慢性乙型肝炎治療進(jìn)展

1、關(guān)于慢性乙型肝炎治療的進(jìn)展第一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBV感染的流行情況 全世界HBV 感染者: 3.5億 中國HBV感染者: 1.2億 慢性乙型肝炎: 3 000 萬 20%可發(fā)展為肝硬化 1%5%可發(fā)展為肝癌 第二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎的特點(diǎn)慢性乙型肝炎HBV持續(xù)復(fù)制肝臟病變持續(xù)存在和發(fā)展第三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎的抗HBV治療一.干擾素 二.核苷類似物 三.免疫調(diào)節(jié)劑 (一) 非特異性免疫調(diào)節(jié)劑 胸腺肽、胸腺素1 、左旋咪唑、中藥等。 (二) HBV特異性免疫調(diào)節(jié)劑 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫

2、苗 DNA疫苗第四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間最大限度地長期抑制或消除HBV第五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月持續(xù)病毒復(fù)制是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因第六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBV DNA水平與肝癌的相關(guān)性(臺灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽性者經(jīng)13年隨訪)第七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月肝癌病死率與基線HBV病毒載量關(guān)系1.000.960.920.880.840.800123

3、456789101112生存分布函數(shù)生存時間 (年)HBV DNA 103 cp/mL 低水平HBV DNA1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)第八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBeAg和肝癌的關(guān)系肝癌累積發(fā)生率 (%)0HBsAg+HBeAg+HBsAg+, HBeAg-HBsAg-, HBeAg-1243567810 years9024681210臺灣對11 893例乙肝病人的長期隨訪, 研究HBeAg和肝癌的關(guān)系第九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月HBeAg轉(zhuǎn)換可以有效減少肝硬化的發(fā)生率1. Liaw YF et al

4、. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;肝硬化例數(shù) %/年HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清轉(zhuǎn)換3 269 8.6 21 0.9狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)第十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒治療的一般適應(yīng)證 ALT 2ULN 如用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；ALT 2 ULN 肝組織學(xué)：Knodell HAI 4， 或G2炎癥壞死HBV DNA

5、105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)； 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療第十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，可根據(jù)肝穿刺病理結(jié)果，如G2炎癥壞死需要抗病毒治療 。應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常第十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾素治療慢性乙型肝炎普通干擾素聚乙二醇干擾素第十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月普通-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析37%33%8%2%17

6、%01020304050HBV DNA3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA陽性的慢性乙型肝炎 禁忌證：重型肝炎和失代償期肝硬化 不宜用于慢性HBV攜帶者和HBeAg陰性的慢性乙型肝炎 劑量和療程：5MU tiw , 療程：6個月 完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效 干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)生 不良反應(yīng)較多、較大 第二十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第二十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結(jié)果2737545663384265697701020304050607080901

7、2345療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)第二十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.患者%月22744294n =836660398344059010012243648病毒學(xué)應(yīng)答病毒反彈755025N = 940/7 肝癌應(yīng)答者中第二十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定長期治療可延緩疾病進(jìn)展野生型 (n=221)YMDD變異 (n=209) (49%)隨機(jī)化之

8、后的時間 (月)0510152025061218243036安慰劑 (n=215)YMDD變異 野生型安慰劑5%13%21%疾病進(jìn)展的患者比例%第二十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135ALT 復(fù)常HBV DNA 3 log copies/mlHBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換(PCR方法 1000 copies/mL)%第二十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝5年研究結(jié)果 (ITT) 68%75%71%72%77%6

9、7%78%75%020406080100 患者 (%)血清HBV DNA 1000 拷貝/mLALT 正?；委煏r間 (周)48961441924896144192n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67%24069%240第二十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月恩替卡韋治療48周時HBV DNA 300 c/mLETV (n=354) LVD (n=355)ETV (n=325) LVD (n=313)ETV (n=141) LVD (n=145)67患者比例 369072191 P 0.001 P 0.001 P 0.0001初治 eAg+初治 eA

10、g-LVD失效 eAg+TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020第二十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月恩替卡韋治療48周時組織學(xué)改善情況ETV (n=314) LVD (n=314)ETV (n=296) LVD (n=287)ETV (n=124) LVD (n=116)72患者比例 6270615528 P = 0.009 P = 0.01 P 0.0001初治 eAg+初治 eAg-LVD失效 eAg+第三十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于202

11、2年6月恩替卡韋治療HBeAg陽性慢乙肝48周和96周時HBeAg血清轉(zhuǎn)換比例P = 0.33LVDETV患者比例 48周時96周時第三十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月替比夫定治療且未出現(xiàn)基因型耐藥HBeAg陽性慢性乙肝患者累積e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%）GLOBE與015研究中，HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用替比夫定或拉米夫定治療2年。在這兩項(xiàng)研究接受替比夫定治療的患者中入組847名患者繼續(xù)替比夫定治療2年（2303研究），統(tǒng)計HBeAg陽性且未出現(xiàn)基因型耐藥患者中累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。替比夫定治療至4年患者的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換率逐年增加第三十二張，PPT共三十八

12、頁，創(chuàng)作于2022年6月替比夫定一年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)25%HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%)* 亞洲人群數(shù)據(jù)目前中國上市的核苷（酸）類似物共有四種。我們對其大型臨床研究中1年的e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。素比伏顯示出了高e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的優(yōu)勢。1年均為ITT分析，非頭對頭比較第三十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月第三十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目前

13、抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者第三十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎抗毒治療存在的問題1.療效不滿意 抑制HBV復(fù)制，很難消除HBV 免疫耐受 HBVcccDNA很難清除 病毒變異，對抗病毒藥耐藥 HBV DNA與宿主細(xì)胞整合 2.不良反應(yīng)3.治療費(fèi)用較高 第三十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月研制新的有