藥理學(xué)課件第十五章鎮(zhèn)靜眠藥PPT文檔

1、藥理學(xué)課件第十五章鎮(zhèn)靜眠藥PPT文檔2大腦是人體的最高級部分。分為左右兩個半球，二者由神經(jīng)纖維相連。被覆在大腦半球表面的灰質(zhì)叫大腦皮層。其中含有許多錐體形神經(jīng)細胞和其它各種神經(jīng)細胞及神經(jīng)纖維。皮質(zhì)的深面是髓質(zhì)，髓質(zhì)內(nèi)含有神經(jīng)纖維束與核團。成人的大腦皮質(zhì)表面積約為1/4平方米，約含有140億個神經(jīng)元胞體。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）在機體生理活動中發(fā)揮著主導(dǎo)和協(xié)調(diào)作用。 通過神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并對外環(huán)境及時作出反應(yīng)，在人類，它還主宰著高度的智能及復(fù)雜行為，其結(jié)構(gòu)和功能遠比外周神經(jīng)復(fù)雜。3中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥及抗驚厥藥抗帕金森病藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥12

2、345674睡眠與覺醒是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種主動的節(jié)律過程，這一節(jié)律獨立于自然界的晝夜交替，被形象化稱為生物鐘。20世紀(jì)初，人們一直以為睡眠是一種被動過程，而到20世紀(jì)下半期，人們才發(fā)現(xiàn)在覺醒和睡眠過程中，在腦干和前腦基底部有特異的活性細胞存在。5生理睡眠non-rapid-eye movemet sleep;NREMS 1 2 3 4rapid-eye movemet sleep; REMSslow wave sleep; SWS夜驚、夜游夢境NREMS6睡眠的時相分為: 慢波睡眠（slow wave sleep,SWS) 腦電圖表現(xiàn)為同步化慢波的時相.與生長和體力恢復(fù)有關(guān) 快波睡眠(fast

3、 wave sleep,FWS) 腦電圖呈現(xiàn)同步化快波。又稱為異相睡眠（paradoxical sleep,PS) or 快速眼球運動睡眠（rapid eye movemen- ts,REM)。與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和學(xué)習(xí)記憶活動有關(guān)。還與某些疾病在夜間發(fā)作有關(guān)。FWS是必需的生理活動過程，有研究認為該時間可能為一個常量。7與睡眠有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)包括：視交叉上核；丘腦、下丘腦；腦干中縫核、孤束核；網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；大腦皮層。在內(nèi)環(huán)境的影響下，通過生物鐘周期性地開啟通向睡眠誘導(dǎo)區(qū)的通道，他們分別經(jīng)上行激活系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)實現(xiàn)對皮質(zhì)的易化和抑制，產(chǎn)生覺醒和睡眠。8失眠9失眠的發(fā)病機理 失眠insomnia是指患者自訴

4、的睡眠發(fā)生和(或)維持的障礙，致使睡眠短失，睡眠的質(zhì)和量不能滿足個體的生理需要；加之對失眠所持心態(tài)的影響，導(dǎo)致白日產(chǎn)生瞌睡、萎靡和一系列大腦功能失調(diào)癥狀，使白日工作能力減退 它是除疼痛以外最常見的臨床癥狀。據(jù)美國調(diào)查，估計失眠人數(shù)占人口的3050，我國調(diào)查研究顯示約為45.4%. 10失眠的發(fā)病機理失眠的原因繁多，總的說來，一方面與本身的易感素質(zhì)包括個性、性別、年齡和遺傳素質(zhì)等有關(guān)，另一方面則與外界的特定條件如生活質(zhì)量、經(jīng)濟條件、人際關(guān)系，睡眠環(huán)境、睡眠習(xí)慣、精神因素和軀體疾患等有關(guān)。發(fā)生機理總的說來，是由于腦部產(chǎn)生正常睡眠的部位和功能發(fā)生異常，導(dǎo)致睡眠的結(jié)構(gòu)和進程出現(xiàn)紊亂。 11失眠通過分析

5、找到可能的原因，可以得到控制而不需要服藥；有些通過飲食和鍛煉，避免睡眠前刺激，保證一個舒適的睡眠環(huán)境和按時睡眠是有效的。然而某些情況下病人需要在一段時間內(nèi)服用鎮(zhèn)靜催眠物。12鎮(zhèn)靜催眠藥13概念是指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制,能夠引起鎮(zhèn)靜催眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥(Sedatives)：能緩和激動，消除躁動，恢復(fù)安靜情緒的藥物。催眠藥（hypnotics)：能促進和維持近似生理睡眠的藥物。 它們對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制作用：小劑量起鎮(zhèn)靜作用，在較大劑量時則起催眠作用。因此，統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。14終極目標(biāo)：理想藥物：吸收快、作用短、消除快、無蓄積等特點。早晨醒來起作用恰好消失；清醒后不遺留藥物的延續(xù)

6、作用，使患者異常的睡眠時相恢復(fù)正常，并能保持近似生理狀態(tài)的睡眠。但很遙遠。15鎮(zhèn)靜催眠藥的分類及特點1.苯二氮類安全性較高，即使大劑量也不會出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹2.巴比妥類與苯二類相比安全性較差。3.其它類水合氯醛目前雖仍應(yīng)用，但較少應(yīng)用。新型藥物;佐匹克隆,扎來普隆 劑量 : 小中較大大中毒藥物作用特點 作用 : 鎮(zhèn)靜 睡眠 抗驚厥 麻醉 呼吸肌麻痹 長期 、反復(fù)使用耐受性和依賴性16第一節(jié)苯二氮類 苯二氮類是20世紀(jì)60年代開始問世的一類具有鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮等作用的藥物，臨床常用的有20余種。 各藥的藥理作用相似，但作用強度、起效速度等選擇性有不同，有的鎮(zhèn)靜催眠作用較強，有的則有較強的抗焦慮

7、作用等。benzodiazepines, Bz17如地西泮(diazepam，安定)、氟西泮(flurazepam，氟安定) 、氯氮(chlordiazepoxide)、奧沙西泮 (oxazepam)、三唑侖(triazolam)等苯二氮是最常用的鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥。此類化合物是苯并二氮環(huán)上的氫被不同基團取代后的產(chǎn)物。此類化合物的基本藥理作用類似。安定1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜-2-酮18藥物R1R2R3R7R2t1/2口服劑量（mg/日）鎮(zhèn)靜催眠長效類地西泮-CH3=O-H-Cl-H3060510,34次/日氟西泮-(CH2)2N(C2H5)2=O-H-

8、Cl -F50100*1530中效類氯氮#()-NHCH3-H-Cl-H515510，13次/日奧沙西泮()=O-OH-Cl-H5151530，34次/日短效類三唑侖-H-Cl-H240.1250.5苯二氮類的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表*包括活性代謝產(chǎn)物的半衰期；#氯氮R4為O，其他藥R4無取代19藥理作用 1.抗焦慮2.鎮(zhèn)靜催眠安定. 縮短睡眠誘導(dǎo)時間,延長睡眠持續(xù)時間。治療破傷風(fēng),小兒高熱驚厥,藥物中毒性抽風(fēng). 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選。對去大腦僵直有肌松作用.可緩解人大腦損傷致肌肉僵直3.抗驚厥 4.中樞性肌肉松弛作用 20作用機制 （增強氨基丁酸作用，抑制中樞） -氨基丁酸 (GABA)是中樞抑

9、制性遞質(zhì).當(dāng)GABA與GABAA受體結(jié)合,Cl-通道開放, Cl-內(nèi)流,神經(jīng)細胞超極化,產(chǎn)生中樞抑制.苯二氮與苯二氮受體結(jié)合,促進GABA與GABAA受體結(jié)合,使Cl-通道開放頻率增加,更多Cl-內(nèi)流. 苯二氮受體分布（與GABAA受體分布相似）：皮層（最多）邊緣系統(tǒng)、中腦（次之）腦干、脊髓（最少）21GABAA受體結(jié)構(gòu)：14個不同的亞單位，分為7個亞家族。5個亞單位、組成的氯離子通道亞單位：有苯二氮位點（受體）亞單位：存在GABA受點，構(gòu)成Cl- 通道。苯二氮藥物 + 受體（亞單位）促使 GABA與受點結(jié)合（亞單位），Cl-通道開放頻率Cl-內(nèi)流細胞超極化抑制效應(yīng)。藥物作用于：邊緣系統(tǒng)的受體

10、 抗焦慮中腦（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)） 鎮(zhèn)靜、催眠大腦皮層受體 抗癲癇脊髓受體 肌松作用22體內(nèi)過程 1、脂溶性高，口服吸收快而完全，易進入腦組織；2、肌注吸收慢且不規(guī)則，靜注能迅速進入腦組織；3、血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達99%；4、中間代謝產(chǎn)物都具藥理活性；5、連續(xù)用藥注意蓄積；6、代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排泄；7、可通過乳汁排泄。23氯氮（）去甲氯氮*地莫西泮*地西泮去甲地西泮*奧沙西泮*三唑侖氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮-羥代謝物腎排泄結(jié)合物苯二氮類的代謝普拉西泮*活性代謝產(chǎn)物24作為鎮(zhèn)靜催眠藥有以下優(yōu)點：（1）治療指數(shù)高，對呼吸影響小，安全范圍大； （2）對快動眼睡眠(REM)的影響較小，停

11、藥后反跳性快動眼睡眠延長較巴比妥類輕，故不易引起多夢、惡夢而致停藥困難，依賴性，戒斷癥狀亦較輕；使NREMA的2期延長，4期縮短，可減少發(fā)生于4期的夜驚和夜游癥，巴比妥類則無此作用；（3）后遺作用、耐受性、依賴性、成癮性等均較低 ；（4）對肝藥酶誘導(dǎo)作用小，較少影響藥物的代謝。 基于以上優(yōu)點目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠。(注意催眠藥的濫用問題)25【不良反應(yīng)】安全范圍大，不良反應(yīng)較輕。有耐受性現(xiàn)象和成癮現(xiàn)象。治療量連續(xù)用藥可出現(xiàn)嗜睡、乏力、頭痛等。長效類尤易發(fā)生。大劑量偶致共濟失調(diào)、震顫等。過量可致急性中毒，出現(xiàn)運動失調(diào)、言語不清，甚至昏迷和呼吸抑制。飲酒及同服其他中樞抑制

12、劑容易出現(xiàn)。靜脈注射對呼吸及心血管有抑制作用，如心動過緩、低血壓。26第二節(jié) 巴比妥類 巴比妥酸本身無催眠作用，第五位碳原子上的兩個氫被取代后，才有鎮(zhèn)靜催眠作用。取代基長而有分支（如異戊巴比妥）或雙鍵（如司可巴比妥），則作用強而短；以苯環(huán)取代（如苯巴比妥）則有較強的抗驚厥作用；C2位的O被S取代（如硫噴妥），則脂溶性增高，靜脈注射立即生效，但維持時間很短barbiturates是巴比妥酸在C5位上進行取代而得的一組中樞抑制藥.分為長效,中效,短效和超短效.27分類藥物顯效時間（小時）作用維持時間（小時）主要用途長效苯巴比妥0.5168抗驚厥巴比妥0.5168鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.250.53

13、6抗驚厥異戊巴比妥0.250.536鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.2523抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥Iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較表28藥理作用和臨床應(yīng)用對神經(jīng)系統(tǒng)的作用 巴比妥類沒有選擇性抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜劑量才有抗焦慮效果。 作為普遍性中樞抑制藥，隨著劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸，甚至死亡。 29藥理作用和臨床應(yīng)用 臨床用于焦慮不安、煩躁、甲狀腺功能亢進、高血壓、高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥，麻醉、麻醉前給藥。由于本類藥物的安全性遠不及苯二氮類，且易發(fā)生反跳現(xiàn)象和依賴性。因此，幾乎被苯二氮類取代。 其中

14、只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)，硫噴妥偶用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時作靜脈麻醉。30藥理作用和臨床應(yīng)用對呼吸的影響 催眠劑量的巴比妥對正常人呼吸影響不大，但對有明顯呼吸功能不全者（肺氣腫、哮喘），可降低每分鐘呼吸量及動脈血氧飽和度。大劑量巴比妥類對呼吸中樞有明顯抑制作用，抑制程度與劑量成正比，若靜注速度快，治療量也可引起呼吸抑制。31藥理作用和臨床應(yīng)用肝藥酶誘導(dǎo)作用 苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高酶的活性，不但加速自身代謝，還可加速其它藥物代謝，如雙香豆素、皮質(zhì)激素、性激素、口服避孕藥、強心甙、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素等。苯巴比妥與其合用時，可加速代謝，減弱其作用，縮短作用時間。往往需

15、要加大劑量才能奏效。32藥理作用和臨床應(yīng)用大腦保護作用 近年來發(fā)現(xiàn)，巴比妥類藥物對大腦有保護作用，臨床可用于腦梗塞所致的缺血性病變、多種原因引起的顱內(nèi)壓升高及心臟驟?；謴?fù)后的腦復(fù)蘇等。 可能與其降低顱內(nèi)壓、抑制腦代謝、改善腦缺血后的再灌注損傷及保護腦細胞膜等有關(guān)。33巴比妥類的作用機理曾證明巴比妥類對腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)有選擇性抑制作用，從而使大腦皮層細胞興奮性降低，進而轉(zhuǎn)入抑制。34巴比妥類的作用機理近年證明催眠劑量的藥物首先抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多突觸反應(yīng)，減弱易化，抑制加強。這種作用主要見于GABA能神經(jīng)傳遞的突觸。它增強GABA介導(dǎo)的CI- 內(nèi)流，減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極。但與苯二氮類不同

16、，它是通過延長CI- 通道開放時間而增加CI- 內(nèi)流引起超級化。較高濃度時，則抑制Ca2+依賴性動作電位，抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，并且呈現(xiàn)擬GABA作用，即在無GABA時也能直接增加CI- 內(nèi)流。35不良反應(yīng) 、后遺作用：服用催眠劑量的藥物后，次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精細運動不協(xié)調(diào)等。可能是消除緩慢、作用延緩至次日所致。 、耐受性：短期內(nèi)反復(fù)用巴比妥類可產(chǎn)生，表現(xiàn)為藥效降低，需要加大劑量才能產(chǎn)生原來的作用。其原因主要是神經(jīng)組織產(chǎn)生適應(yīng)，也與誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝有關(guān)。但是毒性作用并不耐受，過量仍中毒。36、成癮性：長期連續(xù)用藥后患者對該藥產(chǎn)生精神依賴和軀體依賴，導(dǎo)致對該藥的習(xí)慣和成癮

17、，突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，使快動眼睡眠時間延長，夢魘增多，迫使病人繼續(xù)用藥。終致成癮，成癮后停藥戒斷癥狀明顯，表現(xiàn)為激動、失眠、焦慮、震顫、肌肉痙攣甚至驚厥發(fā)作。應(yīng)嚴(yán)格控制，避免長期應(yīng)用。、過敏反應(yīng)：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、多型性紅斑及哮喘等。偶致剝脫性皮炎。、其它：呼吸抑制、肝功能損害等。不良反應(yīng)37急性中毒及解救一次吞服大量或靜脈注射過快均可引起急性中毒，表現(xiàn)為深度昏迷、反射消失、呼吸抑制，患者多死于呼吸衰竭。搶救措施：支持療法，維持呼吸及循環(huán)功能；排除毒物，洗胃、堿化尿液、強迫利尿及血液透析等。38第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（Chloral hydrate)，三氯乙醛的水合物。其特點：（）口服吸收快，催眠作用強而確實可靠，入睡快（15min）維持6-8h。（）不縮短REM睡眠，能引起近似生理性睡眠，無后遺效應(yīng)，較巴比妥為優(yōu)。大劑量有抗驚厥作用?？捎糜陬B固性失眠和其他催眠藥無效的患者，也可用于子癇、破傷風(fēng)以及小兒高熱驚厥39 本藥對胃由刺