥目的，甚 至給病人帶來(lái)痛苦的作用。(1)副作用：指藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn) 與治療目的無(wú)關(guān)的作用。(2)毒性反應(yīng)：指由于藥物劑量過大，用藥 時(shí)間過

3、長(zhǎng)或機(jī)體敏感性過高，使機(jī)體產(chǎn) 生病理反應(yīng)或有害反應(yīng)，分為急性和慢 性毒性反應(yīng)。(3)后遺效應(yīng)：指停藥后血漿藥物濃度已降 至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。 (4)繼發(fā)反應(yīng)：指繼發(fā)于藥物治療作用之后 的一種不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生 素引起的兩重感染。(5)變態(tài)反應(yīng)(過敏反應(yīng))：指與藥理作 用無(wú)關(guān)的病理性免疫反應(yīng)。(6)致畸作用：影響胚胎的正常發(fā)育而 引起畸胎的作用，常發(fā)生于妊娠頭 20天至3個(gè)月內(nèi)。(7)致突變與致癌作用：致突變作用指 藥物使DNA分子中的堿基對(duì)排列順 序發(fā)生改變(基因突變).四.藥物劑量一效應(yīng)關(guān)系1.量效關(guān)系:藥物的藥理效應(yīng)隨著劑 量或濃度的增加而增加,二者間的 規(guī)律性變化稱為

4、量效關(guān)系.2.最小有效量(閾劑量):剛引起藥理 效應(yīng)的劑量.3.極量:引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒 的劑量.4.常用量:比閾劑量大,比極量小的劑 量.一般情況下治療量不應(yīng)超過量.5.最小中毒量:剛引起輕度中毒的量.6.致死量:引起死亡的劑量.7.效價(jià)強(qiáng)度:藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需要的劑量.8.效能:藥物的最大效應(yīng).9.安全范圍:最小有效量和最小中毒量之間的距離.10.半數(shù)致死量(LD50):引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量.11.半數(shù)有效量(ED50):引起半數(shù)動(dòng)物陽(yáng)性反應(yīng)的劑量.12.治療指數(shù):LD50與ED50的比值(LD50/ED50),比值越大安全性越大,反之越小.13.可靠安全系數(shù)(CSF):CSF

5、=LD1/ED99,比值大于是,安全系數(shù)較大,比值小于1,安全系數(shù)小.第二節(jié) 藥物作用機(jī)制一.非特異性藥物作用機(jī)制:與藥物的理化性質(zhì)有關(guān).1.滲透壓作用:如甘露醇的脫水作用.2.脂溶作用:如全身麻醉藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉作用.3.影響PH:如抗酸藥中和胃酸.4.絡(luò)合作用:如二巰基丙醇絡(luò)合汞,砷等重金屬離子而解毒.二.特異性藥物作用機(jī)制:與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān).1.干擾或參與代謝過程:藥物通過影響酶的活性而發(fā)揮作用.如新斯的明抑制膽堿酯酶(AchE)的活性而增強(qiáng)乙酰膽堿(Ach)的作用.2.影響生物膜的功能:如抗心律失常藥通過影響Na+.Ca2+或K+的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)而發(fā)揮作用.3.影響體內(nèi)活性物質(zhì):乙

6、酰水揚(yáng)酸通過抑制前列腺素合成而發(fā)揮解熱,鎮(zhèn)痛和抗炎作用.4.影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：如麻黃堿促進(jìn)末梢釋放去甲腎上腺素(NA).(1)受體概念：受體為糖蛋白或脂蛋白，存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。(2)藥物與受體結(jié)合作用的特點(diǎn)：高度特異性；高度敏感性；受體占領(lǐng)飽和性；藥物與受體是可逆性結(jié)合。(3)激動(dòng)藥與拮抗藥激動(dòng)藥：與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(效應(yīng)力).拮抗藥：與受體有較強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性。部分激動(dòng)藥：與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性。(4)受體調(diào)節(jié)與藥物作用關(guān)系：受體向下調(diào)節(jié)：在激動(dòng)藥濃度過高或長(zhǎng)期激動(dòng)受體時(shí)，受體數(shù)目減少

7、。向下調(diào)節(jié)與耐受性有關(guān)。受體向上調(diào)節(jié)：激動(dòng)藥濃度低于正常時(shí)，受體數(shù)目增加。向上調(diào)節(jié)與長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗劑后敏感性增加有關(guān)。第三章 藥動(dòng)學(xué)第一節(jié) 藥物體內(nèi)過程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)):藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差，從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。大多數(shù)藥物屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 (1)特點(diǎn)：不需要載體，不消耗能量，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。藥物體內(nèi)過程(2)影擴(kuò)散速度的因素： 膜兩側(cè)的藥物濃度差。 藥物的理化性質(zhì)：分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，反之難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：是一種逆濃度(或電位)差的轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)：需要載體，消耗能量，有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。二

8、、吸收吸收速度與程度主要取決于藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量和給藥途徑。1、消化道吸收(1)口腔粘膜：脂溶性藥物如硝酸甘油(舌下給藥)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式被吸收。(2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。(3)小腸、大腸：大多數(shù)藥物在小腸被吸收。(4)影響藥物在胃和腸中吸收的因素：溶解度：多數(shù)藥物以脂溶擴(kuò)散的方式被吸收。PH:PH主要通過改變解離與非解離分子的比值而影響吸收。 弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在堿性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收小。 弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，脂溶性大，吸收多；但在酸性環(huán)境中，解離型多，脂溶性小，吸收少。(5)首過消除：某些藥物通過腸粘

9、膜及肝臟時(shí)經(jīng)受藥物代謝酶滅活代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。2、皮下和肌肉組織吸收：藥物脂溶性高、局部血流量大易吸收。三、分布決定藥物在體內(nèi)分布的因素：1、藥物的理化性質(zhì)：如分子大小，脂溶性。2、藥物與血漿蛋白的結(jié)合率：為可逆性疏松結(jié)合，結(jié)合型藥物分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄，并暫時(shí)失去藥理活性，某些藥物可在血漿蛋白結(jié)合部位上發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)排擠現(xiàn)象3、藥物與組織的親和力，如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬(wàn)倍。4、特殊屏障：(1)血腦屏障：血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細(xì)胞之間的屏障。分子量小脂溶性高的藥物易通過血腦屏障。(2)胎盤屏障：某些藥物可通過此屏障引起胎兒不良反應(yīng)。5、體液PH:如用

10、碳酸氫鈉堿化血液和尿，促進(jìn)巴比妥類藥物由腦細(xì)胞向血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)和從尿排泄。四、生物轉(zhuǎn)化(代謝)1、生物轉(zhuǎn)化類型及其催化酶：(1)生物轉(zhuǎn)化類型：第一相反應(yīng)：包括氧化、還原、水解，是母藥加入極性基因如-OH，產(chǎn)物的多數(shù)是滅活的代謝物，但也有少數(shù)藥物變?yōu)榛钚曰蚨拘源x物。第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合。結(jié)合的產(chǎn)物一般是極性高，水溶性大、藥物活性減弱或消失。(2)催化酶：專一性酶：如乙酰膽堿酯酶(AchE)、單胺氧化酶、它們分別轉(zhuǎn)化Ach和單胺類藥物。非專一性酶：肝微粒體混合功能氧化酶(肝藥酶)。組成：細(xì)胞色素P450，細(xì)胞色素b5和輔酶(NADPH)。功能：促進(jìn)

11、多種藥物和生理代謝物的生物轉(zhuǎn)化。2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：(1)誘導(dǎo)劑：如苯巴比妥鈉和苯妥英鈉，能誘導(dǎo)酶的活性，加速自身或其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)減弱，如苯巴比妥長(zhǎng)期應(yīng)用后產(chǎn)生耐受性。(2)抑制劑：如異煙肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它藥物的代謝，使藥物效應(yīng)敏化。五、排泄1、腎排泄(主要排泄途徑):(1)藥物從腎小管中重吸收量與尿液PH有關(guān)。弱酸性藥在酸性尿中非解離型多，易重吸收，排泄慢；在堿性尿中，解離型多，重吸收少，排泄快，如弱酸性巴比妥類中毒時(shí)，用碳酸氫鈉以堿化尿液，促進(jìn)排泄。(2)同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制排泄現(xiàn)象，如丙磺舒抑制青霉素自腎小管分泌。2、膽汁排泄：許多藥物如洋地黃毒

12、堿甙或其它代謝物從肝細(xì)胞經(jīng)膽汁排入小腸中，結(jié)合型藥物在腸中受細(xì)菌或酶的水解后可被重吸收，形成肝腸循環(huán)。3、乳汁排泄：某些藥物如嗎啡經(jīng)乳汁排泄，故哺乳期用藥時(shí)應(yīng)注意。第二節(jié) 藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù)及概念一、時(shí)量關(guān)系和時(shí)量曲線血漿藥物濃度隨時(shí)間的變化過程稱時(shí)量關(guān)系。以濃度或?qū)?shù)濃度為縱坐標(biāo)和以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖為時(shí)量曲線。二、房室概念與房室模型1、一室模型：假定身體由一個(gè)房室組成，給藥后藥物立即均勻地分別于整個(gè)房室，并以一定的速率從該室消除。單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈單指數(shù)消除。2、二室模型： 假定身體由兩個(gè)房室組成，即中央室(血流豐富的器官如心、肝、腎)和周邊室(血流量少的器官如骨、脂肪)。

13、給藥后藥物立即分布到周邊室。單次靜注給藥時(shí)，時(shí)量(對(duì)數(shù)濃度)曲線呈雙指數(shù)衰減即分為分布相和消除相。三、生物利用度： 不同劑型的藥物能吸收并經(jīng)首過消除后進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)份量及速度。 A(進(jìn)入體循環(huán)藥物量）F(生物利用度)= -100 D（服藥劑量） 四、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積：表示在服用某一劑量后的一定時(shí)間內(nèi)吸收入血的藥物相對(duì)量。五、表觀分布容積(Vd)藥在體內(nèi)達(dá)到平衡時(shí)，按血藥濃度(C)推算體內(nèi)藥物總量(A)在理論上應(yīng)占有的體液容積。 Vd(L)=A(mg)/C(mg/L)六、藥物消除動(dòng)力學(xué)1、恒量消除(零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除):每單位時(shí)間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥物，這是由于血藥濃度過高，超出了機(jī)體消除能

14、力的極限。當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 特點(diǎn)：(1)藥物血漿半衰期（t1/2)隨血漿濃度 高低而變化；(2)時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為直線。2、恒比消除(一級(jí)動(dòng)力學(xué))：每單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥量，由于血藥濃度較低，未超出機(jī)體消除能力的極限。 特點(diǎn)：(1)藥物血漿t1/2 恒定，不隨血藥濃度 高低而變化；(2)時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為曲線，血藥濃度改為對(duì)數(shù)尺度時(shí)呈直線。七、清除率每單位時(shí)間內(nèi)能將多少升血中的某藥全部消除(L/min或h)。八、消除速率常數(shù)(K)某單位時(shí)間內(nèi)藥物被消除的百分速率數(shù)。九、半衰期(t1/2)血漿血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，t1/2=0.693/K。t1/